PENTAHETARENES WITH ONE HETEROATOM

1. General
2. Syntheses
a) Knorr – Paal methodology
b) Knorr methodology

3. Direct functionalisation
3.1. Functionalisation by electrophilic substitution
3.1.1. Common reactions of all systems
a) Vilsmeier-Haak formylation
b) Mannich reaction
c) Sulfonation and nitration
d) Friedel & Crafts reaction
e) (Poly)condensation with electrophiles of type carbonyl
f) Higher functionalisation by electrophilic substitution
g) Proton as electrophile

3.1.2. Functionalisation via metallation

a) Pyrrole functionalisation via metallation
b) Functionalisation via lithiation

3.1.3. Photochemical rearrangements

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER D-1

HETARENE PENTAATOMICE CU
UN SINGUR HETEROATOM
1. Generalitati:
4 3

5 2
_
O N S C
1 H H

ox OL az OL ti OL anion
ciclopentadienil
furan pirol tiofen
ox A az A ti A

Electronegativitate
heteroatom (eV) 3.4 3.0 2.6

Energie de conjugare 22 24 28 40
(kcal / mol)

_
_
_
X X X +X
+ +
momentul dipolar global (Debye) : 0.70 (X = O); 1.97 (X = NH); 0.63 (X = S)

SISTEME π E X C E D E N T A R E sisteme cu (4n+2) eπ

ecranare

H indus H indus
} compusi diatropici
β β
H H dezecranare
α α
X

X O NH S
Ho
δ (ppm) α 7.40 7.19 6.62
δ (ppm) β 6.30 7.04 6.05

tipul de anizotropie in camp magnetic: diamagnetica; susceptibilitatea in camp magnetic: diamagnetica

Nota: pentru analogii cu (4n) e πsi anizotropia susceptibilitatea sunt inversate (compusi paratropici)
Mircea Darabantu MASTER D-0

As natural products… Cl

NO2
O Cl
O O O
N N
HO N H

Chlorophyll Heme

N
N
N Fe N
N Mg N N
C20H34O O N COOH
O
MeO
COOH
O

H
O
S
H
O

As drugs… O

Penicillin Against ulcer

COOH
NH S NHMe
O2N S NMe2
O N N O
S O H
COOH
Mircea Darabantu MASTER D-2

2. Sinteze:

Knorr & Paal

X = R-N; NH; O; S
X
XH OH

Knorr: specifica pirolilor α - metilen a c t i v a t

formal O

N N O H2N
H H
cetona α - amino c e t o n a

... si echivalenti (mascati) 1,4 - dicarbonilici

NH3 / cat.
echivalent cu
-H2O N
HO OH HO OH H

HO OH cat.
echivalent cu
- 3H2O O
HO HO OH O
HO O

similar cu
hν sau cat.
Ph Ph R R
S
S R = H, Ph

EtOOC EtOOC EtOOC C5H11 Ph Ph

COOEt EtOOC Ph
N N N N
H H H H
Mircea Darabantu MASTER D-3

a) Metoda Knorr – Paal:

+
H
R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3
H

R1 R4 R1 R4 R1 R4 R1 R4
X X O
XH OH XH O

R2 R3

X = R-N<, NH 2, S, O
R1 R4 R2, R3 = preferabil H sau electronoatragatori
pentru X = O toC (H 3PO4 sau P2O5)
O O
H2X
H

P2S5 P2S5
Ph Ph Ph Ph
O O S O O S O O S S
S thiaphosphaoxethane P
P
PS4 H PS4
P2S4
-H2S
Ph Ph Ph
S S S
SH SH

Nota 1: metoda este limitata de accesibilitatea 1,4-dicetonelor

Nota 2: metoda directa de preparare a sistemelor 2,5-disubstituite
Nota 3: dialdehidele sunt prea reactive (condensare intermoleculara)

b) Metoda Knorr:

+
H
+
O -E OH N=O O -E O
α A CH3COOH A +
E moale A A
R B R B R B R B
-H+ -H+
H H H H NO N -OH
+
H -E
C5H11O N=O Zn/AcOH
OH
nitrit de izoamil (optional etil)
A O O
R B O H2(g)/Pd/HCl
-HBr A NaN3 A A
H R B R B
R B
H Br -NaBr H + _ H NH2
δ+ δ− + N=N=N
Br Br E moale
R = alchil A=B: EtOCO, -C=O (dezirabil), alchil (optional), H
OH
Mircea Darabantu MASTER D-4

-E, activant
+
H
R2 R3
R2 O R3 R2 O R3
O _ +
H H
R1 R4
O H2N R1 N R4 R1 N R4
H

R2 HO R3 R2 R3 R2 R3
H H -H2O H
R1 R4 R1 R4 R1 R4
N N N
H

Nota: se prepara sisteme 3 (4) substituite, ceea ce nu este posibil, in mod avanatajos, prin
functionalizare directa.

3. Functionalizarea directa:

SE, majoritar
4 3

5 2
X
1 C - metalare, exclusiv

3.1. Functionalizarea prin substitutie electrofila

X
NH > O > S
reactivitate
reactivitate
de tip enamina
de tip fenol
conjugata NH O S
k (rel) 5.6x10 8 1.2x10 2 1.0
Br2

X COOH Br X COOH

- sunt evitate conditiile dure de reactie (pentru acelasi gen de substitutie, sunt preferate
variantele cu electrofili moi
Mircea Darabantu MASTER D-5

- criteriu termodinamic:
H H E
E E
-H+ minoritar
+
X X X X
+ +
E
+
H H H -H+
+
X E
X X E X E E X
+ majoritar
+ H
X E

-criteriu cinetic de apreciere a regioselectivitatii in reactiile SE

_ sp3
E3(4) conj.
asimilat cu
X X Concluzie:
+ + ΔE = E o conj. - E 2(5) conj < E o conj. - E 3(4) conj.

Energia de localizare atomica la C-2(5)

E2(5) conj. _ sp3 asimilat cu este mai mica decat energia de localizare
X X atomica la C-3(4).
+ +
4 3

5 2 Eo conj.
X
1

3.1.1. Reactii comune tuturor sistemelor:

a) formilarea Vilsmeier & Haak: regioselectiva la C-2

+ +
(Me)2N-CH=O / POCl 3 H C O H + CO

-Me2NH CH=O
X X
+
O O Me2N CH Cl
P Cl + +
Me2N-CH=O Me2N CH O PCl2 Me2N CH Cl
Cl Cl
-Cl - +
Me2N CH Cl
echivalent formil

- +
[PO(O)Cl2] H
H H2O NMe 2 - NHMe
NMe 2 2
X X -HCl X CH=O
NMe 2 X
+ Cl hemiaminal O H
Cl
+
alti echivalenti formil: Me2N-CH=O + CF 3-SO2-O-SO 2-CF 3 Me2N-CH-O-SO 2-CF 3
TfOH: CF 3-SO3H (Tf) 2O CF 3-SO2-O- t r i f l a t
Mircea Darabantu MASTER D-6

Nota: reactia este valabila sistemelor heteroaromatice reactive; are loc in conditii blande; in seria
aromatica, pentru formilare cu rezultate similare, vezi reactia Gattermann

H
echivalent formil ca si clorura
HCl + HCN NH
de imidoil a HCOOH
Cl

b) reactia Mannich: t i p i c a

+
CH2=O / HNR2 / H NR2 R = Me, Et
X X

H
+ + -H2O + +
R2NH CH2 O R2NH CH2OH R2N CH2 R2N CH2

X = S (HCl); X = NH, O (AcOH)

C) “clasice (1)”: sulfonarea si nitrarea (conditii blande)

purtator de SO3
SO3H
X X

+ _ N
X=S 2H2SO4 H3SO4 + HSO 4 -20oC
H
- +
scade - SO3 PyH
+ X SO3 X
randamentul H3O + SO3 +
X = O, NH
X = O, NH
+ -
N SO3 N-sulfonat de piridiniu

+
purtator de NO2
NO2 H _
X X B: NO3
+ _ X NO2 CH3COOH
_
X=S 2HO-NO2 H2O-NO2 + NO3 + CH3COO
X = S, NH
+
H2O + NO2
nitrat de acetil
X = O, NH CH3-CO-O-CO-CH3 + HNO3 CH 3-CO-O-NO 2 + CH3-COOH
+
H
+
CH3COOH + NO2

H _ H
AcO H Py
H
O NO2 AcO O NO2 NO2
O
+
cel mai tare acid din serie i) AE 1 - 4; ii) EE 1 - 4
Mircea Darabantu MASTER D-7

d) “clasice (2)”: Friedel & Crafts (conditii blande)

Et
Ph Me (CH3CO)2O
S Me
S Me Me
O O S X -CH 3COOH X
O
Ph-CO-Cl / AlCl 3 Me-CO-Cl / SnCl4 EtBr / AlCl3 fara catalizator
(X = O, NH n e a c e t i l a b i l)

Nota: pirolul si furanul sunt instabili fata de acizii Lewis; complexarea (“otravirea”) AlCl3 in
cazul tiofenului se evita prin prepararea purtatorului de electrofil a priori. A se remarca similitudinea
cu arenele, in cazul tiofenului.

e) (poli)condensarea cu electrofili de tip carbonil: aldehidic sau cetonic, in cataliza acida;

specifica mai ales pirolului (si tiofenului).

R
+
O H H R
R
R R -H2O X
X X OH X X +
HCl (uzual) + + R
R R
carbinol a carui
stabilitate depinde de R

RH R R=H

X X NH N
X X X = NH
R + R [O]
structuri dimerice unitate constitutiva a:
FeCl3 p o r f i n e i,
p o r f i r i n e i, Z
R = H si p-Me2N-C6H4-CH=O h e m u l u i,
b i l i r u b i n e i,
NMe 2 (σ+ = -1.70) c l o r o f i l e i,
v i t a m i n e i B-12.

H -H2O X
+
_
OH Cl
X
+ H
NMe 2
Mircea Darabantu MASTER D-8

f) functionalizarea superioara prin substitutie electrofila:

+
(X = NH daca -EA=B >> +ENH ) E CH3CO (2: Ac 2O / BF3)
O2N CH=N-OH
O (1)
(X = O, S sau daca + NO2 (1) (2: HNO 3 / H2SO4)
-EA=B << +ENH ) E N
A=B H
X
NO2 (1)
A=B

+
CH3CO
(+EX si -EA=B c o i n c i d) E (2: Ac 2O / BF3) N
X H

A B
A
+ +
(+EA sau +IA coincide + E E
cu +EX)
E X
X (A dominant fata de B) (B dominant fata de A)

A=B, grupare cu efect -E; A, B = grupare cu efect +E, +I

Nota 1: functionalizarea superioara prin substitutie electrofila se practica atunci cand sintonii Knorr –
Paal (sau Knorr) sunt inaccesibili
Nota 2: presubstituentii dezactivanti (1) maresc aromaticitatea hetarenei; consecinta directa:
introducerea celui de-al doilea substituent (2) se realizeaza in conditii similare arenelor
Nota 3: pozitiile C-2 S A U C-5 raman preferate (dar diferentiate ca reactivitate).

g) protonul ca electrofil:
- caracteristica generala a reactivitatii fata de acizii minerali tari, in exces, la t.a. sau la cald:
procese greu controlabile, neunitare: desfacere de ciclu si polimerizare, “rezinificare” (se pun in
evidenta trasaturile de sistem 1,4-butadienic ciclizat cu un heteroatom).
- furanul: hidroliza, rezinificare; tiofenul: sulfonare, rezinificare; pirolul: polimerizare

nucleofil
electrofil
H
H
+
H N H H H -H+
H +
+ H +
N N N N N
H H H H
H H H H H
+
H
H H H +
H +H
H
N N H N N
+ + H H H H
N N tautomer enaminic
H H H
necunoscut minoritar
H
N
H
+ H
N N N N N
H H H H H
tautomer iminic
e t c !!!
Mircea Darabantu MASTER D-9

3.1.2. Functionalizarea prin metalare

Generaliati:
- metalul este introdus substitutiv printr-un e c h i l i b r u acid – baza:
- la heteroatom (aspectul este relevant numai in cazul pirolului)
- la –CH= heterociclic de la C-2, -5
- rolul metalului este acela de a crea si/sau amplifica (pe cat posibil r e g i o s e l e c t i v ):
- nucleofilicitatea la aza-atom si / sau la –CH= heterociclic (piroli)
- nucleofilicitatea la –CH= heterociclic (tiofeni si furani)

centru deprotonabil
H cu baze tari determinat de -IX
X

X = O (1 OMN complet ocupat, donor) X = NH [1 OMN este parte a sistemului (4n + 2)e π]
S (1 OMN complet ocupat, donor) slab acid: pKa = 16.5 (17.5)
centru protonabil (nu se a n u l e a z a centru neprotonabil (se anuleaza aromaticitatea
aromaticitatea prin protonare) prin protonare): d e p r o t o n a b i l cu baze tari

a) functionalizarea prin metalare a pirolului:

- H
B: similar cu _
_
N -BH N_ N O O
H _
anion pirolat
+ +
+ + E E
E E

Nota 1: regioselectivitatea atacului electrofil depinde de electropozitivitatea metalului (relatia

acestuia cu azotul heterociclic: ionica sau covalent polara).
-
Nota 2: randamentul depinde de capacitatea bazei (B: ) de a deplasa echilibrul acido – bazic in
sensul deprotonarii (baze tari: BrMgMe, NaNH2, EtONa).

_ MeI
NaNH2 H majoritar
N_ + N Na+ -NaI N
Na
Me
N MeI Me
H majoritar
+BrMgEt + Me
N N H -MgBrI N
-EtH
H
MgBr MgBr
-
I
Nota 3: este posibila si derivatizarea ca structura N-acilata

b) functionalizarea prin litiere: regioselectiva la C-2 (furan > N-metilpirol > tiofen); uzual n-BuLi la –
o
78 C.
n-BuLi
2 δ+ + E+
H Li E
X _ +
-78oC X Li X
δ-
X = O > NMe > S
Mircea Darabantu MASTER D-10
O

Cl OMe
Li COOMe
N N -LiCl N
Me Me Me
n-BuLi O

P OEt
Cl
OEt
Li PO(OEt)2
S S -LiCl S

i) n-BuLi (-78 oC) α i) n-BuLi (-78 oC)

O ii) n-C7H15Br ii) 1:1 Br( n-C6H12)Br

- LiBr O - LiBr
α
i) NaCN
α
O
Br ii) HCl dil. aq

O OH

O
Nota: α-metilenii de la C-2 nu sunt deprotonabili cu n-BuLi

3.1.3. Transpozitii fotochimice

Consta din migrarea aparenta unui substituent de la C-2 la C-3; este caracteristica generala a
pentahetarenelor cu 1 – 3 heteroatomi; este o rearanjare de schelet si nu o migrare efectiva a
substituentului
-nu are valoare preparativa.

hν
CN CN Me N Me N
N N CN
Me CN
Me

* hν *
Ph S S C* = 14C
Ph *
S S Ph
* Ph
Mircea Darabantu MASTER D-11a

Δ B
D
heat i) electrocyclic process
A
C A C ii) 4n π-electrons are involved (e.g. n = 1)
B ii) the stereochemistry of the ring closure
is crucially influenced by the conditions
D
- T H E R M A L: Δ
C
hν B
- P H O T O C H E M I C A L: hν
A D
T H E R M A L CYCLISATION
LUMO: Lowest Unoccupied Molecular Orbital
HOMO: Highest Occupied Molecular Orbital
NHOMO: Next to Highest Occupied Molecular Orbital
E
A
C Δ
2 2 3
1
4
heat 1 4
B A D
3
D B C A C
LUMO transoid B D
cisoid
2 3 2 3 2 3

1 3 4 B D B D
σ
2
HOMO 4
A 1 C
B D 1 4 1 4
A C A C
NHOMO both counterclockwise
both clockwise
D
HOMO B
ground state
conrotatory motion
in order to generate a σ bonding
A C

P H O T O C H E M I C A L CYCLISATION
HSOMO: Highest Single Occupied Molecular Orbital
E
A 2 2 3
LUMO 1 C
4 1 4
B A D
3
1 2 3 4 D B C A C
HSOMO transoid B D
cisoid
2 3 2 3 2 3

B C B C
σ
1 4
A C
B D 1 4 1 4
A D A D
counterclockwise clockwise
HSOMO C
B
excited state disrotatory motion
in order to generate a σ bonding A D
Mircea Darabantu MASTER D-11

Regioselectivitatea ciclizarii:

4 3 #
"f r o n t i e r a" 5 2
X1
ST
4 3 4 3
LUMO HSOMO
5 2 5 2
X1
hν X1 conrotatoriu
"f r o n t i e r a"

4 3 4 3
HOMO
5 5
2 2
X1 X1
disrotatoriu

4 3 4 3
NHOMO
5 2 5 2
X1 X1
STARE FUNDAMENTALA STARE EXCITATA FOTOCHIMIC

- sistem heteroaromatic (4n+2)eπ

- sunt considerati numai orbitalii moleculari de frontiera (OMF): HOMO si LUMO
- prin iradiere, HOMO (stare fundamentala) → HSOMO (stare excitata)
- in starea fundamentala, interactia perturbationala favorabila:
C-2 + C-5 inchidere disrotatorie permisa termic (in HOMO) neimportanta

- in starea excitata fotochimic, interactia perturbationala favorabila:

C-2 + C-5 inchidere conrotatorie permisa fotochimic (in HSOMO) importanta