Imunologie

ELISA – enzimele: peroxidaza, fosfataza alcalină.

APĂRAREA NESPECIFICĂ ÎNĂSCUTĂ

Fără memorie imună, inflamația de aceeași intensitate înpotriva tuturor declanșatorilor, este
prima linie de apărare a organismului, reacție de fază acută, mecanisme nespecifice.
1. Bariere naturale
• Mecanice – tegument, mucoasă (joncțiunile strânse), cili (tractul respirator),
vilozități intestinale.
• Chimice – pH, enzime digestive, enzime eliberate prin degranulare.
• Microgiologice – flora normală.
• Substanța fundamentală glucozaminică – polimerul poros și continuu al
acidului hialuronic, (stafilococcus aureus produce hialuronidază).
2. Enzime – hidrolitice, din lizozomi
3. Celule – fixe și mobile
Caracteristici imunitatea înnăscută :
✓ Prima linie de apărare
✓ Precoce, nespecifică, acționează similar pentru orice agent patogen
✓ Nu are memorie imună
✓ Inițiază răspunsul inflamator ca o reacție la injurie sau infecție
✓ Alertează, semnalează sistemul imun adaptativ, cu inițierea unui răspus imun efectiv

Leucocite : granulocite, monocite, limfocite

Granulocite :
1. Neutrofile – conțin enzime: peroxidază (mieloperoxidază), fosfatază alcalină,
peptidază, colagenază, beta-glucuronidază, lizozim.
2. Eozinofile – afinitatea pentru coloranți acizi.
3. Bazofile – heparină, histamină, afinitate pentru coloranți bazici.
Hemohistioblast – celula stem pluripotentă, precursorul comun al tuturor elementelor
figurate.
Mieloblast – precursorul comun pentru neutrofile, eozinofile, bazofile și monocite.
Nucleul semgmentat al granulocitelor mature nu conține nucleol, iar citoplasma nu conține
ribozomi, numărul mitocondriilor este redus.
Durata de viață a granulocitelor : 9-13 zile

Monocite, macrofage
Sunt cele mai mari elemente figurate sanguine. Monocitele ajung în țesuturi și se transformă
în macrofage.
Sistemul monocito – macrofagic :
• Celule Kupffer – ficat
• Celule microgliale – SNC
• Celule mezangiale intraglomerulare – nefron
• Macrofage periferice limfoide – placa Payer
Funcții :
1. Endocitoza, pinocitoza nespecifică și specifică (mediată de receptorii Fc, C3 și
transferină).
2. Celulă prezentatoare de antigen – prelucrarea și prezentarea antigenului.
3. Secreție mediatori – IL1, IL6, TNFα.

Celule dendritice
Celule prezentatoare de antigen (CPA)
• Celule Langerhans – piele, MCH ll
• Celule interdigitate – în ariile T (cortexul profund) ale nodulilor limfatici, MHC ll
• Celule dendritice foliculare – în ariile B (cortexul superficial) ale nodulilor limfatici. NU
sunt CPA adevărate, nu au MHC ll

Mastocite și bazofile
Bazofile în circulație și mastocite în țesuturi.
Se degranulează ca răspuns la : C3a, C5a (anafilatoxine), lectine, IgE.
Granulele conțin – histamină, IL5, IL8, TNFα, PAF.

Limfocite
Reprezintă 20-40% din leucocite, dintre care LT – 60%, LB – 20%, LNK -20%. LTh sunt de 3-4
ori mai multe decât LTc.
Limfocitele NK – sunt limfocite mari, granuloase, cu funcții similare cu LTc. Nu au receptori
specifici pentru Ag, capabile de acțiune fără stimulare prealabilă (sistemul imun nespecific
celular). NU se găsesc în ductul limfatic toracic. Ucid celule transformate malign și infectate
viral (secretă IFNγ în urma legării la o celulă infectată viral).
Killer inhibitory receptors – KIR, recunosc structuri alterate ale membranei celulare, KIR se
leagă de MHC I prin contact direct celulă-celulă. Funcția killer este inhibată descoperind MHC
I pe suprafața celulei.
Killer activatory receptors – KAR, celula NK activată eliberează perforine, care face găuri în
celula atacată, astfel în celulă pătrund diferiți mediatori care declanșează apoptoza.

Apărarea nespecifică umorală

Produce inflamație microvasculară, uneori necrotizantă, microvasculită.
 1. Amine vasoactive :
• Histamina – eliberată de bazofile, mastocite și plachete. Determină
vasodilatație și contracția celulelor endoteliale cu lărgirea jonțiunilor (crește
permeabilitatea vasculară).
• Serotinina – în granulele dense plachetare, vasodilatator.
2. Kinine plasmatice :
• Bradikinina – FXIIa clivează kalicreina din prekalicreină, apoi kalicreina
scindează HMWK în bradikinină și LMWK. Bradikinina acționează mai lent
decât histamina și este rapid descompusă. Efecte BK :
✓ Crește permeabilitatea vasculară
✓ Crește expresia ECAMs (endothelial cell adhesion molecules) –
leucodiapedeză
✓ Contracția musculaturii bronșice
✓ Efect chemotactic
✓ Blochează impulsul nervos, relazare musculară distală
✓ Declanșează durere
3. Sistemul complement – alcătuit din factori de complement (C1-C9) și properdină, (C5-
C9 formează MAC, complexul de atac membranar). Poate fi activat pe 3 căi : clasică
(C1), alternativă (C3), calea leptinei (manoza).
• C3a, C5a – anfilatoxine, vasodilatație, crește permeabilitatea vasculară,
degranulare mastocite.
• C5a – chemotact leucocite, crește expresia ECAMs (integrine).
• C3b – opsonină, facilitează fagocitoza.
• MAC – determină influx osmitic masiv de apă, ioni de Ca2+, care declanșează
apoptoza celulei.
4. Proteoliza – distruge agenții patogeni, dar provoacă și leziuni celulelor proprii.
Activitatea serinproteazelor este limitată de către niște glucoproteine, numite
antiproteaze. Aceste antiproteaze sunt rezistente la proteoliză și se potrivesc în
centrul activ al serinproteazei, inhibând astfel enzima proteolitică.
a) Spectru larg de acțiune : α1 antitripsina, α2 macroglobulina, antitrombina III
b) Spectru îngust de acțiune : PAI, inhibitorul C1s-esterazei, inhibitorul factorului
B properdinic

Inflamația acută
Rol – de a distruge agentul patogen, izola zona infectată, stimula răspunsul imun specific,
vindeca.
Semnele celsiene – rubor, tumor, calor, dolor, funtio lesa.
Creșterea permeabilității :
• Imediată – contracția celulelor endoteliale, histamină, bradikinină, serotonină.
• Întârziată – distrugerea celulelor endoteliale.
Staza sanguină în teritoriul inflamat determină marginația leucocitară și diapedeza.
Factori de chemotactism – LTB4, C5a, IL8, PAF, LPS (endotoxine bacteriene), produși de
degradare a fibrelor de colagen.
Celulele endoteliale produc molecule de adeziune : E selectine, integrine, ELAM, ICAM, VCAM,
ceea ce determină neutrofilele, monocitele și limfocitele să adere de endoteliu, să emită
pseudopode și să se strecoare printre spațiile endoteliale.
Dinamica infiltrării leucocitare – primele care ajung la sediul inflamator sunt neutrofilele, apoi
macrofagele, apoi limfocitele T.
Fagocitoza – proces activ. Dacă procesul este nespecific, are loc lent, prin intermediul
receptorilor gunoier (CD36). În cazul presensibilizării anterioare, antigenul este acoperit de
opsonine (Ac, C3b) care cresc considerabil randamentul fagocitozei, macrofagele au receptori
specifici pentru imunoglobuline sau factori de complement.
Fagozom – fagolizozom – vacuolă deigestivă – corp rezidual.
În urma fagocitozei se activează explozia oxidativă, ce se caracterizează prin consum crescut
de O2 pentru producerea de substanțe toxice bacteriene :
1. Specii reactive de oxigen :
✓ Anionul superoxid – NADPH oxidaza
✓ Apa oxigenată – superoxid dismutaza
✓ Acidul percloric – mieloperoxidaza
Radicalii sunt detoxifiați de : ceruloplasmină, transferină, catalază, glutation
peroxidază, SOD.
2. Monoxidul de azot NO – citokinele induc sinteza enzimei NO sintetaza inductibilă.
3. Proteine cationice : produc modificări structurale denaturante.
✓ Lactoferina – leagă Fe2+, necesar pentru creșterea bacteriană.
✓ B12 binding protein
4. Enzime hidrolitice lizozomale, serinproteaze – acționează intrafagolizozimal, activează
alte proenzime.
✓ Lizozim – descompune acidul muraminic din peretele bacteriilor gram pozitive.

Citokinele cuprind : interleukine, interferoni, factori de creștere (PDGF, EGF, FGF, TGFβ).
NO – produs de celule endoteliale și macrofag. Vasodilatație, reduce agregarea plachetară și
aderarea neutrofilelor.
Interferon – produs de celula infectată viral, acționează ca mesager care protejează celulele
învecinate de infecția virală.
1. α interferon – produs de LT, LB, macrofag
2. β interferon – produs de celule endoteliale, fibroblast. Inhibă replicarea virală, crește
numărul NK, induce antigenele MHC I.
3. γ interferon – produs de LT, NK. Activează macrofagul, induce antigenele MHC II.
Apărare împotriva infecțiilor și proliferărilor maligne.
Cele mai multe celule sunt capabile să producă IFN tip I (α și β, indus de LPS, IL1, TNF). Sinteza
de IFN tip II (γ) este înalt reglată numai în anumite tipuri de celule, este factor major de
activare macrofagică.
Răspunsul proinflamator la IFN :
• Liza oxidativă – crește expresia NO sintetaza, mieloperoxidaza, SOD
• Citokine și receptori – crește producția de IL12, IL6, TNFα
• Chemokine
• Sistemul complement
• Molecule de adeziune – selectine, integrine
• Lipide și steroizi – generate de fosfolipaza A2, COX, LOX
Modularea temporară a inflamației, modulatorii pe termen scurt
• Prostaglandine, tromboxani – COX, vasodilatație, edem prelungit, rol protectiv
(mucoasa gastrică). COX e blocată de AINS.
 • Leucotriene – LOX, anafilactogene, perioadă latentă lungă, numite substanțe cu
acțiune lentă a anafilaxiei (SRSA – slow reacting substances of anaphylaxis).
Efectele sistemice ale inflamației : (1) febra și (2) leucocitoza – neutrofilie în infecții bacteriene
și limfocitoză în infecții virale, devierea la stânga a formulei leucocitare.

IMUNITATEA SPECIFICĂ
Caracteristici :
• Se dezvoltă lent
• Antigen specifică
• Are memorie imună
• Implică un singur tip de leucocite – limfocitele
• Implică un singur tip de proteine – imunoglobulinele
• Intensitatea și randamentul superior imunității nespecifice
Antigen – moleculă complexă inactivată prin legarea specifică a anticorpilor. Masa moleculară
minimă de 10 kDa.
Epitop – partea antigenului de care se leagă anticorpul (paratop), determină specificitate
imună a antigenului. Există Ag cu epitopi multipli.
Haptenă – epitop solitar, fără purtător macromolecular, nu este imunogen.
Factorii care influențează imunogenitatea antigenului :
• Gradul de diferență structurală față de componentele endogene, distanța filogenetică
dintre Ag și gazdă.
• Accesibilitatea epitopului pentru recunoaștere imună
• Calea de administrare a Ag – Ag corpusculare intravenos, Ag solubile subcutanat.
• Doza de Ag – imunotoleranța : (1) Ag în cantități excesive poate paraliza sistemul imun,
(2) Ag administrat pe căi diferite.
• Frecvența de administrare Ag – administrptile multiple îl fac mai imunogen.
• Adăugarea adjuvanților – la vaccinuri se adaugă săruri de Al sau Ca.
Superantigene – Ag care pot induce răspuns imun puternic fără prelucrarea în prealabil de
către sistemul monocito-macrofagic.

MHC – major histocompatibility complex, glucoproteine dimerice, au un lanț greu și unul

ușor.
1. MHC I – HLA-A, B, C, pe suprafața tuturor celulelor nucleate (cu excepția celor
germinale). Lanțul greu α are 3 subunități : α1, α2, α3 și este fixat cu capătul C-terminal
în membrana celulelor. Lanțul ușor β are o subunitate : β2 microglobulina, este fixată
de lanțul ușor (subunitatea α3) prin legături necovalente, astfel se poate desprinde
ușor și este eliminar renal semnalând leziune tisulară gravă (tumoră, respingere grefă).
Prezintă oligopeptide de origine proprie sau virală.
2. MHC II – HLA-DP, DQ, DR, pe suprafața CPA. Lanțul ușor α și lanțul greu β au ambele
câte 2 subunități (α1, α2 și β1, β2) fixate cu capetele C-terminale de membrana
celulară. Prezintă oligopeptide extrase din Ag exogene care au fost fagocitate.
Șanțul de legare al peptidului antigenic – este format din α1α2 la MHC I și din α1β1 la MHC II.
Transmiterea ereditară MHC – genele sunt localizate pe cromozomul 6p, iar gena pentru β2
microglobulină pe 15. Caracter poligenic și polimorf. Genele MHC sunt moștenite de la ambii
părinți, combinația genelor se numește haplotip, deci descendentul moșntenește un haplotip
matern și unul patern. Expresia genelor MHC este codominantă, ambele alele se manifestă
fenotipic. Sunt 2x3 subclase de gene în MHC I și 2x4 în MHC II cu o variabilitate alelică extrem
de mare asigurând miliarde de combinații alelice.

Anticorp
Structura imunoglobulinelor – compuși tetramerici, o pereche de lanțuri grele H și o pereche
de lanțuri ușoare L. Lanțurile sunt cuplate între ele disulfidic. Cele 2 capete N-terminale
bifurcate fixează Ag și sunt numite Fab (fragment antigen binding). Porțiunea C-terminală
poate fixa C1. Structura secundară a lanțurilor prezintă bucle numite domenii, fixate între ele
prin legături disulfidice. Ficare lanț N-terminal are câte o secvență variabilă și una constantă,
mai sunt și poziții hipervariabile esențiale în legarea epitopului. Între domeniul variabil și
constant e o porțiune de joncțiune (J). Lanțul H mai are o porțiune de diversitate (D).
*Lanțul H, NU și L, poate fixa glucide pe acidul aspartic sau glutamic, complement binding site,
macrophage binding site.
Paratop – structură specifică epitopului antigenic.
Clasificare imunoglobulinelor : izotipuri, alotipuri, idiotipuri.
1. Izotipuri : într-o Ig poate fi prezent un singur izotip
• Lanțul L are 2 izotipuri : λ și κ.
• Lanțul H are 5 izotipuri : α(IgA), γ(IgG), μ(IgM), ε(IgE), δ(IgD).
2. Alotipuri : subclase
• IgG – 4 subclase
• IgA – 2 sublaclase
• IgM – 2 subclase
3. Idiotipuri : variante individuale
IgG – 75% din Ig, produși ca răspuns la contact secundar, neutralizează toxinele bacteriere,
funcționează ca opsonine. Străbat endoteliile și placenta, participă la imunitatea pasivă a nou-
născutului. Ag de grup sanguin Rh sunt de tip IgG.
IgM – au structură pentamerică, sunt receptorul LB imatur. Sunt primele Ig care se produc de
către nou-născut, după naștere. Produși în timpul răspunsului imun primar. Factorul
reumatoid și Ag AB0 sunt de tip IgM.
IgA – se găsesc în secreții. Forma binară are 2 lanțuri : secretor și joncțional. Rezistent la
acțiune proteolitică, aglutinează bacteriile.
IgE – se fixează pe suprafața mastocitului determinând degranularea acestuia cu declanșarea
reacției de hipersensibilitate de tip I, alergică.
IgD – receptorul LB matur, ficare LB produce un singur idiotip de Ig. Nu se găsesc în ser.

Tonegawa – a explicat variabilitatea imunoglobulinelor prin recombinare genetică, elemente

mobile.

Receptorul T limfocitar TCR

Un lanț α și unul β. Ambele au o secvență variabilă, una constantă, una hipervariabilă
aminoterminală, una de joncțiune (între variabilă și constantă). Lanțul β mai are și o secvență
de diversitate. Mai sunt și lanțuri adiționale : (1) complexul CD3 (γεδ) și (2) ζ (zeta), esențiale
în transmiterea semnalului în interiorul celulei prin intermediul ITAMs (immune receptor
tyrosine based activation motif).
Complexul TCR este format din TCR, CD3 și ζ.

Organe limfoide :
 1. Primare – timusul și măduva hematogenă osoasă. Au rolul de a genera și diferenția
limfocitele.
2. Secundare – splina, ganglioni limfatici și MALT în care migrează limfocitele pentru a se
matura.
Măduva osoasă – umple oasele late și lungi, hematopoieză, limfopoieză. Celula stem
pluripotentă are markerul CD34. LB se generează și se diferențiază în totalitate în măduvă, iar
LT se diferențiază în măduvă până la stadiul proT apoi migrează în timus.
Timus – diferențierea LT, dezvoltarea imunității mediate celular. Doar 1% din L proT care vin
din măduvă ajung la maturitate.
• Selecția pozitivă – rămân in viață LT care recunosc self-ul, se leagi slab de MHC I.
• Selecția negativă – se distrug LT care se leagă puternic de MHC I declansând răspuns
imun la autoantigene.
Procesele au loc consecutiv, prima e selcția pozitivă apoi cea negativă.
Ganglionii limfatici – are 2 componente : (1) stroma formată din țesut conjunctiv și celule
dendritice și (2) parenchimul structurat în corticala superficială (foliculi limfatici secundari cu
LB), corticala profundă (LT) și medulara (macrofage, plasmocite). Rol – filtrează limfa.
Circulația ganglionară este dublă :
• Sanguină – dublu sens, arterial și venos
• Limfatică – uni sens, mai multe vase limfatice aferente și un singur vas limfatic eferent.
Splina – NU are circulație limfatică. Pulpa albă (țesutul limfoid) și pulpa roșie. Pulpa albă este
formată din : (1) stromă (colagen, celule dendritice, foliculare) și (2) parenchim organizat în
foliculi limfatici din LB și teci limfoide perierteriolare din LT. În pulpa roșie domină macrofage
și neutrofile. Rol – filtrează sângele, reține antigele circulante pregătind un răspuns imun,
distruge hematiile, plachetele și complexele imune circulante.
MALT – în submucoasa tractului gastrointestinal, respirator, genitourinar, conțin agregate
limfoide producătoare de IgA2.
Circulația limfatică – NU au circulație limfatică : splina, măduva hematogenă, SNC, țesutul
avascular. Este unidercțională. Limfa este colectată de ductul limfatic drept și canalul toracic
(stâng) care se varsă în vena subclaviculară dreaptă, respectiv stângă.

Plasmocitul secretă IgM (T dependent) și IgA, IgG, IgE (T intependent), (pag 40 tabel!!!).

Răspunsul imun primar

La primul contact un cu Ag, se desfășoară în 7-12 zile.
Procesarea și prezentarea antigenelor :
1. Ag endogene – origine celulară sau virală, în citosol proteasomul extrage epitopul din
Ag care este transportat în RER. MHC I este produs în RER și este stabilizat de
calnexină, calreticulină, tapasină ajutând la înserarea epitopului în șanțul paratopic al
MHC I. Complexul epitop-MHC I format în RER este secretat prin veziculele aparatului
Golgi pe membrana celulei. MHC I activează LTc CD8.
2. Ag exogene – origine bacteriană, ajung în celulă în urma fagocitozei. Se extrage
epitopul care este fixat de MHC II, ajunge pe membrana celulei unde activează LTh
CD4.
Antigenele solubile se pot fixa direct de receptorii LB (IgD și IgM), astfel LB este de asemenea
o CPA. LTh activat de MHC II va produce IL2 care va determina diferențierea LB în plasmocite
secretoare de anticorpi.
Selecție clonală – slecția LTc sau LTh cap de serie, care vor prolifera clonal în urma contactului
cu epitopul prezentat de MHC. Populație omogenă, monoclonală, sensibilizată specific
împotriva epitopului recepționat. O parte din limfocite se tranformă în celule cu memorie.
Secvența : macrofag – LTh – LB

Răspunsul imun secundar – contact repetat cu un Ag, reacționează celulele cu memorie

sensibilizate anterior, are latența mai scurtă.
• Celular – LTc. Răspunsul imun secundar celular are o latență mai lungă decât cel
umoral, durează 48-72 ore până la manifestarea perceptibilă a acestuia (timp necesar
dividerii și maturizării LTc). Este numit reacție de tip întârziat (prototipul e
intradermoreacția la tuberculină).
• Umoral – LTh. Se manifestă în câteva ore prin producerea de anticorpi, reacție imună
de tip imediat.

Imunitatea în infecțiile virale

Receptori specifici virali : CD4 – HIV, CR2 – EBV, ICAM – rhinovirus
Eliberarea virusului din celulă : prin înmugurire (virusuri cu anvelopă), citoliză (virusurile fără
anvelopă).
Prionii – boala Creutzfelt-Jacob
Răspunsul imun înnăscut :
• Bariere muco-tegumentare
• Interferon – activează mecanismele antivirale în celulele sănătoase.
✓ IFN α și β – cresc expresia MHC I și scad expresia MHC II, determinând un
răspus imun dominant celular.
✓ IFN γ – crește expresia MHC I și MHC II, activează macrofagul, NK.
• Limfocite NK – principalii mediatori ai citotixicității celulare dependente de anticorp
(ADCC – antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). Există o corelație inversă
dintre gradul de expresie MHC I și efectul kiler NK. Virusurile care produc scăderea
MHC I evită recunoașterea LTc, dar nu și NK.
• Macrofage
Răspunsul imun dobândit :
Anticorpii – pot neutraliza infectivitatea virusului, doar atunci când e situat extracelular.
• Blochează legare și penetrarea celulei, decapsularea virală, blochează receptorul viral.
• Lizează celulele infectate citotoxic dependent (NK, macrofage, neutrofile).
• Mobilizează sistemul complement și celulele efectoare. Activarea sistemului
complement necesită mult mai multe Ig decât NK.
Anticorpi anti GP – GP din anvelopa virusului sau din membrana celulei infectate inhibă
replicarea virală.
Sistemul complement :
• Viroliză, distruge anvelopa
• Citoliza celulelor infectate
Infecția virală poate provoca autoimunitate prin :
1. Descoperirea unor antigene ascunse
2. Omologia dintre componentele virale și acelea ale gazdei
Strategii virale pentru evitarea apărării imune :
✓ Variație antigenică – evitarea recunoașterii
 ✓ Scăderea MHC I – evitarea expunerii epitopului viral și LTc
✓ Mecanisme proprii de apărare împotriva IFN
✓ Latența virală

Imunitatea în infecții bacteriene

Gram pozitiv – membrană internă, peptidoglicani.
Gram negativ – membrană internă, peptidoglicani, membrană externă cu LPS.
Mycobacterii – membrană internă, peptidoglicani, glicolipide, acid mycolitic.
Spirochete – membrană internă, peptidoglicani, lipoproteine, fibrile axiale, anvelopă.
• Gram pozitiv – sitemul monocito-macrofagic (fagocitoză), enzime lizozomale
• Gram negativ – proteine cationice, sistemul complement, NK, LTc
Patogenitatea bacteriană : (1) toxicitate fără invazivitate – corynebacterium diphteriae, vibrio
cholera (anticorpi neutralizanți); (2) invazivitate fără toxicitate – mycobacterium leprae.
Majoritatea bacteriilor sunt intermediare la toxicitate și invazivitate.
CRP și leptina – leagă manoza și activează sistemul properdinic și C3 complement. Efect : liza
bacteriilor gram negative, contracție FMN vasculare, degranulare mastocite (chemotactism,
creșterea permeabilității vasculare).
Lipoproteinele, polianionii, peptidoglicanii, LPS – activează neutrofilele, macrofagele, NK,
stimulează producerea de CK.
IL1 – stimulează ficatul să producă reactanți de fază acută
TNF – activarea sistemică a fagocitelor
TF – activează sistemul de coagulare, fibrina limitează invazia bacteriană
Anticorpi : antitoxine, antienzime (blochează enzimele care degradează MEC, sunt Ac anti
invazie), opsonizare (Ac care blochează cilii, flagelii, imobilizează bacteria, IgG, IgM, C3).
Bacterioliza se realizează prin :
• ROS – reactive oxigen species
• RNS – reactive nitrogen species, rezultă NO toxic pentru bacterii și celule tumorale
• Proteine cationice – formează canale membranare permeabile pentru ioni
• Scăderea pH intrafagolizozomal (liza g-)
• Lactoferina leagă Fe2+
Macrofagele pot fi activate :
✓ Direct – produși bacterieni (LPS, PG, polianioni), mai puțin eficient
✓ Indirect – citokine eliberate de NK, LTh
Mecanisme de evitare a bacteriolizei (mucobacterium tuberculosis, leprae) :
• Inhibă chemotaxia
• Capsula impiedică atașarea macrofagului
• Produc factori care inhibă fuziunea fagozomului cu lizozom, inhibă pompa de protoni
care scade pH
• Produc catalază care descompune apa oxigenată
• Produc lipoarabinoman care blochează capacitatea macrofagelor de a răspunde la
stimulul IFN γ
Eliberarea excesivă de citokine determină :
o Șocul septic (endotoxinic) – febră peste 40, colaps circulator, CID, necroză hemoragică
o Reacția Sanarelli-Schwartzman – injectarea ID a germenilor g-, urmată după 24 ore de
o altă doză IV produce necroză hemoragică cutanată la locul primei injectări.
Superantigenele – se leagă direct la TCR lanțul β regiunea hipervariabilă.
Proteinele de șoc termic – proteine de stres exprimate la celulele eucariote și procariote
supuse la temperaturi ridicate, stabilizează proteinele celulare.

Imunitatea în infecții fungice

LTh produc citokine care activează macrofagele. Macrofagele de asemena sunt activate si pe
calea NO.

Imunitatea în parazitoze
Unii paraziți au cicluri complicate de viață cu Ag specifice fiecărui ciclu.
Variație antigenică - unele specii au capacitatea de a-și modifica antigenele de suprafață.
Protozoarele sunt paraziți intracelulari :
• Plasmodium malarie – se leagă de receptori de la suprafața hematiei.
• Leishmania – intră in macrofag prin intermediul receptorilor pentru factori de
complement sau a receptorilor manoz-fucoză.
Rezistența gazdei la infecția parazitară poate fi genetică – unele antigene MHC I sunt prezente
la persoanele din Africa de Vest, factor protector malarie.
Răspuns imun nespecific – prima linie de apărare, macrofag, neutrofil, eozinofil, plachete.
Macrofagul – fagocitoză, CPA, produce CK. Ucid paraziții mici intra și extra celulari. În prezența
Ac specifici fagocitoza este mai intensă. Unele CK (IL1, TNFα) pot induce creșterea rezistenței
altor tipuri de celule (hepatocitelor în malarie). Produce ROS, NO.
Neutrofilul – ca și macrofagul, are receptori pentru factori de complement și Fc al
imunoglobulinelor. Produce ROS, NO.
Eozinofilul – IgE și eozinofilia sunt markeri în helmintaze. Mastocitele mobilizează eozinofilele
la locul infecției și declanșează activitatea acestora.
Plachetele – distrug paraziții mici (protozoare) prin activitate citotoxică dependentă de Ac. Au
receptori pentru IgE. Efectul larvicid este independent de Ac.
Răspuns imun specific
Limfocitul T
Malarie :
• LTc – faza tisulară (hepatică). Secretă IFNγ care inhibă multiplicarea parazitului în
hepatocit, distruge hepatocitele infectate. Nu recunoasște parazitul din hematie
deoarece nu are MHC I (e o celulă anucleată).
• LTh – faza sanguină.
Toxoplasma : LTc, LTh, LB, NK
Sunt doua populații LTh :
1. Th1 – produc IFNγ, care activează macrofagele și neutrofilele să fagociteze larvele
(apoi le ucide cu NO). Odată apărute ouăle antigenul solubil eliberat de acestea inhibă
Th1, dar vor crește Th2. Când sistemul imun nu paote indepărta parazitul, îl izolează
cu celule inflamatorii (Th1, macrofage), fibroză, țesut granulos.
2. Th2 – produc IL4 care stimulează producerea de IgE și IL5 care stimulează eozinofilele.
IgE se fixează de mastocite, determină degranularea acestora, mastocitele
imobilizează și elimină unele nematode.
TNF și IL1 stimulează mecanisme inflamatorii nespecifice (secreție mucus, mișcări
peristaltice).
Limfocitul B – unii paraziți eliberează substanțe cu efect mutagen pentru LB, rezultă o
hipergamaglobulinemie.
IgG – malarie, leshmania
IgM – malarie, tripanosoma
Efectele anticorpilor :
• Efect litic direc, mediat de complement.
• Neutralizează parazitul, blochează receptorii împiedicând astfel intrarea parazitului în
celulă.
• Stimulează fagocitoza
Există o relație de inversă proporționalitate între concentrația IgE și reinfecție.
IgG4 blochează efectul IgE, astfel copii (au nivel maxim de IgG4) sunt susceptibili la reinfecție.

Mecanisme de evitare a răspunsului imun :

✓ Rezistă efectului litic al complementului
✓ Evită ROS și enzimele lizozomale :
• Toxoplasma – pătrunde în macrofag pe cale non-fagocitară și nu declanșează
arderea oxidativă.
• Leishmania – are SOD, inhibă enzimele lizozomale, produce down regulation
MHC II (scade activarea LTh).
✓ Se deghizează – fenomenul de variație a antigenelor de suprafață, captează pe
suprafață Ag proprii organismului.
✓ Se ascund de atacul imun – inchistare, obligă gadza să formeze un depozit fibros în
jurul lor, localizarea în intestin.
✓ Imunosupresie prin :
• Blocarea anticorpilor – produc o cantitate mare de Ag solubil care maschează
corpul parazitului (perdea de fum).
• Blocarea celulelor efectoare
• Suprimarea hipersensibilității celulare întârziate
• Produc activare policlonală, care este mai puțin eficientă
Consecințe :
o Hepatosplenomegalie – deaorece cresc numărul macrofagelor, limfocitelor.
o Granuloame cu LT – în jurul ouălelor de paraziți.
o Elefantiazis – blocarea vaselor limfatice cu Filaria.
o Complexe imune circulante care se inflitrează și distrug rinichiul.
o Reacții anafilactice – IgE
o Reacție imună citotoxică (tip II) – din cauza reacției încrucișate cu ganglioni nervoși
(boala Chegas : cardiopatie cronică, megacolon, megaesofag).
o Producerea excesivă de CK – determină febră, anemie, diaree.

Imunitatea antitumorală
Supravegherea imună continuă – NK, LTc, macrofagul distrug celulele tumorale.
Virusuri oncogene :
▪ ADN – EBV (atacă LB, limfom Burkitt), HPV (carcinom cervical), HBV (carcinom
hepatocelular).
▪ ARN – HTLV (leucemie, limfom cu celule T), HSV8 (sarcom Kaposi).
TSA – tissue specific antigen – Ag care aparțin doar celulelor tumorale
TAA – tissue associated antigen – Ag care aparțin și celulelor normale
Antigene tumorale :
 1. Retrogenetice (oncofetale) – fiziologic sunt exprimate doar în celulele embrionare, NU
și după naștere, apar patologic în caz de neoplazie.
✓ α fetoproteina – în viața intrauterină e secretată de sacul vitelin și ficatul fetal.
La adult apare în hepatoame, dar și afecțiuni non-neoplazice (ciroza hepatică,
inflamații cronice ale tractului digestiv).
✓ Antigenul carcinoembrionar – tumori tract GI (cancer de colo, pancreas, ficat,
vezică urinară), cancer mamar.
2. Antigene de diferențiere – apar în anumite etape a diferențierii celulare. În leucemii
limfoide sau granulocitare, acute sau cronice.
TSA și TAA sunt prezentate de MHC I, se activează imunitatea mediată celular. NK ucid celule
care nu prezintă MHC I (KIR sunt activați). Ac din imunitatea tumorală opsonizează celula
tumorală, fenomen care activează complementul și fagocitoza.
Modalități prin care celulele tumorale evită răspunsul imun :
✓ Toleranța la Ag tumorale (dacă sunt de tip TAA).
✓ Tumora poate imunodeprima gazda (secreție de IL10, TGFβ).
✓ Celula tumorală poate internaliza Ac.
✓ Selectarea variantelor negative ale Ag tumorale – care exprimă mai puțin Ag și evită
răspunsul imun.
Imunoterapia tumorilor
A. Cu celule și citokine :
• LAK (lymphokine activated killer cells) – NK sunt cultivate în medii îmbogățite
cu IL2. Rezultă NK activate care se injectează.
• MAK (macrophage activated killer cells) – monocitele sunt cultivate cu IFNγ,
apoi injectate.
B. Cu anticorpi antitumorali – pot fi utilizați doar Ac anti TSA. Ac trebuie să fie umani sau
umanizați pentru a putea fi utilizați pe un termen lung.
• Ac izolați – produc citoliză mediată de complement sau fagocitoză.
• Ac cuplați cu toxine – inhibă procesele celulare esențiale.
• Ac cuplați cu radioizotopi – denaturează ADN.
• Ac bispecifici – la TAA și la o moleculă trigger de pe LT, terapia viitorului.
Transplantul autolog de măduvă osoasă – recoltarea măduvei osoase (separarea celulelor
STEM), chemoterapia/radioterapia, reinjectarea celulelor STEM.

IMUNODEFICIENȚE ÎNĂSCUTE ȘI DOBÂNDITE

INĂSCUTE
Tulburări ereditare ale endocitozei și fagocitozei :
1. Granulomatoza Wegener – boală ereditară rără, letală, X linkată. Deficit NADH oxidaza
(incapacitate de a produce ROS). Lizozomii nu pot distruge patogenii fagocitați.
Patogenii viabili produc granuloame. Simptomele deputează la copilul mic :
limfadenopatie, hepatosplenomegalie, infecții repetate (pneumonie, osteomielită,
abces). In vitro, limfocitele nu pot reduce colorantul Nitro Blue Tetrazolium la
formazon.
2. Deficiența de mieloperoxidază – variantă a bolii Wegener. Producția intralizozomială
a peroxizilor este normală.
3. Sindromul Chediak-Higashi – boală rară, transmisă AR. Lipsa de fuziune a fagozomului
cu lizozom. Se manifestă prin : infecții recurente, hepatosplenomegalie, albinism
 parțial, tulburări SNC, malignizări limfo-reticulare. Pe frotiul periferic fagozomii apar
ca incluziuni gigante.
4. Sindromul leucocitului leneș – boală rară, AR. Scade chemotactismul din cauza
deficitului de expresie al receptorilor moleculelor de adeziune pe suprafața
leucocitelor sau a moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale
vasculare.
Deficiența ereditară a factorilor properdinici și de complement (deficitul C9 este
asimptomatic)
1. Boli prin complexe imune – incapacitatea de a elimina complexele imune. Deficitul
factorilor care inițiază calea clasică a complementului. Predispoziție la imunopatii
cronice evolutive (lupus).
2. Angioedemul ereditar – AD, deficitul de C1 inhibitor sau prezența autoanticorpilor anti
C1 inhibitor. Activarea continuă și consumul factorilor de complement. Se manifestă
prin : edeme tranzitorii la nivelul feței, mucoaselor respiratorii, intestinale. C1 inhibitor
inhibă calea clasică a complementului, dar și unele elemente ce aparțin sistemului de
coagulare, kinine. Bradikinina în exces produce vasoconstricția venulelor postcapilare
(edem).
3. Infecții recurente cu bacterii piogene – deficit de C3 implicat în opsonizare.
4. Infecții recurente cu Neisseria – deficit factori implicați în MAC (C5-C9) și factori
properdinici.
Stări imunodeficitare ereditare legate de LB – se manifestă la sugaru după 2-4 luni, când Ig
obținute transplacentar și prin laptele matern nu mai asigură necesarul de Ig al copilului.
1. Agamaglobulinemia Bruton – transmitere XR, boala apare la băieți. Se manifestă prin
infecții repetate, septicemie. Lipsește fracțiunea gamaglobulinică din proteinogramă,
lipsesc imunoglobulinele din ser, nu pot fi identificate LB nici în sânge, nici în măduvă.
LT nu sunt afectate, imunitatea celulară este intactă.
2. Hipogamaglobulinemia tranzitorie – scădarea Ig din toate clasele, dar numărul LB este
normal. Cauza este un număr redus la naștere de LTh care produc IL2 (ce stimulează
LB să producă Ig).
3. Scăderea IgA și IgG cu creșterea IgM – boală frecventă (1:700) transmisă recesiv.
Codificare deficitară a CD40 pe LB. Linia de dezvoltare a limfocitelor se întrerupe după
faza marcată cu IgM.
4. Lipsa ereditară selectivă IgA – frecvent, AR. Infecții microbiene frecvente ale căilor
respiratorii.
Tulburări ereditare ale limfocitelor T :
1. Aplazia timică (sindromul DiGeorge) – boală rară, AR, tulburarea dezvoltării
embrionare a arcurilor brahiale 3 și 4. Se manifestă prin : malformații faciale, cardiace,
hipocalcemie (contracții tetaniforme), aplazie timică.
2. Imunodeficiența severă combinată – anomalie legată de cromozomul X ce codifică
lanțul γ al receptorului pentru IL2. Celula STEM limfoidă nu poate recepționa mesaje
de maturare și diferențiere. De asemena se acumulează metaboliți toxici pentru celula
STEM limfoidă. Limfopenie extremă (sub 3000 limfocite/ml). Vaccinarea anti
tuberculoză poate fi fatală.
3. Sindromul Wiscott-Aldrich – cromozomul X, disfuncție severă LT. Se manifestă prin
eczeme și trombocitopenie. Ig M este scăzut, IgA și IgE sunt ridicate, iar IgG e normal.
Tulburările ereditare combinate a LT și LB – transmise AR
 1. Alimfocitoza globală ereditară cu agamaglobulinemie – rar, sever, AR sau X linkat.
Bolnavii nu resping alogrefele, dar are loc reacția grefei contra gazdă.
2. Imunodeficiența ereditară combinată cu ataxie și teleangiectazie – debutează la vârsta
de 1-2 ani cu ataxie, teleangiectazie, infecții repetate ale căilor respiratorii. Lipsa
selectivă IgA, IgG2, IgG4.

DOBÂNDITE
Imunosupresii de natură fizică, chimică, biologică, paralizie imună. La diabetici scade
capacitate de apărare imună specifică și nespecifică (deoarece scade sinteza de proteine). În
unele boli autoimune scade chemotactismul, capacitate de endocitoză și distrugere a
patogenilor. Glucocorticoizii au efect imunodeprimant.
Reacția grefa contra gazda – odată declanșată nu mai paote fi oprită, distruge gazda. Apare
atunci când sunt transfuzate limfocite viabile. În scop preventiv se recomandă radierea
sângelui înainte de transfuzie.

HIV – retrovirus, genom ARN cu 9 gene, dintre care una codifică reverstranscriptaza. Ținta
HIV este LTh CD4+.
Diagnosticul infecției HIV – detectarea virusului HIV, Ag sau Ac anti HIV (Ac apar la 4-8
săptămâni după infecție).
ELISA – testul standart de screening este ELISA cu detectare Ac anti p24 (apar înaintea Ac anti
gp41). Testele ELISA sunt notate ca pozitive (înalt reactive), negative (nereactive),
nedeterminate (parțial reactive). Testul este foarte sensibil, dar nu este optim specific. Poate
fi fals pozitiv la indivizii care au Ac anti HLA II, autoanticorpi, boli hepatice, vaccinați recent
antigripal.
Western blot – testul folosit pentru confirmarea diagnosticului HIV. Identifică 9 Ag HIV
specifici. HIV este confirmat dacă sunt identificate 2 din următoarele 3 antigene virale : p24,
gp41, gp 120/160.
Creșterea producției de p24 este asociată cu replicare virală intensă (liză celulară
consecutivă). Scăderea Ac anti p24 la infectații cu HIV este un factor de prognostic grav.
Ac anti gp 120 și gp 42 persistă pe tot parcursul infecției (vezi pag. 71).

Sunt 4 forme clinice ale infecției HIV : (1) infecția acută, (2) infecția asimptomatică, (3)
limfadenopatia persistentă generalizată, (4) alte boli (boala constituțională, neurologică,
infecțioasă secundară, neoplazii secundare, pneumonia interstițială limfocitară).
Eradicarea virusului din organism nu se poate realiza din cauza latenței, mutațiilor virale,
imunodeficiența progresivă, neuropatologie, tendința de a infecta celulele derivate din
măduva osoasă și limfocitele.

Interacțiunea virus-gazdă – receptorul major HIV este CD4 prezent pe : LTh, celule Langerhans
(transportă virusul de la nivelul mucoasei către nodulii limfatici, infectarea cu HIV are loc și
prin mucoasa genitală intactă), monocite (transportă virusul în SNC). Recent s-a descris
prezența receptorilor CD4 pe suprafața neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor.
Receptori secundari – sunt receptori pentru chemokine, pe macrofag e CCR3 și CCR5, iar pe
LR CXCR4.
Pătrunderea virusului în celule – gp 120 se fixează de receptor CD4, iar gp 41 de co-receptor.
Gp 41 mediază fuziunea anvelopei cu membrana celulei.
În perioada de latență virusul e sub formă de provirus, e integrat în genomul celulei gazdă dar
nu are loc translația proteinelor virale. În vitro, TNF și IL6 activează procesul de transcripție.

Imunitatea nespecifică – bariera naturală, IFN, NK, macrofage.

IFNγ – activează NK și macrofagele. Virusul produce depresia activității NK, ceea ce explică
tumorile din stadiile finale de boală. Gp 120 se fixează pe suprafața NK, iar afectarea LTh1
scade cantitate de IL2 și IFNγ (necesare în activitate NK).
Imunitatea specifică :
Umorală – anticorpi neutralizanți anti p24, IgA la nivelul porții de intrare. Th2 eliberează CK
care activează LB ce se transformă în plasmocit secretor de anticorpi.
Acțiunea anticorpilor – mobilizează complementul și celulele efectoare.
1. Asupra virusului :
• Blochează receptorul viral, fixarea de celule, intrare, decapsidarea virală.
• Alternează anvelopa virală (sistemul complement)
2. Asupra celulelor infectate viral :
• Opsonizează celulele infectate
• Citoliza (SC)
Ac pot fi generați împotriva oricărei componente virale, dar numai cei produși împotriva unor
gp au rol în controlarea infecției (însă nu pot elimina infecția).
Fereastra imunologică – 6-12 săptămâni de la infectare. Perioada în care individul este
infectat dar testul HIV este fals negativ, deoarece titrul Ac anti p24 nu e suficient de mare
pentru a fi detectat.
Imunosupresia – LB policlonează haotic și produc Ac nefuncționali. Crește numărul de LB în
periferie, deficiența subclaselor IgG, crește titrul complexelor imune circulante, răspuns
autoimun (Ac anti nucleari, Coombs).
Complementul – distruge anvelopa virală (viroliză). Unele virusuri pot activa direct calea
clasică, dar acesta nu este un factor major în apărarea virală (deficitul de factori de
complement nu determină o predispunere la infecții virale). Activarea SC necesită o densitate
mare de Ac pe suprafața celulei infectate (10^6/celulă), spre deosebire de NK care are nevoie
de 10^3 Ac/celulă pwntru activare.
Producția de citokine Th1 este profund redusă (IFNγ, IL2), dar crește producția CK Th2 în mod
compensator (IL4, IL10, IL12) responsabile de proliferarea policlonală a LB.
Demența HIV – în stadiile avansate SIDA, reducerea țesutului nervos, neuronii prezintă un
număr restrâns de receptori CD4. Lezarea țesutului nervos este consecutivă infecției celulelor
microgliale și eliberării de CK proinflamatorii.
Wasting syndrome – CK determină febră prelungită, diaree cronică, imbătrânire precoce.

Celulară – LTc CD8+ recunosc peptide străine atașate de MHC I, eliberează perforine care
lizează celula infectată și declanșează apoptoza. Infecția HIV induce un răspuns imun celular
viguros, apar LTc cu specificitate față de multipli epitopi HIV.
LTc – crește numărul lor în sângele periferic, dar scade numărul LTh. Pot exprima receptori
KIR (descriși prima dată la NK). S-au descris cazuri fără răspuns detectabil al LTc, ceea ce
determină progresie rapidă spre SIDA. Paralel cu progresia bolii, numărul LTc scade, la fel ca
și LTh.
LTc au rol imunoprotector (distrug celulele infectate viral, secretă βchemokine și IL16 care
ocupă prin competiție co-receptorii de pe celula CD4 pentru atașarea HIV) și imunosupresor
(în anumite faze accentuează imunodepresia).
Rezistența moștenită la HIV – formă defectivă a co-receptorului CCR5.
Raportul normal CD4/CD8 este 2:1, în SIDA are loc inversarea raportului (sub 0.5:1).
Inversarea raportului mai poate fi întâlnită în : limfom cutanat cu celule T, LES, infecții virale
acute.
Cauzele distrucției limfocitelor CD4 : distrugerea directă a celulelor infectate prin apoptoză,
distrugerea indirectă mediată de NK, scăderea producției LTh
Mecanisme de evitare a răspunsului imun :
1. În fazele inițiale ale infecției sistemul imun prezintă un răspuns viguros al LTc care
distrug celulele infectate și inhibă replicarea virală. Aceasta este posibil datorită
secreției de CK de către Th1. Secreția Th1 nu se poate menține o perioadă îndelungată,
și se trece pe răspunsul Th2 care activează răspunsul umoral. Ac insă nu pot neutraliza
virusul, și crește replicarea virală cu depleția limfocitelor CD4.
2. Marea variabilitate HIV – alterează funcționalitatea CPA care trebuie să recunoască un
număr crescând de epitopi. Are loc epuizarea limfocitelor CD4 și trecerea pe răspuns
Th2. Variația antigenică favorizează evadarea virusului de sub răspunsul imun LTc. Are
loc selecția variantelor care favorizează invadarea organismului, astfel virulența crește
(crește capacitatea de a rezista față de procesele de apărare ale gazdei, crește
rezistența la medicamentele antivirale).
Prevenirea și tratamentul HIV :
• IFNα – împiedică infecatrea LT intacte
• Azidotimidina – inhibitor reverstranscriptaza
• Inhibitor proteazic (saquinavir, ritonavir, indinavir) – inhibă proteaza virală

REACȚII IMUNE PATOLOGICE

Anergie, hipoergie, normoergie, hiperergie, alergie (reactivitate alterată). În terminologia
medicală contemporană termenul de alergie desemnează hipersensibilitate.
Reacția de tip I – alergică, anafilactică, atopică
Alergie – hiersensibilitate, anafilazie – lipsa de apărare a organismului față de un imunogen,
atopie – caracter extraordinar, apare exclusiv la unele persoane cu sensibiltate deosebită.
Alergen – substanță puternic polară de origine diversă care este imunogenă la persoanele
sensibile și inertă la restul populației.
Reagină – anticorp clasa IgE sensibilizat față de un alergen și dependent de LTh.
IgE – anticorp specific citofil, aderă de suprafața mastocitului (sau bazofilului). Apoi fixarea
alergenului de IgE de pe mastocit determină degranularea acestuia cu eliberarea
mediatorilor. Semnalul principal al degranulării este creșterea bruscă a calciului citoplasmatic.
Reacția de tip I este de tipul totul sau nimic, nu este doză dependentă.
Mediatorii – sunt numiți și autacoizi :
1. Histamina – se formează prin decarboxilarea histidinei. Are receptori H1 în pereții
vasculari și H2 în celulele secretorii din glandele gastrice. Antagonist H1 – feniramina,
antagonist H2 – cimetidina. Efecte :
✓ Vasodilatație, creșterea permeabilității vasculare
✓ Bronhoconstricție
✓ Hipersecreție glandulară
 2. Serotonina – se formează prin decarboxilarea triptofanului. Are rol secundar în
reacțiile alergice umane, la unele animale produce vasodilatație și creșterea
permeabilității vasculare.
3. Meditori lipidici – prostaglandine, leucotriene – au receptori specifici pe musculatura
netedă, provoacă o contracție lentă și de durată (LT sunt numite și SRSA).
4. Proteoglicani – heparina, condroitin sulfați. Fixează molecule sau mediatori încărcați
pozitiv.
5. Kinine plasmatice – bradikinina crește permeabilitatea vasculară, contractă
musculatura netedă.
6. Citokine – eliberate de macrofage :
✓ Factorul chemotactic al eozinofilelor (ECF) – eozinofilele inactivează mediatorii
în exces, acționează în mod direct împotriva paraziților tisulari.
✓ Factorul chemotactic al neutrofilelor (NCF)
✓ Factorul de stimulare a formării coloniilor granulocitară macrofagică (GM-CSF)
✓ Factorul de agregare plachetară (PAF)
Boli atopice caracteristici :
• Specifice doar omului
• Alergenele nu sunt imunogene pentru marea majoritate a populației
• Hipersensibilitatea nu se moștenește, dar predispoziția se transmite ereditar
autozomal dominant cu penetranța de 40%
• Serul bolnavilor conține o cantitate ridicată de IgE
Mecanismul fiziopatologic – scade reactivitatea β adrenergică, și crește reactivitatea α
adrenergică și colinergică. Ridicarea concentrației intracelulare de AMPc și scăderea ionilor
de Ca2+ previne degranularea mastocitelor și contracția musculaturii netede. β blocanții
neselectivi scad AMPc și cresc Ca2+, astfel crește contractilitatea miocardului, dar efectul
advers este bronhoconstricția (periculoasă în asm).
Șocul anafilactic – se declanșează în urma pătrunderii repetate a unui alergen într-un
organism atopic presensibilizat. Reacția anafilactică se poate manifesta local sau general sub
forma șocului anafilactic, ce se manifestă prin : prăbușirea circulației sanguine periferice
(colaps), edem laringian, bronhospasm, diaree, greață, vărsături. Sitemul complement nu se
activează, deci nu se produc leziuni tisulare. Tratament : catecolamine, corticosteroizi, blocant
histaminergic.
Șocul anafilactoid – nu are un mecanism alergic la bază. Unele medicamente produc
degranularea sponatană a mastocitelor.
Boli ce au la bază reacția de tip I : rinită și conjunctivită alergică, asm bronșic, urticarie,
angioedem.

Reacția imună de tip II – citotoxică

Ag se fixează pe suprafața celulelor țintă, reacția Ag-Ac are loc pe suprafața acestor celule. Se
activează complementul ceea ce determină citoliză, distrugeri tisulare. Unii produși ai
complementului (C3a, C5a) sunt anafilatoxine și declanșează microvasculita hipersenzitivă
necrotizantă.
Celulele exprimă epitopi imunogeni în următoarele situații :
1. Modificarea antigenității proprii – infecții virale, transformări maligne, denaturare
severă (arsură), fixarea haptenelor de suprafața celulei.
2. Modificarea producției de Ac – reactivarea clonelor interzise, sensibilizare față de
determinanți idiotipici.
 3. Predispoziție ereditară – unele haplotipuri MHC I, MHC II.
4. Reacții imune încrucișate – streptococul A hemolitic.
5. Aplazie sau hipoplazie timică :
Boli ce au la bază reacția de tip II :
A. Boli hematologice – transfuzia cu grupă incompatibilă, boala hemolitică a nou-
născutului (incompatibilitate Rh dintre mamă și făt), trombocitopenie, leucopenie,
anemie hemolitică.
B. Boli renale – glomerulonefrite nefrotoxice cu Ac anti MB, glomerulonefrite citotoxice
nespecifice (Goodpasture).
C. Reumatismul articular acut – reacție de tip II + tip III.
D. Hipertiroidia – provocată de IgG care activează receptorul pentru TSH.
E. Miastenia gravis – Ac anti receptori de acetilcolină la nivelul plăcii motorii.

Reacția imună de tip III – complexe imune circulante, Arthus

Reacția Ag-Ac are loc în mediu lichid cu formare de complexe imune circulante care se depun
la nivelul endoteliului vascular. Se activează complementul ce determină microvasculita
hipersenzitivă necrotizantă, agregarea și degranuarea plachetelor, formarea bradikininei,
activarea factorilor de coagulare și fibrinoliză.
Reacția Arthus locală – în organismul sensibilizat la introducerea subcutanată a antigenului se
produce microvasculita necrotizantă.
Raportul dintre cantitate Ag/Ac :
✓ În exces de Ac – se formează particule mari, insolubile, care sunt epurate rapid prin
fagocitoza macrofoagului.
✓ În exces de Ag – se formează particule mici, solubile, epurate lent, care persistă în
sânge
*Cele mai mari particule se formează atunci când sunt cantități echivalente de Ac și Ag.
Epurarea complexelor imune :
• Endocitoza mediată de receptori Fc ai macrofagelor
• Descompunerea proteolitică extracelulară
• Excreția renală, biliară
Mecanism fiziopatologic :
1. Teoria clonei interzise – reactivarea unui leucocit cap de serie inhibat în perioada vieții
embrionare.
2. Teoria antigenului sechestrat
La baza bolilor prin complexe imune stau diferite dereglări ale imunoreactivității : tulburarea
echilibrului numeric și funcțional între LTC și LTh, activarea solitară și policlonală a LB,
tulburarea autorecunoașterii markerilor idiotipici, autorecunoașterea deficitară MHC I, MHC
II.
Boala serului – este foarte rară, apare în urma imunizării pasive repetate cu ser imun
(administrare de Ac). Complexele imune se depun în teritoriile cu vascularizație bogată, se
declanșează complementul ce produce liza celulară. Eliberarea factorilor chemotactici
conduce la eliberarea enzimelor lizozomale și aminelor vasoactive, PAF, activarea kininelor
plasmatice cu necroză, vasodilatație, edem.
Simptome – boala debutează după o latență de 5-15 zile cu febră, tumefiere dureroasă a
articulațiilor și a ganglionilor limfatici, erupții cutanate, leucocitoză, proteinurie, hematurie.
Simptomele dispar în 30 zile după epurarea complexelor imune.
Boli care au la bază reacția de tip III : anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie,
hepatită vasculo-biliară, glomerulonefrită, dermatomiozită, poliartrită cronică, encefalită
demielinizantă și sclerozantă.

Reacția de tip IV – tuberculoid, celular întârziat, T limfocitară

Imaginea în oglindă a tipului I.
Este declanșată de contactul LTc cu Ag declanșator, reacția este locală. LTc sensibilizate atacă
atructurile antigenice. Manifestările reacției apar la 24-72 ore, de aceea se numește reacție
întârziată (LTc au nevoie de timp pentru a se divide în cantitate suficientă manifestării
răspunsului imun). LTc produc perforine care formează canale în membrana celulei atacate și
pătrud ionii de Ca2+ ce declanșează apoptoza. De asemenea, are loc rigidizarea elementelor
contractile celulare cu expulzia conținutului celular.
Prototipul acestei reacții este intradermoreacția Mantoux.
Boli care au la bază reacția de tip IV : alergia cutanată de contact, respingerea alogrefei.

Autoimunitatea – în organismul sănătos există autoanticorpi în cantități mici, dar nu se

manifestă boala autoimună deoarece nu sunt clone autoimune. Boala se manifestă din cauza
tulburării imunotoleranței.
Toleranța timică (centrală) la autoantigene – distrugerea LT care exprimă receptori la self
antigene.
Toleranța posttimică (periferică) la autoantigene – (1) LT potențial self reactive ignoră self
antigenele (nu pot penetra endoteliile sau nu pot fi activate), (2) incapacitatea LT de a se
exprima funcțional atunci când sunt stimulare corespunzător (anergia), (3) distrugerea
extratimică a LT prin apoptoză, (4) deviația imună, toleranța pentru un Ag se transmite și
pentru un at Ag.
Deleția LB are loc în măduva osoasă, LB pot scăpa mai ușor din evidență self antigenele
(tolerogene). Tolerogenele induc anergia LB.
Autoantigene criptice – epitopul este ascuns în structura Ag.
Chiar și la persoanele sănătoase există LT autoreactive.
Reactivitate încrucișată – unele molecule self seamănă cu Ag patogen, astfel Ac atacă selful.
✓ Febra reumatoidă – streptococ β hemolitic clasa A
✓ Spondilita ankilopoetică – Klebsiella
Unele Ag străine (LPS, EBV) pot stimula direct LB să producă autoanticorpi.
Unele haplotipuri HLA predispun la boli autoimune ca : PAR, DZ I, tiroidita Hashimoto.
Patogeneza bolilor autoimune :
1. Autoimunitatea produce leziunile din boală
2. Din cauza bolii apar leziuni tisulare care determină producere de Ac (autoAc
antimiocard post IMA)
3. Un factor oarecare produce leziuni și declanșează autoimunitatea
Autoimunitatea de organ – reacție de tip II
✓ Tireotoxicoza – anticorpi de tip IgG anti receptori TSH străbat placenta și produs
hipertiroidismul nou-născutului.
✓ Miastenia gravis – Ac anti receptori de ACh de la nivelul plăcii motorii. Străbat
placenta.
✓ DZ – Ac la receptori de insulină.
✓ Asm bronșic – Ac anti receptori β adrenergici.
✓ Infertilitatea masculină – Ac aglutinează spermatozoizii.
 ✓ Anemia pernicioasă – Ac anti factor intrinsec responsabil de absorbția vitaminei B12.
✓ Goodpasture – glomerulonefrita cu Ac anti MB a capilarelor glomerulare.
✓ Afecțiuni hematologice – anemia hemolitică autoimună, purpura trombocitopenică
idiopatică.
Autoimunitatea sistemică – reacție de tip III
✓ LES – Ac anti ADN care se depun în rinichi, articulații, piele, plex coroid.
✓ Poliartrita reumatoidă – LT activate secretă CK care activează macrofagele și
fibroblastele ce produc eroziunea osului și a cartilajului. Factor reumatoid – Ac anti Fc
γ a IgG (deficiența galactozei terminale din oligozaharidele legate de la Fc).

TOLERANȚA IMUNĂ – IMUNULOGIA DE TRANSPLANT

Tolerogen – substanță care induce tolerarea imună, inactivează LB și LT reactive.
Imunotoleranța caracteristici :
▪ Se manifestă pe plan antigenic (toleranța la Ag) – la nivelul receptorului LT (TCR), și LB
(porțiunea Fab al Ig).
▪ Este un mecanism debândit – eliminarea populațiilor reactive la self.
▪ Limfocitele tinere sunt mai sensibile la inducerea toleranței.
Tipuri de grefe :
✓ Autogrefe – de la același individ
✓ Alogrefe – de la un membru al aceleiași specii
✓ Xenogrefe – de la un organism din altă specie înrudită. Xenogrefele se modifică
imunologic pentru a fi compatibile cu omul.
Compatibilitatea sistemului AB0 și MHC este esențială în transplantologie.
Antigenele de grup sanguin – pe suprafața hematiilor, genele codificatoare sunt polimorfe
(mai multe alele), codominante. Alelele majore sunt A și B, codifică enzime care transferă
monozaharile pe suportul proteolipidic. Grupul 0 are 2 alelel nule care nu codifică nici o
enzimă.
Antigenele MHC I – pe suprafața tuturor celulelor nucleate. Genele codificatoare sunt
polimorfe (mult mai variate ca AB0), cu exprimare codominantă.
Rejetul – gazda recunoaște antigenele grefei ca fiind străine și inițiază un răspuns imun umoral
și celular. Intensitatea răspunsului depinde de diferențe structurale între Ag de
histocompatibilitate ale donatorului și primitorului.
Tipuri de rejet :
✓ Hiperacut – în ore, anticorpi preformați, reacție de tip II citotoxică. În cazul
transplantului renal cu incompatibilitate AB0.
✓ Acut – în săptămâni, luni. Determinat de imunitatea celulară (LTc, LTh, monocite-
macrofage). Reacție de tip IV.
✓ Subacut – în luni, ani. Imunitate mediată celular (LTc) și umoral (anticorpi)
Reacția grefa contra gazdă – atunci când grefa care conține LT viabile este implantată într-un
organism imunodeprimat (ex: transplantul de măduvă osoasă). LT secretă CK proinflamatorii.
Reacția poate fi atenuată prin tratament cu Ciclosporina A.
Transplantul medular se recomandă în :
Anemii severe – aplastică, Fanconi
Afecțiuni genetice, metabolice – talasemie, osteoporoză, boala Gaucher
Afecțiuni imunodeficitare – granulomatoza cronică Wegener, sindromul Wiskott-
Aldrich
 Tumori sanguine
Prevenirea rejetului :
1. Transplantul de la părinți la copii sau între frați – de la părinți la copii are reușită de
50%, iar între frați de 25%. Genele MHC I și MHC II se transmit înlănțuit, în bloc, rareori
are loc cronssing-over între loci.
2. Tipizarea tisulară – în scopul aprecierii compatibilității donator primitor. Se lucrează
pe LB izolate de la donator și de la primitor (deoarece LB au și MHC I și MHC II).
Tehinca cross-matching – verifică dacă nu există Ac preformați în organismulu primitorului.
Imunosupresia este necesară întotdeauna, dar crește riscul de infecții și tumori.

TEHNICI DE TERAPIE IMUNOLOGICĂ : IMUNOSUPRESIE/IMUNOSTIMULARE /VACCINURI

Imunosupresia
Antilimfocitare neselective – nu discriminează limfocitele de la alte celule ale organismului,
utilizate ca antitumorale, antileucemice.
1. Citotoxice – citostatice care acționează într-o anumită fază a ciclului celular. Efecte
secundare : acționează și asupra celulelor normale ale organismului, mai ales asupra
celor cu multiplicare rapidă (celule STEM, epitelii, celule germinale).
• Azathioprina – prodrug, metabolitul activ e 6-mercaptopurina. Blochează
sinteza compușilor purinici. Efect inhibitor asupra sintezei de imunoglobuline.
Indicat în transplant de organe, LES, PAR, hepatita cronică activă.
• Ciclofosfamida – agent alchilant, denaturează ADN. Scade numărul și funcția
LT, LB. Indicat în transplant de organe, nefrita din LES, PAR, granulomatoza
Wegener. Efecte secundare : alopecie, cistită hemoragică.
• Methotrexat – inhibă dihidrofolatreductaza, enzimă importantă în faza S.
o Faza G1 – prednison
o Faza S – ciclofosfamida, methotrexat, mercapturina
o Metafază – vincristina, vinblastina, colchicina, blochează fusul de diviziune
2. Radioterapia – produce radicali liberi care denaturează ADN.
Antilimfocitare selective :
1. Corticoterapia – scade numărul limfocitelor normale, nu și a celor leucemice. Acțiunea
mai intensă asupra LT. Scade titrul anticorpilor prin creșterea ratei de catabolizare a
acestora. Corticoterapia influențează și reacția inflamatorie nespecifică : scade
diapedeza, funcția bactericidă a macrofagelor, sinteza mediatorilor proinflamatori.
Indicată în :
✓ Reacția tip I (asm bronșic) – scade eliberarea de histamină, relaxarea
musculaturii bronșice (creșterea AMPc), scade infiltrarea limfocitară, IgE.
✓ Reacția tip II (anemie hemolitică, trombocitopenie autoimună) – scade
producția de autoanticorpi și eritrofagia,
✓ Reacția tip III (LES, PAR) – inflamația este atenuată, nu însă și evoluția
procesului patologic.
✓ Reacția tip IV (dermatită de contact, rejet)
2. Ciclosporina A – decapeptid ciclic extras din fungi, inhibă imunitatea celulară și
umorală, inhibă producerea de IL2 în LTh. Nu are efect citotoxic. Se utilizează în
prevenirea rejetului de grefă, dar crește incidența limfoamelor.
3. Modalități chirurgicale – timectomia (la adulți nu are efect), splenectomia, drenajul
canalului toracic.
 4. Imunosupresie prin anticorpi specifici – blocarea Ag declanșator, astfel nu se mai
declanșează răspunsul imun. Înainte de naștere se administrează Ac anti Rh la femeile
Rh- cu făt Rh+. Înaintea transplantului se administrează ser antilimfocitar.

Imunostimulare :
• Nespecifică – se utilizează polinucleotice, limfokine, monokine, extracte vegetale,
antivirale, antihelmintice, endotoxine, bacterii omorâte/atenuate. Imunoterapia
cancerului.
• Specifică – Ac specifici anti TSA.

Vaccinuri
Antigene folosite pentru vaccinare :
✓ Microorganisme vii naturale – Vaccinia, Koch.
✓ Microorganisme vii atenuate – poliomielită (Sabin), Varicella Zoster, tuberculoză
(BCG), rubeola, parotida epidemică.
✓ Microorganisme moarte, virusuri – poliomielita (Salk), hepatita A, rabie, tifos, bacterii
(pertusis, cholera, febra tifoidă).
✓ Fragmente subcelulare – copsula din polizaharide (pneumococ, meningococ,
haemophilus), antigene de suprafață (HBV).
✓ Toxină inactivată – tetanos, difterie, holeră.
✓ ADN recombinat
Vaccinurile vii atenuate pot reveni la forma sălbatică sau pot determina boala la organismele
imunodeprimate.
Vaccinuri în uz :
1. Di-Te-Per – difterie, tetanos, pertusis. Administrat în 3 doze în primul an de viață.
2. Polio – Sabin (oral, atenuat), Salk (parenteral, omorât).
3. ROR – rubeolă, oreion, rujeolă.
4. BCG – tuberculoză. Se administrează la naștere în România, iar în USA doar la
populația de risc.
5. Hepatita B – doar la populația de risc.

Imunizarea pasivă – în situația în care în organism deja există toxine (tetanos, difterie, venin
șarpe) circulante care pot fi neutralizate cu Ac specifici. Antiserul se obține de la animale de
experiență mari (cal).