NEFRITA LUPICĂ

Clinica de Nefrologie
Institutul Clinic Fundeni
Nefrita lupică

LES boala inflamatorie cronica, cu afectare sistemica,

caracterizata prin pierderea toleranței la “self“ si aparitia
unei game largi de autoanticorpi.

Modificarile patologice primare întalnite în LES sunt

cele de acumulare de complexe imune, inflamatie,
vasculită, leziuni de microangiopatie trombotică.
Nefrita lupică

Epidemiologie
- Incidenta
- 20 - 150 cazuri / 100.000 loc
- afectare renala in 100% din cazuri
- Sex:
- F / B  9-10
- Varsta:
- adultul tanar
- Rasa:
- mai frecvent la negri, hispanici si asiatici vs caucazienii
Nefrita lupică
Nefrita lupică
Nefrita lupică

 Autoanticorpii:

Productia de autoanticorpi reprezintă anomalia imunologică

centrală din lupus
Nefrita lupică

 Autoanticorpii:

▪ Ag self :
- Ag de la suprafata celulelor (Ex. Er,L,Tr)
- Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc,histone,cromatina
- ribonucleoproteine (U1RNP,Sm,Ro,La, etc)
- nucleosomi
- structuri ale membranei celulare: fosfolipide;

▪ Ag non-self: apartin unor agenti infectiosi care determină

aparitia de auto Ac prin asemanarea structurala între unele
structuri virale/bacteriene si Ag nucleare;
Nefrita lupică

 Apariția leziunilor tisulare în LES:

 - la nivel renal CI se depun initial subendotelial și în mezangiu,

ulterior la nivelul MB si subepitelial;

 - CI cu Ac anti ADN si Ac anti C1q-regiunea colagen like au tendinta

de a se depune la nivel renal;
Nefrita lupică
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare în LES:

 - formarea in situ de CI între Ac antic anti-cromatina circulanti si

cromatina glomerulara extracelulara provenita din celulele rezidente
renale apoptotice.
Nefrita lupică: productia locala de Auto-Ac

▪ In nefropatia lupica au fost descrise structuri limfatice formate din limfocite

B dispuse central, inconjurate de un strat de limf. T si celule dentritice:
organe limfoide tertiare.
Nefrita lupică

 Autoimunitatea:
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare in LES:

 - CI intrarenale:

 - contin IgG1 si IgG3.

 - sunt inflamatorii deoarece activeaza complementul, si initiaza
recrutarea intrarenala de leucocite prin intermediul fragmentelor
chemotactice C3a si C5a.
 - determina leziuni directe prin intermediul complexului de atac
membranar C5b-9.
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare in LES:

 - Leucocitele intrarenale:

 - determina injurie directa prin secretia de radicali oxizi si

enzime proteolitice.
 - produc citokine proinflamatorii si chemokine
 - chemokinele au rolul de a amplifica inflamatia prin recrutarea
intrarenala a mai multor leucocite printr-un mecanism de feedback
pozitiv
 - citokinele pot determina leziuni directe ale parenchimului (Ex
IL-6, TWEAK, TGF-ß).
Nefrita lupica

 Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

• Celulele T si B sunt de asemenea implicate in aparitia leziunilor

tisulare din LES;

 LT secreta IL17- intretine inflamatia prin recrutarea de PMN;

 Celule tisulare specifice sunt implicate in distructia tisulara-cel

mezangiale, cel interstitiale si podocitele capata fenotip de celule
proinflamatorii- secreta CK proinflamatoare cand sunt expuse la
IFN γ;
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare renale în LES:

• NL este un raspuns inflamator la CI ajunse sau formate intrarenal;

 Mediatorii inflamației lezează parenchimul renal, iar mecanismul

de feedback pozitiv realizat de chemokine intreține și amplifică
inflamația;

 Prin lezarea celuleler renale se elibereaza local antigene, care în

prezenta celulelor dentritice, limf B, T si a IFN conduc la producția
intrarenală de autoanticorpi specifici renali;
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

 Mediatorii inflamatiei lezeaza parenchimul renal:

▪ - sistemul complementului
▪ - leucocitele infiltrate
▪ - celulele renale intrinseci
▪ - mecanismul de feedback pozitiv realizat de chemokine
intretine si amplifica inflamatia;
Nefrita lupică

 Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

• NL este un raspuns inflamator la CI ajunse sau formate intrarenal

Nefrita lupică
Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala
de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)

Clasa I Nefrita lupica mezangiala minima

Clasa II Nefrita lupica mezangio-proliferativa

Nefrita lupica proliferativa focala (afectati < 50%
Clasa III
dintre glomeruli)
Nefrita lupica difuz proliferativa (afectati > 50%
dintre glomeruli):
Clasa IV
▪ segmental (IV-S)
▪ global (IV-G)

Clasa V Nefrita lupica membranosa

Nefrita lupica sclerozanta avansata (> 90% din
Clasa VI
glomeruli sclerozati)
Nefrita lupica
Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala
de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)
NL cls. I NL cls. II NL cls. III NL cls. IV NL cls. V
Nefrita lupica

▪ Tratamentul optim imunosupresor al nefritei lupice

variază în funcție de leziunile histologice evidențiate
la puncția biopsie renală, dar și de tabloul clinic.
Renal biopsy: Indications
▪ 36 yo woman, creat 0.8 mg/dl, u. prot 0.6 g/d, inactive
urine sediment, persistent active serologies
▪ Cls IV LN, AI 16, CI 2

Nephrology Department, Fundeni Institute, Renal Biopsy Registry

Nefrita lupică

Nefrita lupica clasa I

Nefrita lupica mezangială minimă
Nefrita lupică

Nefrita lupica clasa I

Nefrita lupica mezangiala minima
- histologie
- aspect normal în microscopie optica
- depozite de material imun mezangiale la IF

- clinic:
- frecvent asimptomatic
- rar proteinurie (< 1000 mg/ zi) si/sau hematurie
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa I

Nefrita lupica cu leziuni mezangiale minime

- Hidroxiclorochină (5 mg/Kgc), cu excepția celor care prezintă

contraindicație de administrare a acestui medicament.
- tratament imunosupresor în funcție de manifestările
extrarenale ale LES.

- monitorizare periodică
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa II

Nefrita lupică mezangio-proliferativă
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa II

Nefrita lupică mezangio-proliferativă
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa II

Nefrita lupica mezangio-proliferativa
- histologie
- proliferare celulara mezangiala cu expansiunea matricei mezangiale
- depozite de material imun mezangiale în microscopie electronica
- depozite de material imun mezangiale în imunofluorescenta (IF)

- clinic:
- sdr. Nefritic cronic
- hematurie izolata
- proteinurie frecvent < 1-2g/ 24h
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa II

Nefrita lupică mezangială proliferativă

- Hidroxiclorochină (5 mg/Kgc) +/- medicație antiproteinurică

(IEC, Sartani)

- rata înaltă de transformare spontană: 35-42%

Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa II

Nefrita lupică mezangio-proliferativa

- pacientii cu clasa II NL si proteinurie < 1 g/24h trebuiesc tratati

conform manifestarilor extrarenale din lupus.(2D)

- clasa II NL cu proteinurie > 1 g/24h – administrarea de corticoizi

sau inhibitori de calcineurina conform recomandarilor ptr NGLM.
(2D)
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa III

Nefrita lupică focal proliferativă
 Nefrita lupică

> 75%
Class
III or
IV

Fig. 1 Histological classes at renal biopsy in

three different periods.

Moroni G, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–1325

Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa III

Nefrita lupică focal proliferativă
- histologie
- proliferare endocapilară+/- extracapilară focală (< 50% dintre glomeruli):
globală sau segmentară
- reducerea sau ocluzia lumenului capilar
- depozite subendoteliale – “wire loop”

- clinic:
- HTA: 75%
- hematurie (sd. Nefritic): 50%
- sindrom nefrotic: 10-15%
- insuficienta renala: 15-20%
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa III

Nefrita lupică focal proliferativă
Nefrita lupica

Nefrita lupică clasa III

Nefrita lupică focal proliferativă
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa III

Nefrita lupică focal proliferativă

- evolutie:
- exista un potential ridicat de evolutie catre o
clasa mai severa IV sau VI
Nefrita lupică

Nefrita lupică clasa IV

Membranoproliferativă difuză
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativă

- Histologie:
- proliferare endocapilară difuză globală sau segmentară
- leziuni difuze (>50% din glomeruli): globale (>50% din ghemul
capilar) sau segmentale (< 50% din ghemul capilar)
- diferențele dintre clasele III si IV sunt cantitative
Nefrita lupică

Leziuni glomerulare active si cronice

❑ Leziuni active (A):

- hipercelularitate endocapilara cu infiltrate leucocitare si cu

reducerea substantiala a lumenului
- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie
(wireloops)
- necroza fibrinoidă
- semilune celulare sau fibrocelulare
- agregate intraluminale (trombi hialini)
Nefrita lupică

Leziuni glomerulare active si cronice

❑ Leziuni cronice (C):

• scleroza glomerulara
• adeziuni fibroase
• semilune fibroase
• atrofie tubulara
• fibroza tubulo-interstitiala
Pacientă în vârstă de 34 de ani și Nefrita lupică proliferativă cls
IV, care dintre leziunile histologice descrise sunt active :
A. scleroza glomerulară
B. semilune fibroase
C. atrofie tubulara
D. fibroza tubulo-interstitiala
E. hipercelularitate endocapilară
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativă
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativă
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativa
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativă
Nefrita lupică

NL clasa IV
Nefrita lupică difuz proliferativă

- frecventa:
- 25 – 35%
- cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica
- evolutie clinica si morfologica severa

- clinic:
- proteinurie: 100%
- sindrom nefrotic: 30-50%
- insuficienta renala > 50%
- HTA: 75%
Terapia de
inducție

Bx1: Class IV, AI 16, CI 4

Nefrita lupică

- Tratament de inductie NL cls III si IV:

▪ recomandare de tratament cu corticosteroizi (1A)

asociati fie cu Ciclofosfamida (1B) sau MMF (1B);

▪ în cazul agravarii NL in primele 3 luni de tratament

(cresterea creatininei serice, a proteinuriei) se sugereaza
administrarea unui alte terapii initiale (2D)
 Tratament de inducție Tratament de menținere a remisiunii

Metilprednisolon iv 500-1000 mg /zi X 3 zile, plus Prednison PO, 0,05 - 0,2 mg/KgC/zi
prednison PO, 1mg/kg zi (nu mai mult de 80mg)

Azathioprină (AZT)
Micofenolatul Mofetil (MMF)
Ciclofosfamidă (CYC)
0.5-1g X 2/zi X 18-24 luni sau 1-2 mg/Kgc/zi X 18-24
Standard: 0.5 – 1 g/m2 iv lunar X 6, sau luni
Euro-lupus: 500 mg i.v. la 2 săptămâni X 6,
sau Micofenolatul Mofetil (MMF)
CYC PO, 1-3mg/kgc/ zi
sau 1-1.5g X 2/zi X 6-12 luni

Rezistență
CYC MMF
sau
Rituximab
sau
MMF plus Tacrolimus
sau
MMF plus Tacrolimus plus prednison

• Hidroxiclorochina
• Renoprotectie (IEC/ Sartani, mentinerea TA < 130/80mmHg)
• Profilaxia osteoporozei (1000mg calciu, 500-1000UI colecalciferol, alendronat 10mg/zi po)
• Profilaxia infectiilor (Ex. Profilaxia cu co-trimoxazol (400/80mg pe zi) a infecției cu Pneumocystis carinii)
• Profilaxia cistitei hemoragicela CYC (Hiperhidratarea și administrarea Mesna)
• Profilaxia evenimentelor tromboembolice
Nefrita lupică

- Tratament de mentinere a remisiuni:

- tratament de mentinere cu Azathioprina (1,5- 2,5 mg/Kgc/zi) sau
MMF(1-2 g/zi, divizat în doua doze) si doze mici de corticosteroizi po
(<10 mg Prednison/zi sau echivalentul).(1B)

- se sugereaza administrarea de CNIs si doze mici de

corticosteroizi ca terapie de mentinere pentru cei cu contraindicatii pt.
MMF si AZA. (2C)

- terapia de mentinere a remisiunii sa fie continuata 18-24 de luni,

înainte de inceperea scaderii progresive a medicatiei
imunosupresoare. (2D)
Proliferative LN: ACR-KDIGO Treatment guidelines
Maintenance Treatment
ALMS Maintenance Trial: MMF vs
Azathioprine for Lupus Nephritis

Dooley MA et al, NEJM 365: 1926-1931, 2011

ALMS Maintenance Trial: MMF vs
Azathioprine for Lupus Nephritis

Dooley MA et al, NEJM 365: 1926-1931, 2011

ALMS Maintenance Trial: MMF vs
Azathioprine for Lupus Nephritis

Summary
of
Treatment
Failure
Rate
by
Induction
Treatment
Dooley MA et al, NEJM 365: 1926-1931, 2011
The MAINTAIN Nephritis Trial
Primary endpoint: Time to renal flare

Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2083

Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă

- frecventa:
- 10 – 25%
- evolutie clinica si morfologica neomogena

- clinic:
- proteinurie: 100%
- sindrom nefrotic: 30 – 40%
- HTA: 15-30%
Nefrita lupică

NL clasa V
Nefrita lupică membranoasă
▪functie renala normala si proteinurie de rang nonnefrotic,
tratament cu medicatie antiproteinurică si antihipertensivă.

▪pacientii cu NL clasa V pură și proteinurie nefrotică persistentă,

tratament cu corticosteroizi și agenți imunosupresori adiționali:
Ciclofosfamidă, CNI, MMF, sau Azathioprină.
Nefrita lupică

Nefrita lupica clasa VI

Scleroza generalizată
Nefrita lupică

Nefrita lupica clasa VI

Scleroza generalizată

▪ fara tratament imunosupresor pentru afectarea renala

▪ pregatirea si evaluarea pacientei pentru includerea intr-un program
de supleere renala
Tubulointerstitial Lesions in LN

Nephrology Department, Fundeni Institute, Renal Biopsy Registry

Tubulointerstitial Lesions in LN
Renal Vascular Lesions in SLE

Appel GB, Pirani CL, D’Agati V. JASN 4: 1499, 1994

▪ 341 biopsies with LN:
▪ 253 (74%) vascular IC deposits
▪ 82 (24%) arteriosclerosis
▪ 60 (18%) TMS
▪ 13 (4%) non-inflammatory necrotizing vasculop
▪ 2 (0.6%) true vasculitis
▪ Multivariate analysis: new chronicity index
that incorporates chronic vascular lesions
improves prognostication (H.R. 2,32)
▪ 341 biopsies with LN:
▪ 253 (74%) vascular IC deposits
▪ 82 (24%) arteriosclerosis vascular IC deposits
▪ 60 (18%) TMA
▪ 13 (4%) non-inflammatory necrotizing TMA
vasculop
▪ 2 (0.6%) true vasculitis
▪ Multivariate analysis: new chronicity
index
that incorporates chronic vascular lesions
improves prognostication (H.R. 2,32)
Nefrita lupică
TRATAMENT NEFROPATIE LUPICA
KDIGO 2012

LES si microangiopatia trombotica

- se sugereaza ca sindromul antifosfolipidic (APS) cu afectare renala

la pacientii cu LES , cu sau fara NL, sa fie tratat prin anticoagulare
(INR tinta 2-3).(2D)

- pentru pacientii cu LES si purpura trombotica trombocitopenica

(PTT) se sugereaza efectuarea de sedinte de plasmafereza ca
pentru pacientii cu PTT fara LES.(2D)
Nefrita lupică

LES si sarcina

▪ femeile sa fie sfatuite în a amâna o sarcina până la

obținerea unei remisiuni complete a NL.

▪ se recomandă ca Ciclofosfamida, MMF, IEC si ARA, sa nu

fie folositi pe perioada sarcinii. (1A)
▪ Hidroxiclorochina poate sa fie administrata pe durata
sarcinii
▪ se recomanda înlocuirea tratamentului MMF cu AZA la
pacientele care raman insarcinate pe perioada tratamentului
cu MMF.
Nefrita lupică

LES și sarcina

▪ se recomandă ca pacientele cu NL care prezintă

recădere pe perioada de evoluție a sarcinii, să
primească tratament cu corticosteroizi, și în funcție de
severitatea recăderii, si AZA.(1B)

▪ daca pacientele însarcinate primesc corticosteroizi sau

AZA, se sugerează ca dozele acestora sa nu fie scăzute
pe perioada sarcinii sau timp de 3 luni dupa naștere.(2D)
Nefrita lupică

LES și sarcina
Pacientă în vârstă de 24 de ani, cu sarcină în evoluție
săptămâna 10 și Nefrita lupica proliferativa cls IV, care este
medicația imunosupresoare indicată :
A. Micofenolat mofetil plus Metilprednisolon
B. Ciclofosfamida plus Metilprednisolon
C. Metilprednisolon plus Azathioprina
D. Tacrolimus
E. Ciclosporina
Nefrita lupică
TRATAMENT NEFROPATIE LUPICA
KDIGO 2012
How do you
treat resistant
patients?
How do you treat relapses and resistant pat

• Rituximab
• Belimumab
• Abatacept
• Voclosporine (new CNI)
• Anifrolumab anti IFNa
• Multi-target therapy
•…
LUNAR – RITUXIMAB Study Design

Rovin B et al. Arthritis and Rheum 2012

LUNAR – RITUXIMAB Study Design

Rovin B et al. Arthritis and Rheum 2012

LUNAR – RITUXIMAB Study Design
Abatacept: ACCESS Trial
Abatacept: ACCESS Trial
 50%

40%

33%
27%

24%
19%
(Tac 4 mg/d + MMF 1 g/d + Methylpred vs. CyC 0.75 g/m2 + Methylpred)
181 pts vs 181 pts, 24 wks follow-up

46% vs 25%

83.5% vs 65%
(Tac 2-3 mg/d + MMF 0.5-0.75 g/d + Pred 10 mg/d vs. Aza + Pred)
Adverse events during the maintenance treatments
Clin J Am Soc Nephrol 3: 46–53, 2008
Clin J Am Soc Nephrol 14: 719–727, 2019
Clin J Am Soc Nephrol 14: 719–727, 2019
82%

Clin J Am Soc Nephrol 14: 719–727, 2019

Eficiența și siguranța transplantului autolog de celule stem la
pacienți cu nefrită lupică cls III/IV rezistentă terapeutic
Diagrama studiului

Transplantul autolog Sfârșitul perioadei

de celule stem hematopoetice de urmărire

Înrolarea pacienților
după respectarea
criteriilor de includere
și excludere
PBR PBR PBR PBR
în ultimele 6 luni 6 luni 12 luni 24 luni

Pre-transplant Post-transplant (24 de luni)