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THESE
JURY
Mme. Najia BENKIRANE PRESIDENT
Professeur d’Hématologie
Mr. Abdelaziz AGOUMI RAPPORTEUR
Professeur de Parasitologie
Mr. Yahia CHERRAH
Professeur de Pharmacologie
Mr. Mustapha DRAOUI JUGES
Professeur de Chimie Analytique
Mr. Abdelaziz BOUKLOUZE
Professeur en Applications Pharmaceutiques
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
I- PROFESSEURS
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ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES
I- PROFESSEURS
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
2. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Application pharmaceutique
3. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
4. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
5. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
6. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
7. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
8. Pr. REDHA Ahlam Biochimie
9. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
10. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
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Sommaire
INTRODUCTION .........................................................................................................32
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE...............................................34
Chapitre I : GENERALITES .....................................................................................34
I. Définition de la qualité ...................................................................................34
II. Définition de l’assurance qualité ....................................................................36
III: Assurance qualité de conception ......................................................................37
III.1 Autorisation de mise sur le marché ................................................................37
III.1.1. Dossier de demande d’AMM .................................................................38
III.1.2. Document Technique Commun (CTD) ..................................................38
III.1.3. AMM des médicaments génériques .......................................................38
Chapitre II : ASSURANCE QUALITE REGLEMENTAIRE : ROLE DE LA
DIRECTION DU MEDICAMENT ET DE LA PHARMACIE .............................40
I. Enregistrement des médicaments ...................................................................40
II. Visa d’importation ..........................................................................................41
III. Inspection des établissements pharmaceutiques .........................................41
III.1. Inspection des industries pharmaceutiques ...............................................42
III.1.1. Déroulement de l’inspection ..............................................................42
IV. Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM) ...................44
IV.1. Présentation et missions du LNCM...........................................................44
IV.2. Accréditation du LNCM ...........................................................................45
IV.2.1. Finalité de la norme ISO 17025..........................................................45
IV.2.2. Portée de l’accréditation .....................................................................45
IV.3. Système qualité du LNCM ........................................................................46
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L'objectif du présent travail est d’étudier les pratiques réelles mises en œuvre
dans le cadre du Système Assurance Qualité (SAQ) en industrie pharmaceutique au
Maroc. En effet, les lignes directives des Bonnes Pratiques de Fabrication et autres
exigences normatives visant la production des médicaments ne précisent pas
souvent les conditions et les détails d’application concrète des dispositions
prévues.
Notre but est de mettre en relief le pragmatisme conciliant les règles conceptuelles
de ces compendiums et les réalités de leurs applications sur le terrain.
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Chapitre I : Généralités
I. Définition de la qualité
Néanmoins, tous les auteurs semblent s’accorder sur le fait que la qualité se
détermine, s'apprécie, et s'évalue toujours par rapport à une référence. Ou bien la
référence est contenue dans une exigence réglementaire, ou alors elle est comprise
dans les spécifications établies par l'entreprise. Quoi qu’il en soit, la qualité n'est
pas la performance maximale mais le respect de la performance spécifiée pour
répondre aux besoins.
La qualité pharmaceutique regroupe l’ensemble des caractéristiques qui confèrent
au processus de production du produit fini ou de prestation du service final
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Approche évolutive
L’industrie pharmaceutique a connu une évolution sans cesse croissante du fait des
nouveautés techniques, résultant des avancées scientifiques. Son développement
est aussi en relation avec le besoin d’une qualité de vie en perpétuelle
amélioration.
Management qualité
Système qualité
Assurance Qualité
Contrôle statistique
Contrôle qualité
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L'esprit de l'AQ s'appuie sur des règles simples, qui considérées isolément ne
présentent aucun caractère novateur, mais qui constituent un "système" cohérent
lorsqu'elles sont réunies dans un concept.
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Cette AMM est accordée pour une durée de cinq ans, renouvelable de façon
quinquennale.
Pour obtenir l’AMM d’un médicament donné, le demandeur doit présenter un
dossier qui apporte des expertises garantissant les critères de Qualité-Sécurité-
Efficacité. Le dossier est soigneusement examiné par les experts des autorités de
tutelle qui accordent ou non l’AMM [5].
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CTD
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Pendant la visite, les inspecteurs s’intéressent à tous les volets de l’AQ dont :
- la gestion documentaire (fréquence de révision),
- l’étude des plans et des installations (centrale de traitement d’air, d’eau,
groupe électrogène),
- les installations de fabrication,
- les opérations de contrôle qualité (CQ),
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Un rapport d’inspection met en évidence les écarts relevés par rapport aux
référentiels appliqués. Des échantillons prélevés lors des inspections peuvent être
envoyés au laboratoire national de contrôle des médicaments pour analyse. Le
suivi d’inspection dépend de la conclusion finale du rapport d’inspection et des
résultats analytiques fournis par le laboratoire. La date de la réinspection est
programmée selon la fréquence habituelle. Au besoin, le rythme d’inspection peut
être renforcé.
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Il veille à :
- la mise à jour des dossiers techniques par des correspondances établies lors
des contrôles de qualité des échantillons prélevés,
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Dans le cas du LNCM, la portée de l’accréditation est flexible, quant aux champs
de possibilités, mais pour une durée de trois ans renouvelable.
Un nouvel audit est prévu en 2010 pour mesurer la stabilité du niveau, par le biais
d'essais mesurant les compétences techniques. Les procédés accrédités se
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Responsabilisation du personnel
Une définition précise des domaines de responsabilités est faite, avec des fiches de
fonctions personnelles et des fiches de définitions de poste bien établies.
Audit interne
Les audits internes sont réalisés par des personnes indépendantes du service, pour
plus d’objectivité. Les mesures correctives éventuellement proposées à l’issue de
ces audits font l’objet de réunions de validation avec la participation de tous les
concernés.
Revue de direction
La revue de direction mise au point retrace le système qualité et les objectifs
assignés pour l’exercice suivant.
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La qualité se produit, mais ne se contrôle pas . L'objectif premier des BPF est la
parfaite maîtrise de la qualité des médicaments. Elles précisent les moyens à
mettre en œuvre dans la fabrication afin d’en garantir la qualité.
La fabrication étant définie comme "toutes les opérations concernant l'achat des
matières premières (MP), articles de conditionnement (AC), la production, le
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L’esprit des BPF s’articule autour des "5M" (Matériels, Méthodes, Main-d'œuvre,
Matières, Milieu) et repose sur les principes généraux suivants :
- Ecrire les modes opératoires afin de fournir une "feuille de route" nécessaire
à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière.
- Suivre scrupuleusement les procédures et instructions pour prévenir toute
contamination ou erreur et assurer la traçabilité.
- Valider les procédés de fabrication, de contrôle, de nettoyage…
- Effectuer la qualification et la maintenance régulière des équipements.
- Développer et démontrer clairement les compétences au poste de travail.
- Respecter les règles d’hygiène pour prévenir toute contamination.
- Construire la qualité par un contrôle des matières premières et des processus.
- Planifier et effectuer régulièrement des audits afin de s’assurer de la
conformité aux BPF et l’efficacité du système qualité.
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Une cinquantaine de guidelines ont été mis au point par l’ICH en rapport avec la
qualité, la sécurité, l’efficacité et la communication.
La fabrication des principes actifs fait l'objet d'un texte harmonisé (ICH Q7) de
bonnes pratiques de fabrication en chimie pharmaceutique. D'autres textes ICH
tendent à replacer les règles BPF dans un système Qualité (ICH Q10) plus large
visant à intégrer la qualité dès la conception (ICH Q8) à maîtriser les risques (ICH
Q9) et à promouvoir un système d'amélioration continue dans la ligne d'ISO 9001-
2000.
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I.4.1. Définitions
Les normes ISO (International Organisation for Standardisation) sont le plus
souvent évoquées dans le cadre d’une certification. Elles constituent un concept
technique de qualité et une spécification élaborés avec la participation de toutes les
parties concernées par un même secteur de l’économie.
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I.6. Récapitulatif
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I.1. QUALIFICATION
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Il est d’autant plus pertinent qu’une analyse exhaustive des performances attendues
ait été réalisée au préalable.
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I.1.7. Métrologie
La métrologie vérifie régulièrement le bon fonctionnement et l’aptitude à
l’emploi de tous les appareils et systèmes utilisés dans l’usine. Elle prend en
charge la gestion du matériel, son étalonnage, ainsi que l’évaluation des
incertitudes et l’établissement des cartes de contrôles.
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Oui
Matériel conforme aux
Affectation spécifications de sa classe ?
Non
Oui
Réparation Réparation possible ?
Non
Oui
Matériel conforme aux
Nouvelle affectation Déclassement spécifications d’une classe ?
Non
Réforme
Isolement
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I.2. VALIDATION
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Toutes les activités de validation sont planifiées, les éléments clés du programme
de validation sont documentés dans un plan directeur de validation.
Un comité directeur constitué des Responsables qualité de l’établissement établit
les objectifs à atteindre et alloue les ressources nécessaires pour y parvenir. Le
Responsable contrôle qualité ou le Directeur technique établit un protocole qui
définit les étapes critiques et les critères d’acceptation, et le soumet à l’approbation
du Responsable AQ.
La réalisation du programme de validation est prise en charge par un comité de
pilotage.
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Suivant le procédé défini, une série de lots du médicament est fabriquée dans des
conditions de routine. On admet généralement que trois lots consécutifs (de taille
identique celle des futurs lots industriels) répondant aux paramètres arrêtés
suffisent à valider le procédé.
La validation d’une méthode analytique se fait sur la base d’un certain nombre de
critères, comme présenté dans le tableau ci-après.
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Exactitude - + - +
Répétabilité - + - +
Précision
Précision - + - +
intermédiaire
Spécificité + + + +
Limite de détection - - + -
Limite de dosage - + - -
Linéarité - + - +
Domaine d’utilisation - + - +
Le signe (+) désigne les caractéristiques normalement évaluées et le signe (-) celles
qui ne le sont pas nécessairement.
La méthode n’est validée que si les paramètres évalués ont des valeurs satisfaisantes et
stables sur un minimum de trois essais.
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Méthodologie de validation
La procédure de validation de nettoyage passe d’abord par la définition du
périmètre et des équipements concernés. On sélectionne ensuite les contaminants à
rechercher : principe actif, excipients, contaminants microbiologiques, débris de
cellules, produits de dégradation, traces ou résidus de produits de nettoyage.
Le choix de la substance traceuse se fait suivant le "worst case" (cas le plus
critique).
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Mode opératoire
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I.2.4. Revalidation
Les installations, équipements et procédés, sont régulièrement évalués en vue
de confirmer leur état de validité. En absence de changement significatif au niveau
du statut validé, un examen métrologique peut tenir lieu de revalidation [19].
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Evaluation
Une évaluation continue est effectuée tout au long du module de formation par
le Responsable de service, qui valide chaque étape visée dans le module.
L’évaluation théorique se fait au travers d’un questionnaire. Les connaissances
évaluées sont acquises si le résultat est supérieur au seuil défini. (Par défaut ce
seuil est souvent fixé à 70%). Une personne n’ayant pas validé les connaissances
requises pour son poste, suit un complément de formation sur les points non
satisfaisants.
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Cette partie de l’habilitation est applicable à l’ensemble des fonctions. Elle passe par la
connaissance de la structure documentaire de l’industrie et la documentation afférente au
poste en charge. Elle confère à la personne habilitée l’aptitude de rédiger, vérifier et
approuver les documents qui la concernent selon l'organisation interne de la gestion
documentaire.
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A ce niveau, l’objectif est de conférer l’habileté à évaluer un dossier, à identifier les écarts
de fond et de forme, et à prendre les mesures correctives qui s’imposent suivant
l'organisation définie.
La personne habilitée est censée être capable d’identifier une anomalie, de cibler selon la
criticité de cette dernière la démarche adaptée de gestion et de traitement et les
communiquer aux Responsables de service, ou au Pharmacien Responsable.
L’habilitation au poste est valable tant que la personne tient son poste sans
ininterruption (du moins sans absence prolongée) et sans remise en cause de ses
compétences.
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Tout nouveau membre du personnel subit une visite médicale avant son arrivée.
Une personne souffrant de maladie infectieuse ou présentant des plaies ouvertes
n’a pas accès en zone de fabrication.
Une visite médicale périodique de routine est programmée pour le personnel
industriel. Les attestations de visites médicales effectuées sont archivées en AQ
dans les classeurs individuels de suivi du personnel.
Les membres du personnel (de même que les visiteurs d’ailleurs) sont appelés au
respect des consignes sur le port des équipements de protection dans chaque zone
et des conditions de leur utilisation.
En zone de fabrication le port des vêtements protecteurs appropriés est obligatoire.
L’habillage dans chaque zone est défini de sorte à éviter toute contamination des
produits ou du matériel entrant en contact avec les produits, par l’opérateur (ou le
visiteur).
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Dans les sanitaires, le personnel est invité à respecter les consignes de lavage
des mains affichées. Le lavage des mains étant d’une importance capitale dans le
maintien de l’hygiène personnelle.
Sur le site de production, tout acte pharmaceutique doit être effectué sous le
contrôle effectif d’un pharmacien. Pendant les horaires de travail, cela est respecté.
Mais, en dehors des heures ouvrables, le contrôle des opérations est assuré par
astreinte pharmaceutique.
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Le périmètre de l’astreinte est défini suite à une analyse de risques pour chacune
des opérations afin d’identifier les opérations critiques non autorisées et les
opérations autorisées en l’absence de pharmacien. (Cf. Annexe IV, page 107).
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ANOMALIE
(en dehors des heures
ouvrables)
Non Oui
Possibilité de traiter
l’anomalie selon un Suivi des
protocole standardisé ? Instructions
Non
Non
Connaissance de la
cause de l’incident?
Appel du
pharmacien Oui
d’astreinte
Non
Connaissance des
conséquences de
l’incident?
Oui
Non
Oui
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III.1. Traçabilité
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Le système documentaire garantit la traçabilité sur toute la chaîne . La
traçabilité étant l’aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation
d’un article ou d’une activité au moyen d’identification enregistrée. (ISO 8402)
On distingue :
La traçabilité des matières : qui exprime l’enregistrement et l’exploitation des
relations de filiation ou la généalogie entre un lot de produit fabriqué et ses
constituants.
La traçabilité opératoire : qui concerne les données relatives aux opérations et
conditions de fabrication d’un lot par rapport à son mode opératoire.
La traçabilité des procédés : qui retrace les données nécessaires à l’analyse du
fonctionnement d’un procédé et de ses ressources. Elle permet a posteriori de
réaliser une analyse des procédés et peut aboutir à la maîtrise statistique du
procédé.
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Produit fini
Grossiste-répartiteur
Pharmacie Traçabilité
en aval
(Suivi)
Patient
Pour maîtriser la traçabilité, une identité unique (code et numéro de lot) est
attribuée à chaque produit, chaque article de conditionnement et chaque
emplacement. Des dossiers de lot accompagnent l’opérateur pour chaque étape du
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processus. Ils contiennent toutes les mesures effectuées avec les calculs associés.
Le visa du personnel opérateur figure sur chaque manœuvre qu’il effectue.
III.2. Documentation
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Manuel
Qualité
Plans Directeurs
Procédures générales
III.2.1.2. Codification
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En cas de révision d’une procédure, un numéro lui est affecté avec une version -0
pour la création de la procédure et une version -n correspondant à la "nième révision"
de la procédure.
Les procédures sont élaborées sur la base d’une trame de référence standardisée
quant à la présentation. Cette trame est paginée (selon par exemple le format : 1/2,
2/2). Une fois complétée, elle est transmise au Responsable AQ qui codifie la
procédure, puis initie le circuit de relecture.
Chaque procédure rédigée est vérifiée par la personne la plus compétente pour
en valider le contenu.
Après vérification, elle est approuvée par le Responsable AQ qui s’assure de la
cohérence du document avec le système qualité en place, et les référentiels en
vigueur. Les procédures traitant de sujets directement liés à la responsabilité
pharmaceutique sont approuvées par le Pharmacien Responsable.
Une fois approuvée, l’originale de chaque procédure est identifiée et conservé à
l’AQ avec sa date de mise en service. Les copies sont distinguées en précisant le
numéro de la copie et le nombre total de copies. Elles sont ensuite diffusées aux
différents utilisateurs.
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Diffusion interne
Les points de diffusion sont indiqués sur la page de garde de chaque document.
La liste exhaustive des destinataires est annexée à la procédure en question.
La diffusion d’un nouveau document ne se fait qu’après récupération de toutes les
copies de la version précédente, ou le cas échéant du document annulé que
remplace le nouveau.
Diffusion externe
III.2.1.5. Révision
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Une gestion d’emplacement des annexes aux différents postes de travail permet
d’assurer la récupération des anciennes versions. Le système de diffusion garantit
que la version en vigueur (et uniquement celle en vigueur) est disponible sur le
poste de travail.
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Identification du besoin
Demande de création
Rédaction
Non
Validation
Oui
Non
Approbation
Oui
Diffusion
&
Prise de connaissance
Mise en application
Non Non
Date de révision Document obsolète ?
atteinte ?
Non
Contenu à réviser ?
Oui
Oui
Version (n+1)
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Des dossiers de lots sont préparés pour chaque produit. Ils permettent de
reconstituer intégralement le déroulement de toutes les opérations de fabrication,
de conditionnement et de contrôle effectuées sur les lots. Ces dossiers portent des
codes d’identification alphanumériques propres à chaque lot. Les numéros sont
attribués dès que le planning de fabrication est établi. Ainsi la trame du dossier de
lot est apprêtée avec son numéro afin d’être remplie directement et au fur et à
mesure de l’évolution de la production.
III.2.4. Spécifications
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IV.1. Objectif
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Les producteurs de PA sont tenus de fournir une copie du DMF déposé auprès
des autorités d’enregistrement afin de garantir la qualité du principe actif [25].
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Notons au passage que les solvants toxiques comme le benzène (classe 1) ne sont
pas admis dans la fabrication de principes actifs ou d’excipients. Si des solvants
moins toxiques tels que l’acetonitrile ou le chloroforme (classe 2) sont utilisés dans
une étape de fabrication, ce certificat démontre l'absence de ces solvants dans la
matière finie. Les solvants non toxiques (classe 3) sont limités par un essai de perte
à la dessiccation si la limite n'est pas supérieure à 0,5 %.
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Définir le besoin
Documentation à demander
Planifier un audit
Non
Essais conformes ?
Oui Arrêt du
processus
Evaluer la performance
Non
Figure [8]: Suivi qualité satisfaisant ?
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Le périmètre des essais est fonction de la criticité des matières premières, elle-
même fonction de leurs rôles dans la formulation.
Le tableau suivant donne un exemple de classification de quelques types de
matières premières par degré de criticité.
Tableau VI: Criticité des Matières Premières selon leurs rôles galéniques
Cette classification permet d’évaluer spécifiquement ce qui doit être fait au cas par
cas pour chaque matière en fonction de son impact sur le processus de fabrication
et son influence sur les spécifications des semi-finis impactés.
93
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Des revues qualité de produit (obligatoires depuis Janvier 2007) sont mises au
point pour chaque médicament commercialisé pour en assurer le suivi annuel de
[10]
toutes les étapes de production . Elles permettent de vérifier la répétabilité des
procédés et de mettre en évidence les évolutions et éventuelles améliorations.
94
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Etant donné leur caractère récent, la mise au point des PQR se fait
progressivement selon un planning permettant en deux ou trois ans de couvrir tous
les produits, en commençant par les produits à risque et à grand volume.
Pour chaque PQR, la période (ou l’exercice) est spécifiée. La liste des numéros de lots
produits pendant cette période est annexée à la PQR.
La PQR comprend :
Conditionnement
95
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96
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Les résultats hors spécifications ou OOS (en anglais Out Of Specifications) sont
relevés, de même que les lots concernés et leurs récurrences (si l’écart s’est
reproduit). Le résultat des investigations visant à déterminer l’origine de ces non-
conformités doit être mentionné, en plus des actions correctives mises en place (Cf.
Annexe VII, page 110).
Les données d’analyse des lots consécutifs aux lots non-conformes permettent
d’évaluer l’efficacité des corrections apportées.
97
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Information du Responsable
Enquête au laboratoire
Oui
Erreur de calcul
Recalcul
Oui
Erreur du laboratoire Oui
OOS ?
Invalidation du résultat
Confirmation Résultat OOS Non
Répétition de l’essai
Enquête en production
Oui
Oui
OOS ? Source identifiée?
Non
Oui
OOS ? Décision qualité
Clôture de l’OOS
98
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
pour prévenir des résultats hors spécification. Le suivi du plan d’actions est vérifié
par une analyse de tendance postérieure à sa mise en œuvre.
V.7. Réclamations-retours-rappel
L’analyse porte sur les retours et les réclamations liés à une défaillance de la
qualité de fabrication. Elle ne traite pas des réclamations relevant de la
pharmacovigilance ni des retours pour problèmes commerciaux.
Le bilan des réclamations relatives au médicament fait état des motifs des
réclamations et des actions palliatives envisagées.
99
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
V.8. Synthèse
La synthèse de la PQR est axée sur les tendances des paramètres de qualité du
produit et sur l’efficacité des actions engagées par rapport au plan d’actions de la
PQR précédente. Au regard de tous les paramètres passés en revue, on statue en
conclusion si le procédé est bien maîtrisé ou s’il est sous contrôle avec des
recommandations en vue d’une amélioration.
1
Le risque est la combinaison de la probabilité et de la sévérité d’un accident ou d’un préjudice pouvant survenir au
cours du processus d’organisation, de production ou d’utilisation des médicaments.
100
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Initiation du processus de
gestion du risque
Evaluation du risque
Inacceptable
Maîtrise du risque
Réduction du risque
Acceptation du risque
Revue systématique
Revue de risque
101
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
FREQUENCE
Extrême- Très Rare Possible Fréquent Très
ment rare rare fréquent
Majeures Limite
CONSEQUENCES
Risque
inacceptable
Graves
tolérée
Significatives
Risque
Acceptable
Minimes
102
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103
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
VII.1. Auto-inspection
Les audits qualité balayent l'ensemble des activités intervenant dans la gestion de
la qualité, de la traçabilité des produits et la gestion des informations. Ils
104
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
105
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
L’audité est avisé de la visite au moins deux semaines à l’avance, en lui précisant
la portée de l’audit [40]. Cela est valable pour tous les audits externes.
Planification de l’audit
Elle consiste à cibler le fournisseur ou l’unité à auditer et définir les priorités de
l’audit en fonction des risques rencontrés dans les secteurs ou des résultats des
audits antérieurs.
Préparation
Elle repose sur le recueil des documents nécessaires à la conduite de l’audit et
l’élaboration du plan d’audit (objectifs, champ d’application…). L’équipe d’audit
est constituée en définissant les missions spécifiques de chaque auditeur.
107
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Réalisation
Une réunion de présentation précède la visite du terrain et l’enquête. Cette dernière
passe par l’interrogatoire des opérateurs concernés, l’évaluation des documents
présentés et la vérification du respect pratique des procédures. Les constats sont
présentés au cours de la réunion de clôture afin de discuter des anomalies ou des
insuffisances observées.
Rapport d’audit
Il retrace ce qui a été fait et ce reste à faire. Ce rapport est diffusé au Responsable
du secteur audité.
Suivi des actions correctives envisagées.
NB : Ainsi que nous l’avons précisé au début de cette deuxième partie les mesures
pratiques ici rapportées sont loin d’être exhaustives. Plusieurs autres actions sont
réalisées en AQ comme :
- Définition de la politique et du programme de maintien de l'état validé ;
- Gestion des péremptions de matières premières ;
- Traitement des utilités telles que l’air comprimé ou l’eau purifiée (suivi de
tendances, gestion des incidents et maintien de l'état qualifié) ;
- Suivi qualité des activités sous-traitées ou réalisées en prestation ;
- Gestion des produits pour destruction, etc.
108
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Si le fabricant n’en fait pas assez, la qualité perçue sera insuffisante. S’il en fait
outre-mesure, ses produits seront onéreux. Dans les deux cas il risque fort de ne
pas intéresser le patient ou le consommateur.
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Après l’étude du SAQ, nous nous sommes aperçu, qu’il y a presque chaque
année de nouveaux référentiels internationaux autour de l’industrie
pharmaceutique (quoi que certaines restent facultatives). Cela témoigne de l’intérêt
et l’attention portés à la sécurité du patient.
Seulement ces normes portant sur la qualité technique sont parfois difficiles à
mettre en œuvre, car les textes indiquent ce qu’il faut faire, mais ne précisent pas
toujours le comment. D’où la nécessité de formation continue du personnel par
rapport aux nouveautés techno-réglementaires.
Il faut noter qu’au Maroc les industriels pharmaceutiques sont unis dans des
associations telles que l’A3P MAROC (Association Pour les Produits Propres) ou
encore l’AMIP (Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique). Ainsi, ils
organisent régulièrement des congrès et ateliers de formation continue pour définir
les détails d’application des textes en vigueur.
110
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
111
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Bien souvent dans les usines, les durées de validité sont attribuées aux réactifs
de façon quasi arbitraire. Par exemple quatre ans à compter de la date d’ouverture
pour les réactifs solides, deux ans pour les liquides sous condition que le produit ne
périme pas avant ces délais.
Il importe de vérifier l’absence de risque d’altérabilité des réactifs chimiques pour
ainsi valider (ou éventuellement modifier) de tels délais de validité.
112
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Ce qui suppose qu’il est possible que certaines défaillances du système qualité
du fabricant soient dissimulées. Raison pour laquelle, les documents relatifs au
système qualité du fabricant (exemple certificat ISO) doivent être exigés.
Outre cela, l’audit fournisseur doit donner lieu à un échange d’informations
permettant de découvrir une diversité d’argumentations et de points de vue,
génératrice de progrès [42].
113
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Les PQR sont très souvent effectuées à la fin de l’année d’exercice, de même
que l’analyse des tendances.
Pour remédier à cela, le service AQ doit responsabiliser un agent en AQ
analytique. Celui-ci se chargera d’intégrer les résultats des contrôles des
paramètres critiques des produits semi-finis et finis au fur et à mesure de leur
obtention, de sorte l’évolution des tendances se dessine en temps réel.
La rotation des postes de travail (pour des opérateurs polyvalents) peut aussi
aider à réduire la polarisation et favoriser leur éveil scientifique et technique.
Bien évidemment, l’erreur est humaine. Il peut arriver des situations où des erreurs
se produisent. Mais avec un niveau approprié de formation, et une approche
d’équipe rotative, on pourrait minimiser les risques d’erreurs.
114
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Quoi qu’il en soit, l’engagement individuel doit être sollicité pour que tous les
membres coopèrent à l’effort collectif de qualité en adoptant d’eux-mêmes les
comportements requis. L’implication de tous demeure la clé de réussite des
démarches qualité.
115
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Fabriquer un lot de mauvaise qualité coûte le double d’un lot de bonne qualité,
puisque s’il est définitivement refusé, il faut en fabriquer un autre et rattraper le
temps perdu pour le faire.
116
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
bien choisir là où les efforts seront plus utiles et plus efficaces. Dans la plupart des
cas, il convient de s’intéresser à ce qui est immédiat et primordial.
Pour valoriser l’impact des politiques d’amélioration, il serait pratique de
renforcer l’articulation entre qualité et financement car dans l’industrie il y a
relativement peu de ressources à investir dans l’amélioration ; la quasi-totalité étant
consacrée à la production.
Par ailleurs, force est de constater que les démarches d’amélioration de la qualité
se heurtent parfois à des difficultés en termes d’appropriation et d’adhésion [46].
III.2. Dérives
Une autre dérive de la qualité réside dans la tentation du slogan. En effet, dans
certaines sociétés pharmaceutiques, l’effet dénaturé de la certification repose sur
117
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
RESUME
Le médicament est essentiel à la vie de l’Homme et la mise à disposition de
médicaments de qualité, sécurité et efficacité prouvées est un droit du patient.
Au Maroc, la Direction du médicament et de la Pharmacie (DMP) s’assure avant de
délivrer l’autorisation de mise sur le marché que le niveau de qualité du prototype est
satisfaisant, puis veille à ce que toutes les dispositions soient mises en œuvre pour assurer
la reproductibilité et le maintien de cette même qualité sur toute la chaîne
pharmaceutique.
Les industriels pharmaceutiques observent les exigences réglementaires édictées par la
DMP à travers les normes et référentiels adoptés. Au demeurant, ils s’efforcent de
développer des démarches qualité volontaires. Aujourd’hui la rigueur dans la recherche et
le maintien de la qualité est une seconde nature des industriels, via un système assurance
qualité visant la maîtrise des "5M" (Matières, Matériels, Méthodes, Main d’œuvre et
Milieu) qui interviennent dans la production du médicament.
Des efforts très remarquables ont été réalisés dans la maîtrise de la qualité et de
l’amélioration des performances. Mais il y a encore des progrès à faire dans la gestion de
risques qualité et la maîtrise des impacts environnementaux.
L’assurance qualité de la production du médicament est pour beaucoup dans
l’amélioration de la prise en charge thérapeutique. Elle est aussi source de rentabilité des
entreprises pharmaceutiques. En somme, l’assurance qualité du médicament est un
principe fédérateur qui profite au patient, au professionnel de santé et à l’Etat.
122
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Abstract
The drug is essential to human life and the provision of medicines, which quality
safety and efficacy are proven, is a right of patients.
In Morocco, the Direction of Medicine and Pharmacy (DMP) ensure that the quality of
prototype subject to marketing authorization is satisfactory, then ensure that all
dispositions are implemented so that the reproducibility of this quality will be guaranteed
throughout the pharmaceutical chain.
Very remarkable efforts have been made in quality control and performance
improvement. But there’s still room for improvement in the quality risk management and
control of environmental impacts.
123
? Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc
ّظبً ظَبُ اىغ٘دح ىإلّزبط اىصْبعً ٍِ اىذٗاءٍ :ب ٕ٘ ّظشٌب ٗعَيٍب فً اىَغشة؟
خالصة
اىذٗاء ظشٗسي ىحٍبح اإلّسبُ ٗر٘فٍش ّ٘عٍخ األدٌٗخ ٗ ،سالٍخ ٗفعبىٍخ ىٍضجذ حقٔ .ثبىٍْبثخ عِ
صالصخ ٍِ ٕزٓ االحزٍبعبد ٗ ،ظَبُ اىغ٘دح اىَخذساد ٕ٘ ٍجذأ أسبسً فً أعَبه اىصٍذالٍّخ.
فً ا ىَغشة ٍ ،ذٌشٌخ اىطت ٗاىصٍذىخ (ثشّبٍظ إداسح اىن٘اسس) ظَبُ ٍسجقب أُ ّ٘عٍخ اىَْ٘رط
ٌخعع ىزشخٍص ٍيف اىزسٌ٘ق ٕ٘ ٍشض ،صٌ ظَبُ عٍَع األحنبً ٗرْفز ىعَبُ اىزنبصش ٍِ
اىز٘سٌذ. سيسيخ اىصٍذىٍخ أّحبء عٍَع فً اىْ٘عٍخ ّفس
صْبعخ اىَسزحعشاد اىصٍذالٍّخ ٍشاعبح اىششٗغ اىزْظٍٍَخ اىزً ٌفشظٖب ثشّبٍظ إداسح
اىن٘اسس ٍِ خاله اىَعبٌٍش ٗاىَقبٌٍس اىَعزَذحٗ .عالٗح عيى رىل ،أّٖب رسعى إىى رطٌ٘ش
ّ٘عٍخ اىَجبدساد اىط٘عٍخ .اىًٍ٘ دقٍق ٗاىجحش ٗاىَحبفظخ عيى اىغ٘دح ٕ٘ غجٍعخ صبٍّخ
اىصْبعٍٍِ ،ىعَبُ اىغ٘دح ٍِ خاله ّظبً ىَشاقجخ "( "M5اىَ٘اد ٗاىَعذاد ٗأسبىٍت اىعَو
اىَخذساد. إّزبط فً رشبسك ٗاىجٍئخ)
اىالفذ عذا ٗقذ ثزىذ عٖ٘د فً اىسٍطشح عيى اىغ٘دح ٗرحسٍِ األداءٗ .ىنِ ال ٌزاه ْٕبك ٍغبه
اىجٍئٍخ. اىزأصٍشاد عيى ٗاىسٍطشح اىَخبغش ٗإداسح ّ٘عٍخ فً ىيزحسٍِ
إّزبط ظَبُ اىغ٘دح ٍِ اىطت إىى حذ مجٍش فً رحسٍِ اىعالط ًٕٗ .أٌعب ٍصذس ٍِ سثحٍخ
ششمبد األدٌٗخ .فً ميَخ ٗاحذح ٗ ،ظَبُ ع٘دح اىذٗاء ٕ٘ ٍجذأ ٌ٘حذ فٍٔ اىَشٌط ٗ ،اىصحخ
اىٍَْٖخ ٗإٌغبد ٍصبىح مو دٗىخ.
124
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
125
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[1] Pierre Joly. Le médicament de demain ; Bulletin de l’ordre 361, page 343-353
- Décembre 1998.
126
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[11] VIDEAU J-Y. Making medicines safe, World Health Organization; Drug
Informations; vol 14 n°2 2000: p.77-81.
127
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[18] Cleaning Validation 12.7 Basic Requirements for Active Substances used as
Starting Materials, Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice
Medicinal Products for Human and Veterinary Use, October 2005.
128
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[28] Videau J.Y. Accès pour tous aux médicaments de qualité. Médecine
Tropicale; 2002. p.396-400.
129
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[30] A.LE HIR. Normes ISO 9000 et Bonnes Pratiques de Fabrication. - STP
Pharma Prat., 3, 1993, p.388-395.
[31] Hays A. Différents cas de délégation des contrôles. Approche pratique, S.T.P.
Pharma Prat.; 2002, vol 12, N°3, p. 109-111.
[35] Trottmann D, Horenas J. Points clés d’un audit et d’une inspection, S.T.P.
pharmaceutiques (hors série), 1989, p. 115-120.
130
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
[43] L. Leape, D. Berwick. Five Years After To Err Is Human, What Have We
Learned ? JAMA, 2005, 293, 2384-2390.
131
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
132
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
2. "Brainstorming" ou remue-méninges
C’est un outil qui intervient lors des réunions de travail en permettant de produire
en groupe, un maximum d’idées par la libre expression sur un thème donné. Il
favorise l’émergence d’idées nouvelles pour la résolution de problèmes. S’ensuit
l’utilisation d’autres outils qualité pour les étapes de leur application.
135
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
4. Vote pondéré
Le vote pondéré est une technique de sélection finale de propositions en leur
donnant un ordre de priorité. Il permet de choisir en groupe la meilleure option
pour laquelle on n’a pu obtenir de consensus a priori.
Il est appliqué soit après un vote simple qui aura réduit le nombre d’options
proposées, soit directement lorsque le nombre de propositions reste inférieur à 20.
Le vote simple est utilisé pour une présélection lorsqu’il y a plus de 20
propositions listées lors d’un remue-méninge.
5. Diagramme de Pareto
C’est un graphique à bâtons classant les causes d’un problème par ordre
décroissant, afin de mettre en évidence les causes principales sur lesquelles portera
prioritairement l’effort. Il s’appuie sur la loi empirique des 80/20 : environ 20 %
des causes expliquent souvent jusqu’à 80 % du problème.
Les causes à classer doivent être indépendantes les unes des autres.
136
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Effet
7. Logigramme (Flowchart)
Le logigramme est une représentation linéaire de l’enchaînement des étapes
chronologiques d’un processus. Il restitue la procédure pratique appliquée, et est
étayé par un texte descriptif dans la rédaction des procédures. Chaque étape est
représentée par un symbole.
137
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Début et fin
Actions du processus
Entrée
Sortie
1. Matrice multicritère
La matrice multicritère est un outil qui se présente sous la forme d’un tableau à
deux entrées permettant d’analyser plusieurs sujets en fonction de critères
prédéterminés, pour réaliser un choix.
138
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Les critères représentent les attributs objectifs qui caractérisent les éléments de
choix. L’échelle de notation et les éventuels coefficients de pondération doivent
être les plus objectives possibles.
Le mode de compilation des notes pour chaque proposition (par exemple
multiplication de la note par le coefficient de pondération, puis addition des notes
ainsi pondérées) est défini par consensus.
C’est un outil permettant de définir plus clairement une situation mal connue ou un
problème apparaissant peu précis et de structurer des idées floues en l’absence de
données objectives.
Cet outil permet de clarifier et de mieux cerner les différents facteurs qui
composent une situation à l’origine complexe. Dans un premier temps, on
recherche la cause primaire, puis on sélectionne les facteurs ayant la plus grande
influence sur le problème.
À la différence du diagramme causes-effets, il prend en compte les interactions
entre les causes.
139
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
1. Cycle PDCA
Le cycle PDCA (Plan, Do, Check, Act) encore appelé "roue de Deming" ou
"boucle de la qualité" est une méthode qui permet d’exécuter un travail de manière
rationnelle et bien suivie. Il peut être utilisé à l’échelle d’un projet d’entreprise ou à
celle d’une tâche élémentaire.
140
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
suivant leur criticité. C’est une méthode d’analyse et de prévention des défaillances
potentielles.
Elle permet d’optimiser la fiabilité d’un produit ou d’un processus en prévenant
précocement l’apparition des risques.
Principe
Le principe de la méthode consiste à repérer l’effet de chaque défaillance
potentielle sur le processus. Puis à attribuer à chacune d’elle une note
correspondant à :
- la gravité (G),
- la probabilité d’occurrence (O) ou la fréquence,
- et la détectabilité (D) ou probabilité de non-détection de la non-conformité.
Le produit des ces trois notes détermine la criticité, qui permet d’hiérarchiser les
problèmes. La valeur de la criticité pour laquelle le risque est acceptable étant
fixée, on engage des actions correctives pour réduire la criticité sur les défaillances
où le niveau de risque est jugé inacceptable.
L’HACCP est destinée à évaluer les dangers potentiels d’un processus et à établir
des systèmes de maîtrise axés sur la prévention plutôt que sur des contrôles du
produit fini. C’est une méthode à la fois préventive et corrective, qui vise
141
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
L’analyse par arbre de panne est une méthode graphique qui représente de façon
structurée les facteurs ayant produit (ou ayant contribué à produire) l’évènement
non souhaité.
Son principal avantage est qu’elle montre que les incidents majeurs observés
résultent le plus souvent de la conjonction de plusieurs évènements qui seuls
n’auraient pas pu entraîner de tels incidents.
Cette méthode est utilisée pour l’analyse de la sécurité des systèmes (tels que les
systèmes de transport, les centrales électriques).
142
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
La maîtrise statistique des procédés (MSP) est une méthode qui analyse
statistiquement le procédé pour identifier les paramètres à suivre afin de le
stabiliser en réduisant les variations. La MSP permet de visualiser la dispersion des
valeurs en temps réel sur une carte de contrôle et d’anticiper sur les mesures à
prendre pour améliorer le processus de fabrication.
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Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
144
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
Criticité Actions
Approvisionner la quantité nécessaire pour réaliser un à trois
essais industriels (avec un à trois lots différents de MP) en
Critique transposition industrielle.
Réaliser des essais définis.
Décider de la suite à donner en production industrielle.
Renforcer les contrôles in-process et sur le semi-fini
Attendre le résultat de l’évaluation de l’essai par le comité de
Critique ou Majeur pilotage avant de lancer d’éventuels autres essais.
Evaluer avec le Pharmacien Responsable la possibilité ou non
de libérer le lot.
Inclure le lot dans les études de stabilité si :
Majeur - le lot est accepté et commercialisé
- l’agrément du couple MP / fournisseur est validé
Approvisionner la quantité nécessaire pour réaliser un essai
Mineur
industriel sur un lot de MP.
Lancer les études de stabilité
145
Système Assurance Qualité de la production industrielle du médicament : Qu’en est-il en théorie et en pratique au Maroc ?
1. IDENTITE MP
Libellé MP :………………………………….……….……… Code article………………….
SPECIALITES(s) impactée(s :
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………
……………….
NOM & ADRESSE DU FABRICANT :
……..……………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………..
NOM & ADRESSE DU FOURNISSEUR :
………………………………………………………………...………………………….......................
............................................................................................................................. .....................................
2. REVUE DOCUMENTAIRE FOURNISSEUR - FABRICANT
......................................................................................................................
Date du premier approvisionnement :
……………..……………………………………………………….. Demandé NA Reçu C NC
Fiche………………………………………..
de spécification du produit : □ □ □ □ □
Fiche de donnée de sécurité du produit : □ □ □ □ □
Certificat BSE / TSE : □ □ □ □ □
Certificat OGM : □ □ □ □ □
Certificat ISO du Fabricant : □ □ □ □ □
3. AUDITISO
Certificat FABRICANT
du Fournisseur : □ □ □ □ □
□ Date de programmation : ……………………………………
□ Date de réalisation : ……………………………………………
4. AUDIT FOURNISSEUR
□ Date de programmation : ……………………………………
□ Date de réalisation : ……………………………………………
………………………………… □ □
………………………………… □ □
146
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Respect de la méthode
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SERMENT DE GALIEN
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