Sunteți pe pagina 1din 11

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/262935579

Systems for controlled release of biologically active compounds – applications


in Anaesthesia and Intensive Care units

Article  in  Jurnalul Roman de Anestezie Terapie Intensiva · April 2014

CITATIONS READS

0 1,852

7 authors, including:

Alexandru Florin Rogobete Ovidiu Horea Bedreag


”Victor Babes” University of Medicine and Pharmacy Victor Babes University of Medicine and Pharmacy of Timisoara
121 PUBLICATIONS   499 CITATIONS    95 PUBLICATIONS   434 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Marius Papurica Mirela Sarandan


Timisoara Emergency County Hospital, Romania Emergency County Hospital Pius Brinzeu Timisoara
92 PUBLICATIONS   2,508 CITATIONS    45 PUBLICATIONS   682 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Intestinal preservation for transplantation View project

ID_2019 View project

All content following this page was uploaded by Alexandru Florin Rogobete on 12 June 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.


Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi
Jurnalul Român de Anestezie Terapie Intensivă 2014 Vol.21 Nr.1, 53-62

Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi –


aplicabilitatea în unităţile de Anestezie şi Terapie Intensivă
Alexandru Rogobete1, 4, Ovidiu Bedreag2, Marius Păpurică2, Mirela Sărăndan3, Ancuţa Pop Coman1, Gabriela
Preda4, Dorel Săndesc2

1
Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara
2
Disciplina Anestezie Terapie Intensiva, Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara
3
Clinica Anestezie şi Terapie Intensivă „Casa Austria”, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Timişoara
4
Departamentul Biologie-Chimie, Facultatea de Chimie, Biologie, Geografie, Universitatea de Vest din Timişoara

Rezumat
În ultimele decenii, ca urmare a cercetărilor în domeniul farmaceutic, au fost descoperite o serie de
substanţe active cu efecte terapeutice importante. Sintetizarea substanţei biologic active a impus şi
perfecţionarea modului de administrare, pentru a maximiza efectele benefice şi a diminua efectele adverse.
Pentru a limita obstacolele în obţinerea unui răspuns clinic ridicat, a fost conceput un nou sistem de livrare
a substanţei active în organismul uman care a condus la dezvoltarea unui nou domeniu de cercetare –
sistemele cu eliberare controlată a substanţelor active (Controlled Drug Release). Sistemele cu eliberare
controlată pot fi folosite în majoritatea tratamentelor clinice, prin entraparea unor substanţe active: anestezice
locale, opioide, proteine etc., în diverse „vehicule”, fiind astfel de interes şi pentru secţiile de anestezie şi
terapie intensivă.
Cuvinte cheie: eliberare controlată, fentanyl, anestezice locale, biopolimeri

J Rom Anest Terap Int 2014; 21: 53-62

reţea polimerică şi să îl livreze într-un sistem (biologic


sau fizico-chimic), în mod constant, pe o perioadă înde-
lungată de timp. Accentul a fost pus pe materialele
Introducere funcţionalizate – capabile să ajungă în organism la locul
ţintă şi să controleze cu precizie mai multe aspecte:
Odată cu evoluţia ştiinţei şi a domeniilor de cer- volumul moleculei entrapate, concentraţia de compus
cetare au fost descoperiţi mulţi compuşi biologic activi biologic activ în sistem, dezvoltându-se un nou domeniu
care pot fi candidaţi ideali pentru tratamentul diverselor de cercetare: Controlled Drug Release – eliberarea
patologii clinice. Activitatea biologică depinde consi- controlată de medicamente. Cercetarea materialelor
derabil de modul de administrare a substanţei şi de chimice necesare pentru fabricarea medicamentelor
tipul de metabolizare a acesteia în organismul uman. cu eliberare controlată este în continuă dezvoltare dato-
Substanţele active administrate pe cale orală au o rită parametrilor riguroşi care trebuie îndepliniţi –
biodisponibilitate destul de scăzută, fiind necesară read- biodisponibilitate, răspuns la stimuli, biodegradabilitate
ministrarea la diferite intervale de timp, astfel rezultând etc. Viteza de eliberare a agenţilor biologic activi din
o eficienţă mai scăzută, risc de sub- sau supradozaj, sistemele obţinute prin diverse metode poate fi ajustată
dar şi un disconfort ridicat al pacientului [1]. în funcţie de necesităţile tratamentului clinic prin
În prezent au devenit de interes noi materiale schimbarea unor anumite componente chimice în pro-
capabile să încapsuleze compusul biologic activ într-o cesul de sinteză, ajungându-se astfel la cerinţele tera-
Adresa pentru corespondenţă: Asist. univ. dr. Ovidiu Bedreag peutice aşteptate [1, 2].
Clinica Anestezie Terapie Intensivă Sistemele cu eliberare controlată de compuşi bio-
Spit. Clin. Jud. de Urgenţă Timişoara logic activi sunt dispozitive care permit introducerea în
Bd. Iosif Bulbuca, nr. 10
300748, Timişoara, România organism a unei substanţe active, prin incorporarea
E-mail: ovidiu.bedreag@yahoo.com acesteia, cu scopul de a-i îmbunătăţi efectul terapeutic
54 Rogobete şi colab.

prin controlul vitezei, locului şi perioadei de eliberare


(Figura 1) [3].

Fig. 3. Determinări experimentale pentru eliberarea controlată a


substanţei active – indometacin (IMC). Linia orizontală
corespunde fracţiei de eliberare asimptotice după 7200 min.
Medalion – predicţii teoretice ale eliberării bazate pe difuziune
Fig. 1. Sistem de eliberare controlată de compuşi biologic activi (după [4], cu permisiunea Elsevier)
– reprezentare schematică (după [3], cu permisiunea Elsevier)

În comparaţie cu sistemele convenţionale, cele cu


eliberare controlată permit menţinerea unei concentraţii
optime a compusului activ, care rămâne în limitele tera-
peutice, fără a depăşi nivelul de toxicitate şi fără a fi
sub limita de acţiune terapeutică (Figura 2).
Rezultatele studiilor experimentale argumentează
importanţa introducerii sistemelor de eliberare contro-
lată în practica medicală actuală [4] (Figura 3).
Diversitatea sistemelor de eliberare controlată poate
fi crescută mult prin biofuncţionalizarea particulelor ce
compun materialul din care se obţine un astfel de sis-
tem. În acest fel pot fi grefate pe structurile sistemelor
de eliberare controlată: proteine, lipide, acizi nucleici, Fig. 4. Biofuncţionalizarea materialelor folosite la obţinerea
substanţe active, dar şi alte biomacromolecule [5] sistemelor de eliberare controlată (după [5], cu permisiunea
(Figura 4). Elsevier)

Fig. 2. Cinetica de eliberare a substanţei active din sistemele convenţionale şi cele cu eliberare controlată – tipuri de sisteme de
eliberare
Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi 55

Scopul acestei lucrări de actualizare este de a crea aceştia pot determina inflamaţia la locul de implantare
o legătură între utilizarea matricelor polimerice biocom- a dispozitivului cu eliberare controlată [6].
patibile şi biodisponibile în eliberarea unor diverşi com- Polimerii din constituţia hidrogelurilor pot absorbi
puşi biologic activi şi tratamentele de interes în unităţile cantităţi diferite de apă, care pot varia de la o fracţie
de anestezie şi terapie intensivă. până la de câteva mii de ori masa proprie, în funcţie de
grupările hidrofile prezente în reţea. Acest fenomen
fizic duce la expansiunea gelului, care capătă astfel
Tipuri de materiale utilizate la obţinerea proprietăţi comune cu ţesuturile vii – tensiune superfi-
sistemelor de eliberare controlată cială scăzută, consistenţă moale. Reţelele polimerice
se formează în prezenţa compusului biologic activ şi
Datorită diversităţii ridicate a necesităţilor clinice determină încapsularea acestuia.
au fost realizate numeroase studii asupra materialelor Biofuncţionalizarea hidrogelurilor pe bază de chito-
biocompatibile care pot îndeplini cerinţele de selectivi- san sporeşte biodisponibilitatea prin formarea de biona-
tate, metabolizare, biodisponibilitate şi biodegradabili- nomateriale cu funcţii noi. În 2014, Roberio şi colab.
tate. Astfel au fost dezvoltate numeroase reţele polimerice [7] au sintetizat o serie de biohibrizi, prin
ce pot candida cu succes la rolul de „dispozitiv” de biofuncţionalizarea chitosanului (CHT) extras din
transport pentru compuşii biologic activi de interes carapace de crab cu pectină (PCT) extrasă din sucul
clinic. În cele ce urmează vor fi prezentate câteva astfel de fructe şi straturi duble de hidroxizi (LDH,
de materiale care sunt utilizate la fabricarea sistemelor [Mg0,67Al0,33(OH)2]Cl0,33 × n H2O – obţinut după me-
de eliberare controlată. toda descrisă de Constantino şi Pinnava în 1998) [7].
Hidrogeluri bazate pe chitosan Astfel au obţinut un bionanomaterial CHT/LDH-5ASA
Hidrogelurile fac parte din clasa de sisteme de eli- [7], cu funcţii noi, care poate servi drept vehicul pentru
berare controlată „inteligente” datorită proprietăţilor sistemele de eliberare controlată utilizate în practica
pe care le deţin: biodegradabilitate, funcţionalitate, clinică.
biorecunoaştere, permeabilitate [4]. Hidrogelurile sunt Eliberarea substanţei active este influenţată de o
reţele reticulate de polimeri cu un număr ridicat de serie de procese fizico-chimice: difuzie, expansiune sau
grupări hidrofile, cu o mare afinitate pentru apă, per- degradare enzimatică [8, 9]. Expansiunea duce la „des-
miţându-i acesteia să pătrundă în reţeaua polimerică. chiderea” porilor şi la eliberarea substanţei active, în
Cele mai bune rezultate au fost date de hidrogelurile timp ce degradarea enzimatică distruge reţelele şi astfel,
sintetizate din chitosan datorită capacităţii organismului în funcţie de tipul de mecanism, se produce eliberarea
de a degrada aceste structuri prin metabolizare enzima- compusului activ în sistem. Spre exemplu, eliberarea
tică [5]. Chitosanul este o polizaharidă liniară compusă compusului biologic activ bazată pe mecanismele
din unităţi β-(1-4)-D-glucozamină şi N-acetil-D- biochimice de degradare a matricei deţine avantajul
glucozamină (Figura 5) şi este candidatul ideal pentru bioselectivităţii [7-9].
sistemele de eliberare controlată dar ocupă primul loc Alegerea corectă a tipului de material pentru sinteza
şi în alte studii referitoare la vectori non-virali pentru hidrogelului, a tipului de reţea la care să se ajungă în
genele ADN [5, 6]. Datorită faptului că este non-toxic, final şi a tipului de mecanism de eliberare vizat asigură
stabil, biodegradabil şi poate fi sterilizat, acesta poate o serie de calităţi farmacologice substanţei active, pe
fi folosit la sinteza hidrogelurilor sub diferite forme: parcursul actului terapeutic.
geluri lichide, pudră, filme, tablete, microsfere, nanofibre Matrice siloxanice sol-gel
etc. Pentru sinteza hidrogelurilor se pot folosi şi polimeri Procesul sol-gel se bazează pe capacitatea unor
hidrofili sintetici (poli-N-izopropilacrilamida, alcoolul precursori hidrolabili de a forma oxizi solizi de metal
polivinilic etc.), dar nefiind în totalitate biodegradabili, sau semimetal prin procesare apoasă [10]. Gelul poros

A B C

OH OH CH2 CH
OH
O O O O O C n
O ... CH2 CH
... NH n
HO NH2 HO NH2 OH
HO NH2 HC
H3C CH3
n

Fig. 5. Structura chimică pentru: A – chitosan, B – poli-izopropilacrilamidă, C – alcool polivinilic


56 Rogobete şi colab.

se obţine prin condensarea şi policondensarea unităţilor funcţionalitate, tensiune superficială diferită, porozitate
hidroxilate obţinute prin hidroliza unui precursor în mediu controlabilă, stabilitate mecanică şi termică crescută
acid sau bazic [10, 11]. Se formează grupele silanol [15-17].
(Si-OH), care prin condensare formează siloxani (-Si- Preda şi colab., în studiul cu privire la entraparea
O-Si-), iar prin îmbătrânire şi uscare duc la obţinerea unor alcalaze în matrice sol-gel [16], au analizat termo-
matricei siloxanice (Figura 6). gravimetric matricea siloxanică cu enzima entrapată,
Matricea rezultată este o reţea rigidă cu pori de în mai multe etape termice. Aceştia au arătat că după
dimensiuni sub un micrometru şi lanţuri polimerice cu 500°C pierderea de masă este justificată de dehidroxi-
o lungime medie de peste un micrometru (Figura 7) larea totală şi distrugerea completă a compuşilor orga-
[11]. nici, inclusiv a enzimei, cu o pierdere de masă totală
Prin imobilizarea directă a substanţei active (enzime, de 23% – confirmată de rezultatele analizelor IR. Acest
anticorpi, proteine, ADN, ARN etc.) are loc entraparea studiu, a demonstrat stabilitatea ridicată a matricelor
fizică ce decurge cu succes datorită proprietăţilor siloxanice capabile să încapsuleze substanţa activă şi
specifice matricelor siloxanice: porozitate reglabilă, să funcţioneze drept vehicule de eliberare controlată a
inerţie chimică, stabilitate mecanică şi optică, expan- principiului activ într-un sistem [16].
siune normală, stabilitate termică [12]. Încapsularea Dendrimeri amfifilici
biomoleculelor fără a altera conformaţia lor iniţială Monomerii care se organizează sub formă de struc-
reprezintă principalul avantaj al sintezei sistemelor de tură arborescentă, în jurul unui nucleu central, duc la
eliberare controlată, lucru datorat în special cavităţilor crearea macromoleculelor numite dendrimeri [18, 19].
care asigură un mediu dur moleculei încapsulate [13, Polimerii amfifilici fac parte dintr-o subclasă de macro-
14]. Mărimea şi densitatea porilor sunt atent controlate molecule care au atât regiuni hidrofobe cât şi regiuni
în procesul de sinteză pentru a elimina blocarea mole- hidrofile de-a lungul structurii lor [19].
culelor în interiorul matricei, fapt care poate conduce Jansen şi colab. au demonstrat că, în cazul dedri-
la alterarea efectului terapeutic [15]. În funcţie de merilor, imobilizarea/eliberarea compusului activ din
selecţia precursorilor, se pot obţine diverse tipuri de matrice are loc datorită proprietăţilor sterice specifice
matrice (anorganice sau hibride) cu diverse proprietăţi: acestor biomacromolecule (Figura 8) [18, 20, 21].

RO RO RO RO OR
+ H2O
RO Si OR RO Si OH ; 2 RO Si OR RO Si O Si OR
- ROH - H2O
RO RO RO RO OR

Fig. 6. Reacţii chimice de obţinere a legăturilor siloxanice (Si-O-Si)

Fig. 7. Imagini SEM a unor xerogeluri îmbătrânite în: (a) – CH3CH2OH, (b) - NH3 0.5 M, (c) – NH3 2 M (după [11], cu permisiunea
Elsevier)

Fig. 8. Mecanismul de acţiune a încapsulării şi a eliberării sterice (după [18], cu permisiunea Elsevier)
Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi 57

Sinteza dendrimerilor se bazează pe două metode:


divergentă şi convergentă [21]. Prin metoda divergentă
monomerii sunt asamblaţi de la nucleu spre periferie,
iar în cea convergentă sinteza dendrimerului are loc
de la periferie spre nucleu prin intermediul unor
fragmente numite dendroni. În funcţie de numărul şi
diametrul monomerilor exista mai multe generaţii de
dendrimeri (ex.: generaţia 0 – G0, 1,4 nm; generaţia 4
– G4, 4,4 nm etc.). Datorită multifuncţionalităţii ridicate
şi a proprietăţilor particulare, un dendrimer poate
transporta biomolecule (elemente cromozomiale,
citostatice) spre obiectivele ţintă din organism [18, 22].
Dedrimerii pot fi funcţionalizaţi prin grefare de
metale (Au, Ag, Ru, Rh) la suprafaţa structurii sau de
alte macromolecule (polietilenglicol, t-butoxicarbonil)
[23].
Nanotuburi de carbon
Nanotuburile de carbon sunt folosite cu preponde-
renţă în oncologie, în terapia citostatică. Nanotuburile
de carbon sunt alotropi ai carbonului, însă cu structură
cilindrică [23, 26]. Proprietăţile speciale sunt date de
Fig. 9. Schema unui polimer format din β / γ - ciclodextrine
biofuncţionalizarea acestora cu biomolecule, devenind
(după [32], cu permisiunea Elsevier)
sisteme ideale pentru eliberarea controlată a compuşilor
biologic activi [24, 26, 27].
Extinderea aplicaţiilor în domeniul nanomedicinei a
fost motivată de faptul că bionanostructurile sunt capa- În cazul mecanismelor fizice, cinetica de eliberare
bile să penetreze celula şi deci să livreze la ţintă princi- este controlată doar de structura reţelei polimerice. În
piul activ, în special substanţele cu mase moleculare acest caz, activitatea sistemului de eliberare controlată
mici [26, 28, 29]. poate fi crescută prin ajustarea unor parametri simpli
în procesul de sinteză sau prin alegerea unui anumit tip
Ciclodextrine de material.
Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice care for- Mecanismele chimice se bazează pe legăturile chi-
mează macromolecule cu structură tridimensională cu mice care se stabilesc între reţeaua polimerică şi
un număr foarte mare de grupări hidroxil exterioare compusul biologic activ, dar au dezavantajul că structura
[1, 30]; acestea le conferă o structură exterioară hidro- compusului activ este modificată, rezultând entităţi
solubilă şi una interioară hidrofobă, utilizată pentru chimice cu posibile efecte nedorite [33, 34].
entraparea principiului activ [30, 31]. În funcţie de Pentru un efect cât mai ridicat al substanţei active
compoziţia şi de raportul de cicluri zaharice există trei trebuie păstrată o concentraţie optimă a acesteia în
forme de ciclodextrine: α-, β-, γ- (Figura 9) [32, 33]. sânge (index terapeutic). Indexul terapeutic (IT) este
raportul dintre concentraţia maximă admisă (Cmax) şi
concentraţia minimă de acţiune (C min) a substanţei
Mecanisme de eliberare controlată active, astfel IT = Cmax/Cmin. Fiecare substanţă activă
Mecanismele de eliberare controlată caracteristice are un IT specific, spre exemplu ITtrifenilalanina = 20 000,
sistemelor folosite în tratamentele clinice se împart în iar ITdigitoxină = 2, caz în care valoarea indexului tera-
doua categorii: mecanisme fizice şi mecanisme chimice peutic devine foarte relevantă [30, 33, 35].
(Tabelul 1) [32]. Printre cele mai întâlnite mecanisme fizice de eli-
berare controlată se află degradarea/dizolvarea şi
schimbul ionic. Degradarea sau dizolvarea se referă
Tabelul 1. Mecanisme de eliberare la distrugerea structurii polimerice care încapsulează
Mecanisme fizice Mecanisme chimice
compusul biologic activ. Viteza de eliberare a bioma-
cromoleculei şi implicit de degradare a structurii poli-
• Difuzia principiului activ • Legături chimice covalente merice depinde de solubilitatea polimerului în apă [36].
• Dizolvarea/degradarea matricii • Reacţii de degradare enzimatică Astfel, acidul poliglicolic şi policaprolactona formează
• Presiunea osmotică
reţele care, datorită solubilităţii scăzute în apă, sunt
• Schimbul ionic
degradate în săptămâni, poate chiar luni – prin urmare
58 Rogobete şi colab.

dacă se doreşte o eliberare mai rapidă a compusului


activ se utilizează materiale cu o solubilitate în apă mult
mai ridicată. Schimbul ionic se foloseşte în special
pentru substanţele active care au caracter ionic per-
manent, acestea fiind prinse în reţeaua polimerică prin
interacţiuni electrostatice. Ionul biomacromoleculei este
înlocuit de un alt ion cu aceeaşi sarcină în reţeaua
polimerică, astfel realizându-se livrarea acesteia în ţesut
[25, 37, 38].

Aplicabilitatea sistemelor de eliberare


controlată în unităţile de anestezie şi
terapie intensivă Fig. 10. Schema plasturilor cu rezervor şi matrice (după [44],
Absorbţia transdermală de fentanyl cu permisiunea Elsevier)
Absorbţia transdermală a substanţelor active oferă
o serie de avantaje faţă de căile de administrare clasice de fentanyl (100 μg/h) observând că valorile concen-
datorită faptului că sunt absorbite încet, într-o con- traţiilor substanţei active sunt echivalente (Figura 11)
centraţie constantă, pentru o perioadă mai lungă de [49]. Efectele clinice ale fentanyl-ului depind foarte
timp [39]. O serie de substanţe active sunt administrate mult de doză dar şi de toleranţa pacientului la opioide.
transdermal, printre care regăsim: nitroglicerina,
scopalamina, clonidina, lidocaina, estradiolul sau
fentanyl-ul [40]. Substanţa activă este înmagazinată
în interiorul sistemului terapeutic transdermic (TTS)
(transdermal therapeutic system), iar prin aplicarea
plasturelui pe piele are loc migrarea moleculelor datorită
gradientului de concentraţie. Administrat prin
intermediul TTS, fentanyl-ul acţionează într-o manieră
mini-invazivă după o cinetică cunoscută, satisfacţia
pacienţilor fiind cu mult mărită. Masa moleculară mică
a substanţei active (337 Da), care nu depăşeşte masa
moleculară maximă (1000 Da) adecvată pentru
permeabilitatea permisă de piele, dar şi faptul că
fentanyl-ul este solubil în compartimentele de lipide din Fig. 11. Concentraţia de fentanyl din ser după prima aplicare a
ţesutul pielii (de 600 de ori mai solubil decât morfina), plasturelui (după [49], cu permisiunea Elsevier)
asigură o difuziune continuă a substanţei active într-o
manieră sigură, non-invazivă şi care oferă pacientului
un confort mărit în timpul actului terapeutic [41, 42]. Eliberarea transdermală de opioide s-a dovedit a fi
Există mai multe tipuri de sisteme de eliberare foarte eficace în tratamentul pe termen lung al
controlată de fentanyl: TTS fentanyl-25 ce eliberează pacienţilor care suferă de durere neoplazică, dar este
25 µg/h, TTS fentanyl-100 ce eliberează 100 µg/h sau utilizat şi în tratamentul durerii acute postoperatorii
alte doze. Sistemul de livrare se găseşte sub formă de precum şi în alte forme de durere cronică [44, 45].
plasture adeziv (rezervor/matrice în care fentanyl-ul
este dizolvat în etanol) care se aplică pe piele şi este Anestezice locale cu eliberare controlată
capabil să asigure o concentraţie optimă a opioidului Pentru a se evita diverse accidente şi pentru a
de până la 72 h (Figura 10) [39, 43, 44]. asigura o acţiune îndelungată a anestezicelor locale
Fentanyl-ul devine detectabil în ser după aproxi- (zile sau săptămâni), s-au dezvoltat sisteme de eliberare
mativ 60-120 min de la aplicarea plasturelui, concen- controlată a anestezicelor locale care să înlocuiască
traţia maximă fiind atinsă după 15 ore de la aplicarea metodele utilizate în prezent (ex.: cateterele peridurale,
dispozitivului. În funcţie de tipul sistemului, concentraţia care pot conduce la infecţii grave) [44, 48].
de fentanyl din ser poate ajunge şi până la 2,6 ng/ml S-a încercat utilizarea lipozomilor, ciclodextrinelor,
pentru TTS fentanyl-100 [45-48]. Kress şi colab. au biopolimerilor etc. în formularea unor astfel de sisteme
analizat concentraţia de fentanyl din plasmă după capabile să elibereze controlat, pentru o perioadă mai
aplicarea unor plasturi diferiţi cu eliberare transdermală îndelungată, agenţi anestezici locali.
Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi 59

Lipozomi lipozomială (EXPAREL, Pacira Pharmaceuticals, Inc.,


Lipozomii sunt compuşi din molecule de lipide sau San Diego, CA), obţinând astfel un bloc senzitiv variabil
fosfolipide care conţin o zonă hidrofilă (capul) şi o zonă şi un bloc motor cu o durată mai mare de 24 de ore,
hidrofobă (coada) (Figura 12). Prezintă o importanţă pentru doza maximă utilizată [52]. Viscusi şi colab. au
deosebită datorită faptului că în miceliile lipozomiale evaluat farmacocinetica, efectele senzitive şi motorii
se pot încapsula soluţii concentrate de agenţi anestezici în cazul administrării peridurale de bupivacaină lipozo-
locali [45, 46, 49]. mială (89 mg, 155 mg, 266 mg), versus bupivacaină
Aceştia sunt biocompatibili, biodegradabili şi non- HCl (50 mg) [53]. Studiul a evidenţiat faptul că prin
imunologici, permiţând eliberarea graduală a aneste- administrarea bupivacainei lipozomiale 266 mg, blocul
zicului pe măsura degradării lente a micelei lipozomiale. senzitiv este mai îndelungat, spre deosebire de blocul
Utilizarea acestor noi compuşi reduce toxicitatea sis- motor care a înregistrat o durată mai mare în cazul
temică dar şi alte efecte adverse [48, 50]. utilizării de bupivacaină HCl 50 mg. Bupivacaina cu
eliberare lentă a fost bine tolerată în administrare peri-
C O durală, înregistrându-se doar durerea la locul injectării,
R care a dispărut într-un interval de 30 de zile la
O CH2
C O majoritatea subiecţilor implicaţi în studiu [53].
R O Ciclodextrine
C O O altă gamă de compuşi chimici care pot elibera
R O controlat anestezice locale sunt ciclodextrinele. β-ciclo-
C O dextrina are influenţe pozitive asupra creşterii biodis-
R O ponibilităţii şi a scăderii toxicităţii agenţilor anestezici
C O locali. Combinarea agenţilor anestezici (în special
R O bupivacaina şi ropivacaina) cu ciclodextrine duce la
C O obţinerea unui sistem extrem de avantajos în practica
R O curentă, oferind agentului anestezic proprietăţi noi –
CH2 solubilitate mai crescută în mediul apos, stabilitate
O chimică mai ridicată şi calităţi farmacodinamice.
O P O R Complexul format din levobupivacaină şi maltozil-
coada + β-ciclodextrină a redus neurotoxicitatea agentului
O anestezic după anestezia spinală. Există numeroase
studii referitoare la combinarea agenţilor anestezici în
formă bazică sau sub formă de sare în concentraţii de
cap 0,02%, cu α-ciclodextrina, β-ciclodextrina sau γ-ci-
Fig. 12. Structura chimică a lipozomilor clodextrina [33, 50, 51]. Au fost obţinute astfel diverse
sisteme capabile să elibereze controlat, gradual agentul
anestezic local – geluri, uleiuri, supozitoare sau plasturi.
Creşterea biodisponibilităţii acestor compuşi lipo-
Agenţii anestezici locali pot fi asociaţi şi cu alte sub-
zomiali s-a realizat prin grefarea de polietilenglicol.
stanţe active – antihistaminice, adrenocorticosteroizi
Lipozomii astfel funcţionalizaţi cu polietilenglicol [25,
etc. [33, 50, 54].
48] deţin proprietăţi semnificative pentru interacţiunea
cu proteinele şi celulele organismului uman şi au un Biopolimeri
efect important asupra capacităţii de eliberare con- Un biopolimer care prezintă o biodisponibilitate
trolată de anestezic local [48, 50, 51]. ridicată în organismul uman este biocopolimerul format
Ilfeld şi colab. au administrat la 14 voluntari sănătoşi din acid sebacic şi acid ricinoleic în raport molar 2:8
bloc femural utilizând în doze diferite bupivacaină (Figura 13) [55, 56].

O A B
H
HO OH O

O OH
OH

Fig. 13. Structura chimică: acid sebacic (A), acid ricinoleic (B) (după [55], cu permisiunea Elsevier)
60 Rogobete şi colab.

Shikanow şi colab. au făcut numeroase studii atât Paralel au fost efectuate studii in vivo, realizarea
in vitro cât şi in vivo cu privire la încapsularea de bloc sciatic, la cobai, utilizând complexul bupivacaină
bupivacainei într-un biopolimer urmărind cinetica de – polimer. Animalele au fost injectate cu 0,1 ml complex
eliberare a acesteia. Rezultatele obţinute confirmă bupivacaină – polimer 10% w/w, iar pentru control s-a
faptul că sistemele cu eliberare controlată de bupiva- administrat polimer fără bupivacaină, pe partea opusă.
caină pot avea o durată de acţiune de până la 14 zile Astfel, au fost studiate eficacitatea, metabolizarea dar
(Figura 14) [55]. şi eliminarea bupivacainei din organism. Sistemul de
eliberare controlată de bupivacaină din sistemul
polimeric a adus rezultate impresionante, determinând
un bloc motor de 18 ore [45, 55, 56].
Există numeroase amestecuri de polimeri naturali
sau sintetici biodisponibili şi biocompatibili care pot
forma sisteme de eliberare controlată de anestezice
locale – policaprolactonă, polilactide, poliesteri, hidroxi-
propilceluoză, N-izopropilacrilamidă, alcool polivinilic
etc. (Figura 15) [3, 55, 56]. Aceste sisteme polimerice
(micro- şi nanoparticule) pot exista sub diverse forme
– sfere, capsule [56]. Nanoparticulele şi micropar-
Fig. 14. Eliberarea de bupivacaină din complexul bupivacaină - ticulele în care sunt încapsulate substanţele active reduc
polimer (analiză in vitro) (după [55], cu permisiunea Elsevier) considerabil toxicitatea sistemică a anestezicelor locale.

Fig. 15. Tipuri de biopolimeri ce pot forma sisteme cu eliberare controlată: A – polimer ce conţine grupări hidrofile în mediu acid, B –
polimer ce devine hidrofob în mediu bazic prin pierderea protonului de la gruparea amino, C – polimer cationic legat de acid nucleic
anionic, D – Acid nucleic în soluţie ce formează atracţii electrostatice cu grupările cationice ale polimerilor, E – polimer ce conţine
unităţi dendridice hidrofile şi hidrofobe, F – micelii, regiuni hidrofile/hidrofobe, pot fi funcţionalizaţi cu uşurinţă
(după [3], cu permisiunea Elsevier)
Sistemele cu eliberare controlată de compuşi biologic activi 61

Concluzii 13. Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Silica xerogels of
tailored porosity as support matrix for optical chemical sensors.
Sistemele cu eliberare controlată au atras atenţia Simultaneous effect of pH, ethanol:TEOS and water:TEOS molar
datorită avantajelor pe care le pot aduce în tratamentele ratios, and synthesis temperature on gelation time, and textural
clinice. În domeniul anesteziei aceste descoperiri s-au and structural properties. J Noncryst Solids 2007; 353: 286-294
14. Timin AS, Rumyantsev EV. Sol-gel synthesis of mesoporous
materializat în încapsularea agenţilor anestezici locali
silicas containing albumin and guanidine polymers and its
şi a opioidelor în matrice cu eliberare controlată, care application to the bilirubin adsorption. J Sol-Gel Sci Technol
pot reduce semnificativ efectele adverse asociate cu 2013; 67: 297-303
administrarea clasică, contribuind astfel la siguranţa 15. Radin S, Chen T, Ducheyne P. The controlled release of drugs
administrării şi la satisfacţia pacientului. from emulsified, sol gel processed silica microspheres.
Biomaterials 2009; 30: 850-858
16. Dudás Z, Chiriac A, Preda G. Simple entrapment of alcalase in
Conflict of interest different silica xerogels using the two steps sol-gel method.
Nothing to declare Annals of West University of Timişoara – Series Chemistry
2011; 20: 97-104
17. Tan S, Wu Q, Wang J, et al. Dynamic self-assembly synthesis
and controlled release as drug vehicles of porous hollow silica
Bibliografie nanoparticles. Micropor Mesopor Mater 2011; 142: 601-608
18. Wang Y, Grayson SM. Approaches for the preparation of non-
1. Zhang Y, Chan HF, Leong KW. Advanced materials and
linear amphiphilic polymers and their applications to drug
processing for drug delivery: the past and the future. Adv Drug
delivery. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 852-865
Deliv Rev 2013; 65: 104-120
19. Prow TW, Grice JE, Lin LL, et al. Nanoparticles and
2. Mrsny RJ. Oral drug delivery research in Europe. J Control
microparticles for skin drug delivery. Adv Drug Deliv Rev 2011;
Release 2012; 161: 247-253
63: 470-491
3. Webster DM, Sundaram P, Byrne ME. Injectable nanomaterials
20. Jansen JFGA, Meijer EW, de Brabander-van den Berg EMM.
for drug delivery: carriers, targeting moieties, and therapeutics.
The dendritic box: shape-selective liberation of encapsulated
Eur J Pharm Biopharm 2013; 84: 1-20 guests. J Am Chem Soc 1995; 117: 4417-4418
4. Ukmar T, Maver U, Planinšek O, Kaučič V, Gaberšček M, Godec 21. Venkataraman S, Hedrick JL, Ong ZY, et al. The effects of
A. Understanding controlled drug release from mesoporous polymeric nanostructure shape on drug delivery. Adv Drug Deliv
silicates: Theory and experiment. Journal of Controlled Release Rev 2011; 63: 1228-1246
2011; 155: 409-417 22. Mudshinge SR, Deore AB, Patil S, Bhalgat CM. Nanoparticles:
5. Rana S, Bajaj A, Mout R, Rotello VM. Monolayer coated gold Emerging carriers for drug delivery. Saudi Pharm J 2011; 19:
nanoparticles for delivery applications. Adv Drug Deliv Rev 129-141
2012; 64: 200-216 23. Prakash S, Malhotra M, Shao W, Tomaro-Duchesneau C, Abbasi
6. Castro E, Mosquera V, Katime I. Dual Drug Release of Triam- S. Polymeric nanohybrids and functionalized carbon nanotubes
terene and Aminophylline from Poly(N-isopropylacrylamide) as drug delivery carriers for cancer therapy. Adv Drug Deliv Rev
Hydrogels. Nanomater Nanotechnol 2012; 2: 1-9 2011; 63: 1340-1351
7. Robeiro LN, Alcântara AC, Darder M, Aranda P, Araújo-Moreira 24. Han G, Ghosh P, De M, Rotello VM. Drug and gene delivery
FM, Ruiz-Hitzky E. Pectin-coated chitosan-LDH bionano- using gold nanoparticles. Nanobiotechnol 2007; 3: 40-45
composite beads as potential systems for colon-targeted drug 25. Janib SM, Moses AS, MacKay JA. Imaging and drug delivery
delivery. Int J Pharm 2014; 463: 1-9 using theranostic nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev 2010; 62:
8. Wang C, Ye W, Zheng Y, Liu X, Tong Z. Fabrication of drug- 1052-1063
loaded biodegradable microcapsules for controlled release by 26. Lee KY, Yuk SH. Polymeric protein delivery systems. Prog
combination of solvent evaporation and layer-by-layer self- Polym Sci 2007; 32: 669-697
assembly. Int J Pharm 2007; 338: 165-173 27. Suh WH, Suslick KS, Stucky GD, Suh YH. Nanotechnology,
9. Ma J, Zhang M, Lu L, Yin X, Chen J, Jiang Z. Intensifying nanotoxicology, and neuroscience. Prog Neurobiol 2009; 87:
esterification reaction between lactic acid and ethanol by 133-170
pervaporation dehydration using chitosan-TEOS hybrid 28. Portney NG, Ozkan M. Nano-oncology: drug delivery, imaging,
membranes. Chem Engin J 2009; 155: 800-809 and sensing. Anal Bioanal Chem 2006; 384: 620-630
10. Morpurgo M, Teoli D, Pignatto M, Attrezzi M, Spadaro F, 29. Zalfen AM, Nizet D, Jérôme C, et al. Controlled release of drugs
Realdon N. The effect of Na 2 CO 3 , NaF and NH 4 OH on the from multi-component biomaterials. Acta Biomater 2008; 4:
stability and release behavior of sol-gel derived silica xerogels 1788-1796
embedded with bioactive compunds. Acta Biomater 2010; 6: 30. Cheng S, Song Q, Wei D, Gao B. High-level production penicillin
2246-2253 G acylase from Alcaligenes faecalis in recombinant Escherichia
11. Estella J, Echeverría JC, Laguna M, Garrido JJ. Effects of aging coli with optimization of carbon sources. Enzyme Microb
and drying conditions on the structural and textural properties Technol 2007; 41: 326-330
of silica gels. Micropor Mesopor Mater 2007; 102: 274-282 31. Wang F, Saidel GM, Gao J. A mechanistic model of controlled
12. Tsai CH, Lin HJ, Tsai HM, Hwang JT, Chang SM, Chen-Yang drug release from polymer millirods: effects of excipients and
YW. Characterization and PEMFC application of a mesoporous complex binding. J Control Release 2007; 119: 111-120
sulfonated silica prepared from two precursors, tetraethoxysilane 32. Machín R, Isasi JR, Vélaz I. Hydrogel matrices containing single
and phenyltriethoxysilane. Int J Hydrogen Energy 2011; 36: and mixed natural cyclodextrins. Mechanisms of drug release.
9831-9841 Eur Polym J 2013; 49: 3912-3920
62 Rogobete şi colab.

33. Kona S, Dong JF, Liu Y, Tan J, Nguyen KT. Biodegradable 49. Kress HG, Boss H, Delvin T, et al. Transdermal fentanyl matrix
nanoparticles mimicking platelet binding as a targeted and patches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequivalent. Eur
controlled drug delivery system. Int J Pharm 2012; 423: 516- J Pharm Biopharm 2010; 75: 225-231
52 4 50. Bajaj S, Whiteman A, Brandner B. Transdermal drug delivery in
34. Krishnamachari Y, Geary SM, Lemke CD, Salem AK. pain management. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2011;
Nanoparticle delivery systems in cancer vaccines. Pharm Res 11: 39-43
2011; 28: 215-236 51. Coulthard P, Oliver R, Khan Afridi KA, Jackson-Leech D,
35. Xia W, Chang J, Lin J, Zhu J. The pH-controlled dual-drug Adamson L, Worthington H. The efficacy of local anaesthetic
release from mesoporous bioactive glass/polypeptide graft for pain after iliac bone harvesting: a randomised controlled
copolymer nanomicelle composites. Eur J Pharm Biopharm trial. Int J Surg 2008; 6: 57-63
2008; 69: 546-552 52. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ.
36. Kreye F, Siepmann F, Siepmann J. Drug release mechanisms of Liposomal bupivacaine as a single-injection peripheral nerve
compressed lipid implants. Int J Pharm 2011; 404: 27-35 block: a dose-response study. Anesth Analg 2013; 117: 1248-
37. Tran PHL, Choe JS, Tran TTD, Park YM, Lee BJ. Design and 12 56
mechanism of on-off pulsed drug release using nonenteric 53. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL.
polymeric systems via pH modulation. AAPS PharmSciTech The pharmacokinetics and pharmacodynamics of liposome
2011; 12: 46-55 bupivacaine administered via a single epidural injection to healthy
38. Hayashi T, Kanbe H, Okada M, et al. Formulation study and drug volunteers. Reg Anesth Pain Med 2012; 37: 616-622
release mechanism of a new theophylline sustained-release 54. Tsuchiya H, Ueno T, Mizogami M, Takakura K. Local anesthetics
structure-dependently interact with anionic phospholipid
preparation. Int J Pharm 2005; 304: 91-101
membranes to modify the fluidity. Chem Biol Interact 2010;
39. Yoshida T, Tasaky H, Maeda A, Katsuma M, Sako K, Uchida T.
183: 19-24
Mechanism of controlled drug release from a salting-out taste-
55. Shikanov A, Domb AJ, Weiniger CF. Long acting local anesthetic-
masking system. J Control Release 2008; 131: 47-53
polymer formulation to prolong the effect of analgesia. J Control
40. Fredenberg S, Wahlgren M, Reslow M, Axelsson A. The
Release 2007; 117: 97-103
mechanisms of drug release in poly(lactic-co-glycolic acid)-
56. Rodriguez-Navarro AJ, Lagos M, Figueroa C, et al. Potentiation
based drug delivery systems – A review. Int J Pharm 2011; 415:
of local anesthetic activity of neosaxitoxin with bupivacaine or
34 -5 2
epinephrine: development of a long-acting pain blocker.
41. Ferrero C, Massuelle D, Doelker E. Towards elucidation of the
Neurotox Res 2009; 16: 408-415
drug release mechanism from compressed hydrophilic matrices
made of cellulose ethers. II. Evaluation of a possible swelling-
controlled drug release mechanism using dimensionless analysis.
J Control Release 2010; 141: 223-233
Systems for controlled release of
42. Gustavsson A, Bjorkman J, Ljungcrantz C, et al. Pharmaceutical biologically active compounds –
treatment patterns for patients with a diagnosis related to applications in Anaesthesia and
chronic pain initiating slow-release strong opioid treatment in Intensive Care units
Sweden. Pain 2012; 153: 2325-2331
43. Hoya Y, Okamoto T, Yanaga K. Evaluation of analgesic effect
and safety of fentanyl transdermal patch for cancer pain as the Abstract
first line. Support Care Cancer 2010; 18: 761-764 In the last decades, a series of active substances
44. Kress HG, Von der Laage D, Hoerauf KH, et al. A randomized, with important therapeutic effect were discovered, but
open, parallel group, multicenter trial to investigate analgesic
drug administration problems persisted, such as: under-
efficacy and safety of a new transdermal fentanyl patch
compared to standard opioid treatment in cancer pain. J Pain
or over-concentration of the biological active drug in
Symptom Manage 2008; 36: 268-279 the body, inadequate response to treatment, increased
45. Lane ME. The Transdermal delivery of fentanyl. Eur J Pharm patient discomfort etc. To limit these obstacles in
Biopharm 2013; 84: 449-455 obtaining a positive clinical response, a new delivery
46. Minkowitz HS. Fentanyl iontophoretic transdermal system: a of the active substance in the body was developed –
review. Tech Reg Anesth Pain Manag 2007; 11: 3-8 controlled release system of active substances.
47. Freynhagen R, von Giesen HJ, Busche P, Sabatowski R, Konrad Controlled-release systems can be used in most clinical
C, Grond S. Switching from reservoir to matrix systems for the
treatments by encapsulation of active substances: local
transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter
pilot study in outpatients with chronic pain. J Pain Symptom
anaesthetics, narcotics, proteins etc. in various
Manage 2005; 30: 289-297
‘vehicles’, thus being of interest to anaesthesia and
48. Margetts L, Sawyer R. Transdermal drug delivery: principles and intensive care units.
opioid therapy. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain 2007; 7: Keywords: controlled release, fentanyl, local
171-176 anaesthetics, biopolymers

View publication stats