CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, NITROFURANII ŞI

METENAMINA
Curs 2
1. CHINOLONELE ANTIBACTERIENE

Chinolonele antibacteriene sunt derivaţi de 4-chinolona care administraţi oral au

acţiune antibacteriană. Capul seriei, acidul nalidixic (negram) se excretă rapid în urină
unde realizează concentraţii active, fără a avea efecte antibacteriene sistemice. Are
acţiune bactericidă asupra majorităţii germenilor ce produc infecţii urinare, dar nu este
eficace pe Pseudomonas şi germenii gram pozitivi. Poate fi de asemenea eficace pe
uneie tulpini de E. coli, Enterobacter, Klebsiella şi Proteus. Acţionează prin inhibarea
ADN-girazei bacteriene şi îndeosebi a ADN-topoizomerazei II, consecinţa fiind
alterarea funcţiei ADN cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor sensibili.
Actualmente se folosesc analogi sintetici fluorinaţi ai acidului nalidixic -
fluorochinolone de prima generaţie - norfloxacina, (nolicin), utilizată în infecţii
urinare, sau de a doua generaţie -ciprofloxacina, ofloxacina pefloxacina, fleroxacina,
care realizează concentraţii active atât în urină cat şi în diferite ţesuturi, inclusiv
ţesutul osos şi LCR, fiind indicate atât în infecţii urinare, cât şi în infecţii sistemice.
Sunt bine tolerate după administrarea orală.

2. NITROFURANII Şl METENAMINA

Nitrofurantoina este un derivat de 5-nitrofuran cu acţiune bacteriostatică asupra

majorităţii germenilor gram pozitivi şi gram negativi din infecţiile urinare. Se
absoarbe rapid după administrare orală şi se excreta rapid în urină, unde realizează
concentraţii active. Este utilizată în tratamentul infecţiilor urinare acute, câte 100 mg
la 6 ore administrate după mese, sau pentru profilaxia de durată a infecţiilor urinare
cronice recurente, câte 100 mg/zi.
Furazolidona este un derivat nitrofuranic activ ca antibacterian în infecţiile tubului
digestiv.
Metenamina este un antiseptic al căilor urinare care acţionează prin eliberarea de
formaldehidă în urina acidă. După administrare orală se elimină rapid în urină.
Proteusul, care alcalinizează urina prin eliberarea hidroxidului de amoniu din uree,
este rezistent la acţiunea metenaminei. Este indicată în infecţii urinare cronice, în
special la bolnavii cu sondă vezicală.

 CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE

Chimioterapicele antituberculoase sunt medicamente cu acţiune bacteriostatică sau

bactericidă asupra Mycobacterium tuberculosis, agentul patogen al tuberculozei
umane. Particularităţile clinico-bacteriologice ale infecţiei tuberculoase (localizarea
intracelulară a bacilului Koch, perioade lungi de repaus metabolic ale germenelui,
dezvoltare rapidă a rezistenţei bacteriene, existenţa frecventă de forme atipice
polirezistente, mecanisme de apărare deficitare la bolnavii tuberculoşi, persistenţa
bacilului Koch în structurile cazeoase greu accesibile medicamentelor), fac necesară
polichimioterapia antituberculoasă.
Chimioterapicele antituberculoase sunt de 2 tipuri:
-majore (primare, de primă alegere) - izoniazida, rifampicina, etambutolul,
pirazinamida, streptomicina, şi
-minore (secundare, de rezervă) -etionamida, protionamida, acidul
aminosalicilic(PAS), cicloserina, kanamicina, amikacina.
Antituberculoasele minore au o utilizare limitată, in situatiile în care
antituberculoasele majore sunt ineficace sau nu sunt tolerate de bolnav.

1. CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE MAJORE

Izoniazida (HIN) este hidrazida acidului izonicotinic. Are acţiune bactericidă

selectivă asupra formelor active de bacil Koch, fara a influenţa germenii în repaus
metabolic. Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung, precursori
ai acidului izonicotinic, componenta esenţială a peretelui bacterian. In monoterapie
induce rapid şi frecvent rezistenţă bacteriană. Aceasta nu este încrucişată cu alte
antituberculoase.
Din punct de vedere farmacocinetic, izoniazida se adsoarbe bine digestiv, se distribuie
în toate ţesuturile şi lichidele organismului, inclusiv în cazeum. Este metabolizată
hepatic prin acetilare “rapidă” sau “lentă”, particularitate individuală determinată
genetic. Timpul de înjumatăţire plasmatic este de 1 1/2 ore la acetilatorii rapizi şi de 3
ore la cei lenţi. Se elimină prioritar pe cale renală.
Frecvenţa reacţiilor adverse este mare, peste 5%, din care 20% efecte nervos centrale
(nevrite periferice şi optice, encefalopatie toxică, insomnie, astenie, sedare,
incoordonare motorie, convulsii sau chiar manifestări psihotice) datorate probabil
unui deficit relativ de piridoxină. Asocierea a 10 mg piridoxină la fiecare 100 mg HIN
poate diminua frecvenţa acestor reacţii adverse. Alte reactii adverse sunt reprezentate
prin: afectare hepatică (1-10%), mai frecventă la vârstnici, tulburări hematologice,
tulburări digestive, uscăciunea marcată a gurii, reacţii de tip lupoid, reacţii de
hipersensibilizare.
HIN se administrează obişnuit oral, 5-10 mg/ zi /kgc priză unică. Există şi preparate
injectabile intramuscular.
Rifampicina este un derivat semisintetic al rifamicinei, antibiotic produs de
Streptomyces meditterranei.
Are efecte bactericide asupra germenilor extracelulari, prin inhibarea ARN
-polimerazei ADN dependente cu împiedicarea consecutivă a sintezei proteice.
Spectrul antibacterian cuprinde Mycobacterium tuberculosis, bacterii gram pozitive şi
negative (S. Aureus, Neisseria Meningitidis, H. influenzae, Legionella), ca şi unii
anaerobi (Bacteroides fragilis, unele enterobacteriacee). Intrucât în monoterapie
rifampicina induce rapid rezistenţă, se administrează asociată altor antitubercutoase.
După administrare orală se absoarbe bine digestiv, se distribuie in majoritatea
ţesuturilor, inclusiv în cazeumul tuberculos,si in abcesele stafilococice. Se elimină în
principal prin bilă, reintrand partial in circuitul enterohepatic. Timpul de înjumătăţire
este de 1,5 - 5 ore. Administrarea concomitentă a HIN îi scurtează timpul de
înjumătatire, urmare a inducţiei enzimatice. Probenecidul creşte concentraţia serică a
rifampicinei prin întârzierea metabolizării hepatice.
Ca reacţii adverse poate produce tulburări digestive (anorexie, greaţă, vomă, crampe
abdominale, diaree, afectare hepatică) trombocitopenie, leziuni renale. Colorează în
roşu-portocaliu saliva, lacrimile, urina şi fecalele.
Etambutolul este un antituberculos sintetic cu acţiune bacteriostatică. Inhibă probabil
sinteza ARN bacterian. Se asociază altor antituberculoase, în doze orale de 25-30
mg/kgc/zi. Determină reacţii adverse severe: nevrită optică cu scăderea acuităţii
vizuale şi pierderea capacităţii de a percepe culorile roşu şi verde (necesită control
oftalmologie periodic), tulburări gastrointestinale, cefalee, erupţii cutanate. Se
administrează asociat altor antituberculoase.
Pirazinamida, analog pirazinic al nicotinamidei, are acţiune bactericidă asupra
bacilului Koch. Realizează concentratii active în LCR, fiind eficace în meningita
TBC. Ca reacţii adverse poate produce: afectare hepatică, manifestări alergice,
hiperuricemie. Se foloseşte asociat altor antituberculoase.
Streptomicina, antibiotic aminoglicozidic activ pe Mycobacterium tuberculosis,
mycobacterii atipice, coci gram pozitivi şi gram negativi, bacili gram negativi,
acţionează bactericid, prin inhibarea sintezei proteice la nivel ribozomal. In
monoterapie induce rapid rezistenţă. Se foloseşte administrată injectabil intramuscular
1 g/zi, conform unor scheme polichimioterapice. Ca reacţii adverse poate produce
ototoxicitate cu tulburări vestibulare şi acustice, afectare renală, fenomene alergice .

2. CHIMIOTERAPICELE ANTITUBERCULOASE MINORE

Sunt medicamente antituberculoase de rezervă -folosite la bolnavii care nu tolerează

sau nu răspund la antituberculoasele majore. Principalele antituberculoase majore sunt
etionamida, protionamida, acidul aminosalicilic (PAS), cicloserina, amikacina.
Tratamentul antituberculos, reglementat prin Programul Naţional Antituberculos,
constă in cazul tratamentului curativ într-o perioadă iniţială care asociază 3-4
chimioterapice (izoniazida + rifampicină + pirazinamidă ± streptomicina) administrate
zilnic 2 luni, urmată în următoarele 4 - 5 luni de administrarea 3 zile/ săptămână (3/7)
a două antituberculoase (izoniazida + rifampicină).
Tratamentul profilactic, la persoanele cu risc crescut, se face prin administrare unică
de izoniazida.

 ANTIFUNGICELE

Antifungicele sunt medicamente care au acţiune fungicidă sau fungistatică, fiind

folosite in administrare sistemică, în micozele sistemice sau în aplicare locala, în
micozele localizate, inclusiv la nivelul cavităţii bucale.
 ANTIFUNGICELE SISTEMICE

1. Amfotericina B este o macrolidă polienică, care se leagă de sterolii din membrana

celulei fungice (mai ales de ergosterol), determinând creşterea permeabilităţii
membranei, urmată de scurgerea în exterior a diferitelor molecule mici din interiorul
celulei. Este activă pe: Candida, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum
şi pe diferite specii de Aspergillus.
Se administrează obişnuit intravenos, ca tratament de elecţie al infecţiilor micotice
sistemice rapid progresive la bolnavii imunodeprimaţi (bolnavi de SIDA). Pentru ca
are timpul de înjumătăţire lung, circa 15 zile (se leagă mult în ţesuturi, mai ales in
splină şi ficat), se poate administra o dată la 2 zile, maximum 70 mg/zi.
Poate fi de asemenea administrată în lichidul cefalo-rahidian, în caz de meningită
fungică, 0,05 mg-0,5 mg/zi. Adminstrarea intrarahidiană poate provoca frecvent
cefalee şi febră, care pot fi combătute prin administrare de hidrocortizon. In
candidozele cutaneo-mucoase se poale administra local, în concentraţie de 3%. In
candidozele intestinale se pot folosi si tablete orale, întrucât nu se absoarbe digestiv.
Ca reacţii adverse poate produce: febră (preceda eventual de hipotensiune, tahicardie,
dispnee, frison) - apar frecvent a începutul tratamentului, apoi cedează spontan sau
după administrarea de hidrocortizon; azotemie (apare la 80% din pacienţi, este
tranzitorie, mai severă la cei cu funcţie renală compromisă şi este dependentă de
doză): anemie hipocromă normocitară reversibilă la oprirea tratamentului; flebită la
locul de injectare.
2. Flucitozina (5 fluoro-cytosine) este o primidină fluorinată (înrudită cu
fluorouracilul şi floxuridina). Fungii sensibili o transformă în fluorouracil, un
antimetabolit care împiedică sinteza ADN. Nu se administrează singură pentru că
fungii dezvoltă rapid rezistenţa. Se administrează împreună cu amfotericina B, această
asociere fiind tratamentul de elecţie în meningita cu Candida. Doza obişnuită este de
100-150 mg/kgc şi zi, împărţită în 4 prize. La bolnavii cu insuficienţă renală este
necesară scăderea dozelor. Se administrează intern.
Ca reacţii adverse: deprimă funcţia măduvei osoase, provocând leucopenie şi
trombocitopenie; poate provoca enterocolita severă, creşte nivelul seric al enzimelor
hepatice -efect reversibil.
3. Imidazolii şi triazolii sunt reprezentaţi prin: ketoconazol, (nizoral), itraconazol şi
fluconazol. Au acelaşi spectru şi mecanism de acţiune - inhibă sinteza ergosterolului
din membrana citopiasmatică, inhibând astfel multiplicarea fungilor. Se pot folosi şi
topic. Triazolii sunt mai bine toleraţi.
Ketoconazolul (nizoral) se absoarbe digestiv, absorbţia fiind mai bună la pH acid.
Biodisponibilitatea scade dacă se administrează împreună cu medicamente antiacide.
Se concentrează în keratinocite şi în fluidul vaginal. Nu pătrunde în lichidul cefalo-
rahidian. Intră în competiţie cu ciclosporina pentru metabolizarea hepatică, ca urmare
creşte concentraţia plasmaticâ a aceste a cu risc de nefrotoxicitate. De asemenea
creşte efectul anticoagulantelor orale. Rifampicina îi scade concentraţia plasmaticâ cu
până la 50%. Se administrează intern în: micoze sistemice (histoplasmoză,
blastomicoză) la bolnavii imunocompromişi, candidoza cutaneo-mucoasă cronică,
candidoză orală şi candidoza esofagiana. Doza obisnuita este de 400 mg o data/zi, la
masă. Tratamentul are durata variabilă: 5 zile pentru vulvovaginita candidozică, 12
luni pentru histoplasmoza. Poate fi utilizat şi local, în infecţii fungice uşoare ale pielii,
sub formă de cremă 2%.
Provoacă frecvent tulburari digestive (anorexie, greaţă, vomă) dependente de doza,
reactii alergice cutanate, tulburări endocrine (tulburări menstruale, ginecomastie,
tulburări de dinamică sexuală, cresterea reversibila a transaminazelor hepatice în ser,
rar hepatita gravă, este teratogen la animalele de laborator, deci trebuie evitat la
femeile în insarcinate.
Itraconazolul este un triazol mai bine tolerat decât ketoconazolul. Se foloseşte în
administrare internă pentru tratamentul candidozei orofaringiene la bolnavi
imunocompromişi în doză de 200 mg o dată pe zi, timp de 14 zile. Pentru prevenirea
micozelor sistemice la imunocompromişi se folosesccăle 200 mg de 2 ori/zi.
Fluconazolul este un triazol care se absoarbe foarte bine când este administrat pe cale
internă. Este medicamentul de elecţie pentru prevenirea infecţiilor candidozice orale
şi vaginale. Pentru prevenirea candidozei vaginale şi orofaringiene la bolnavii cu
SIDA se administrează câte 200 mg o dată/ săptămână. Pentru tratamentul candidozei
orale şi esofagiene la bolnavii de SIDA, se administrează 100-400 mg/ zi.
4. Griseofulvina este un fungistatic, acţionând prin legarea de proteinele
microtubulare cu distrugerea fusului mitotic şi inhibarea mitozei. Se depune în
celulule precursoare keratinocitelor şi persistă şi în keratinocitele adulte pe care le
face rezistente la acţiunea fungilor. Pe măsură ce keratina infestată se descuamează,
este înlocuită cu alta nouă, sănătoasă.
Este eficace pentru tratarea infecţiilor micotice ale pielii, părului şi unghiilor cu
Microsporum, Epidermo phyton şi Tricophyton. Se administrează intern. Absorbţia
digestivă creşte in prezenţa grăsimilor alimentare. Doza obişnuită este 500 mg - 1 g /
zi, tratamentul durează o lună pentru micozele pielii şi părului, 6-9 luni pentru
micozele unghiilor de la mână şi 1 an pentru micozele unghiilor la picioare, care pot
să nu răspundă la tratament. Datorită efectului său inductor enzimatic, griseofulvina
creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, putând să le scadă eficacitatea. De
asemenea, poate scădea eficacitatea contraceptivelor orale.
Clasificarea principalilor agenţi antifungici după mecanismul de acţiune

Mecanism Agent antifungic Cale de administrare

de acţiune
Dezorganiz poliene Amfotericina B i.v. local (nu se absoarte digestiv)
ează Nistatina local, pe cale bucală
membrana Natamicina local
celulară azoli Ketoconazolul intern; local
fungică Clotrimazolul local; pe cale bucala
Miconazolul intern; local; pe cale bucala
Itraconazolul intern
Fluconazolul intern
alilamine Terbinafina intern; local
Inhibă Griseofulvina intern
mitoza
celulelor
fungice
Inhibă Flucitozina intern
sinteza
ADN
fungic

Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, care apare frecvent la începutul

tratamentului, dar se remite spontan pe parcurs; nevrită periferică (rareori);
albuminurie; neutropenie; fotosensibilitate cutanată.
In doze mari, medicamentul este teratogen şi cancerigen la animalele de laborator, de
aceea nu este recomandabilă folosirea pentru infecţii locale uşoare care răspund la
tratament local.

ANTIFUNGICELE UTILIZATE LOCAL

Antifungicele utilizate local sunt reprezentate de: antifungice polienice (amfotericină

B, nistatină, natamicină) precum şi de imidazoli şi triazoli -clotrimazol, miconazol.
Se folosesc pentru tratamentul infectiior micotice superficiale, - limitate la stratul
cornos al pielii, mucoasă scuamoasa sau cornee - de exemplu: dermatofitoze,
candidoză muco-cutanata fungică. Nu sunt eficace pentru tratament onicomicozelor
sau a micozei parului (Tinea capitis).
Amfotericina B se folosestete pentru tratamentul infecţiilor micotice ale mucoasei
oro-faringiene candidoză atrofică acută, candidoză cronica hiperplazică - tablete sau
suspensie pentru administrare bucala 10-100 mg la 6 ore, timp de cel puţin 2
săptămâni. Pentru tratamentul cheilitelor angulare se poate folosi un unguent cu
amfotericina B in concentraţie 3% care se aplică de 2-4 ori/zi. Pentru tratamentul
candidozelor cutanate se folosesc loţiuni sau creme cu amfotericina 3%.
Nistatină (stamicin) este mai toxicâ decât amfotericină B, de aceea nu se foloseşte
sistemic, ci numai pentru tratamentul candidozelor locale (cutanate, vaginale, orale),
în concentraţie de 100000 u. i./g. ca unguente sau suspensii. Nu se absoarbe digestiv.
Se mai poate folosi şi sub formă de tablete bucale a 100000 sau 500000 u.i., câte o
tabletă la 6 ore, timp de cel puţin 2 săptămâni.
Pentru candidozele orale la bolnavii cu SIDA se preferă administrarea de fluconazol
pe cale sistemică.
In administrare internă, nistatina este folosită pentru a scădea colonizarea intestinului
cu Candida, astfel încât să se protejeze pacienţii imunodeprimaţi de apariţia
candidozei gastrointestinale. Medicamentul este bine tolerat, rar apar fenomene de
intoleranţă digestivă (greaţă).
Natamicina (pimafucin) se foloseşte pentru tratamentul keratitei fungice, sub forma
de unguente oftalmice sau colire cu concentraţie 5%.
Clotrimazolul se foloseşte pentru tratamentul candidozei oro-faringiene sub formă de
comprimate pentru supt a 10 mg. Se administrează câte 5 cpr./zi, timp de 14 zile. Se
foloseşte şi pentru tratamentul candidozei vaginale sub formă de comprimate vaginale
(a 100 şi 500 mg) sau sub formă de crema 1%, o dată/zi, timp de 7 zile. Este
embriotoxic la animalele de laborator, de aceea este contraindicat la gravide. Pentru
tratamentul — micozelor cutanate se foloseşte sub formă de unguent sau soluţie cu
concentraţie 1%, de 2 ori/zi timp de 3-6 săptămâni.
Miconazolul se foloseşte pentru tratamentul candidozei orofaringiene, sub formă de
gel (concentraţie 25 mg/ml), aplicat câte 5 ml la 6 ore, timp de 2 săptămâni, sau sub
formă de tablete pentru supt (tablete a 250 mg) câte una la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
Nu se absoarbe digestiv. Are şi activitate antibacteriana pe cocii gram-pozitivi şi pe
stafilococul auriu. Reprezintă tratamentul de elecţie pentru cheilita angulară şi
candidoza cronică cutaneo-mucoasă la persoane imunodeprimate. Se poate folosi şi
pentru tratamentul micozelor cutanate.