Sunteți pe pagina 1din 6

352 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

9.2.3. Rezisten]a mecanic\ Granulele, aºa cum este prezentat în Fig. 84, nu sunt
solide compacte, au o anumitã porozitate (pori intragranulari)
Granulele trebuie sã prezinte o rezistenþã adecvatã pentru
iar prin forma lor, dau naºtere la spaþii între ele (pori
a-ºi menþine forma în cursul manipulãrilor ºi al transpor-
intergranulari). Porozitatea intra- ºi intergranularã
tului. Rezistenþa mecanicã a granulelor se determinã prin
intervine în exprimarea masei volumice care este de mai
controlul friabilitãþii. Determinarea se realizeazã prin
multe tipuri:
agitarea granulelor în spaþiul închis al friabilatorului, un
Masa volumicã realã care ia în considerare numai partea
timp determinat, urmatã de controlul granulometric prin
solidã a produsului ºi este egalã cu raportul:
cernere ºi cântãrirea pulberii fine rezultate.
masa granulelor/volum aparent – volumul porilor intra-
9.2.4. Propriet\]i reologice ºi intergranulari.

Proprietãþile de curgere a granulelor sunt importante Masa volumicã a particulelor (granulelor) care ia în
pentru repartiþia volumetricã exactã ºi rapidã. Factorii care considerare porozitatea intragranularã ºi este egalã cu
influenþeazã curgerea granulelor sunt: forma, dimensiu- raportul:
nile, densitatea, umiditatea, electricitatea staticã. masa granulelor/volum aparent – volumul porilor
Determinãrile reologice ale granulelor pot fi efectuate intragranulari
prin procedee simple ºi rapide, cum sunt: Masa volumicã aparentã care ia în considerare volumul
– viteza de curgere a unei cantitãþi determinate de granule porilor intergranulari ºi este egalã cu raportul:
printr-o pâlnie cu anumite dimensiuni; masa granulelor/volum aparent
– unghiul de alunecare se poate determina prin curgerea
granulatelor într-un cilindru; dupã mãsurarea înãlþimii Calcularea maselor volumice este posibilã prin deter-
conului format, se poate calcula tangenta unghiului a cãrei minarea volumului aparent ºi a porozitãþii.
valoare caracterizeazã uºurinþa sau dificultatea curgerii. Volumul aparent este important pentru repartiþia volu-
metricã a granulelor. Se determinã prin mãsurarea volumu-
Suplimentul FR X din 2001 prezintã o metodã pentru
lui ocupat de o masã cunoscutã de granule introdusã într-un
determinarea capacitãþii de curgere verticalã a pulberii/
cilindru gradat. Acesta este volumul aparent înainte de tasare.
granulelor în condiþii bine stabilite. În funcþie de pro-
Volumul aparent dupã tasare se determinã în condiþii
prietãþile de curgere a produsului de analizat, se utilizeazã
bine stabilite, cu aparatul oficializat de suplimentul din
pâlnii cu sau fãrã tijã, cu diferite unghiuri ºi diametre ale
2001 al FR X redat în cap. XXXII: „Pulberi”.
orificiilor. Pâlnia este menþinutã vertical printr-un
Aparatul este constituit din cilindrul gradat care mãsoarã
dispozitiv adecvat, iar ansamblul trebuie protejat împotriva
volumul probei cântãrite ºi o parte care asigurã tasarea
vibraþiilor. Diferitele aparate de mãsurare au fost descrise
prin ºocuri mecanice. Cilindrul este fixat într-un suport ºi
în cap. XXXII, „Pulberi”.
în timpul funcþionãrii cade de la o înãlþime de 3 cm, de
Capacitatea de curgere se exprimã în secunde pentru
250 de ori pe minut. În cilindrul gradat uscat, se introduc
100 g probã.
100 g material de analizat, se fixeazã cilindrul pe suport ºi
Viteza de curgere poate fi îmbunãtãþitã prin adaos de
se citeºte volumul aparent netasat V0 estimat cu o precizie
lubrifianþi.
de 1 mL. Se provoacã 10, 500 ºi 1250 de ºocuri ºi se citesc
volumele corespunzãtoare V10, V500, V1250 estimate cu o
9.2.5. Masa volumic\ a granulelor
precizie de 1 mL. Dacã diferenþa dintre V500 ºi V1250 este
Masa volumicã este o proprietate fizicã importantã a mai mare de 2 mL, se mai efectueazã încã 1.250 de ºocuri.
granulelor ºi pulberilor care le defineºte structura. Masa volumicã a granulelor se poate determina cu picno-
Masa volumicã a unui solid corespunde masei sale medii metrul cu heliu, cu porozimetrul cu mercur sau cu picno-
pe unitatea de volum ºi se exprimã în g/cm3, deºi unitatea metrul cu pulbere. Primele douã procedee sunt oficinale.
internaþionalã (SI) este kg/m3. Spre deosebire de gaze ºi Masa volumicã determinatã cu picnometrul cu heliu: se
lichide, a cãror masã volumicã depinde numai de tempe- mãsoarã volumul ocupat de o masã cunoscutã de granule,
raturã ºi presiune, masa volumicã a solidelor depinde de prin echivalenþã cu volumul de gaz deplasat de pulbere
structura lor. într-un picnometru cu deplasare de gaz. Volumul astfel
determinat include volumul ocupat de porii deschiºi ºi
exclude volumul porilor închiºi sau inaccesibili gazului.
Datoritã difuzibilitãþii foarte mari a heliului, majoritatea
porilor deschiºi sunt accesibili gazului, astfel încât
valoarea obþinutã este apropiatã de masa volumicã realã.
Masa volumicã determinatã cu porozimetrul cu mercur:
volumul determinat exclude contribuþia porilor închiºi ºi
include volumul porilor deschiºi cu dimensiuni superioare
unei valori limitã. Dimensiunea limitã a porilor sau
diametrul minim de acces depinde de presiunea maximã
de intruziune a mercurului aplicatã în timpul mãsurãrii.
Dezavantajele metodei sunt urmãtoarele:
– la presiuni de lucru normale, mercurul nu pãtrunde în
Fig. 84. Structura granulelor: por intergranular ºi porii de dimensiuni foarte mici care sunt accesibili
intragranular heliului;
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE {I AGREGATE 353

– mercurul necesitã mãsuri speciale de pãstrare, manipu- 9.3. Determin\ri farmaceutice


lare ºi îndepãrtare din cauza toxicitãþii.
Dezagregare, dizolvare
Ca o alternativã a acestei metode se utilizeazã picnometrul Comportamentul granulelor în apã este important
cu pulbere care, în locul mercurului, utilizeazã dispersia deoarece condiþioneazã eficacitatea lor. Prin dispersare în
semilichidã a unei pulberi. Metoda este rapidã ºi exactã. apã sau în fluide digestive, granulele trebuie sã se dez-
agrege ºi sã elibereze substanþele active. Determinarea,
9.2.6. Porozitatea granulelor dupã FR X, prevede utilizarea metodei B. Se iau în lucru
Proprietatea granulelor de a avea pori în masa lor este 3 g granulate care se aduc într-un vas conic de 100 mL ce
importantã pentru dezagregarea în prezenþa apei. Se conþine 50 mL apã menþinutã la 37± 2 °C.
defineºte prin procedeul de spaþii goale din granule, Zaharurile granulate trebuie sã se dezagrege în apã în
conform relaþiei: cel mult 15 minute, dacã nu se prevede altfel.
Volumul porilor ´ 100 Zaharurile granulate efervescente trebuie sã se dizolve
Porozitatea = sau sã se disperseze în apã, cu efervescenþã, în cel mult 5
volumul aparent
minute; vasul nu se agitã în timpul determinãrii.
Porozitatea poate fi calculatã ºi cu ajutorul relaþiei: Granulele acoperite trebuie sã se dezagrege în pepsinã-
(masa volumicã realã - masa volumica aparentã) ´ 100 -soluþie acidã, în cel mult o orã, dacã nu se prevede altfel.
Porozitatea = Granulele acoperite enterosolubile nu trebuie sã se
masa volumicã realã
dezagrege în 2 ore în pepsinã-soluþie acidã, dacã nu se
9.2.7. Con]inut în umiditate prevede altfel, ºi trebuie sã se dezagrege în cel mult 1 orã
în pancreatinã-soluþie alcalinã, dacã nu se prevede altfel.
Umiditatea rezidualã a granulelor influenþeazã anumite FR X, supl. 2004, ºi Ph. Eur. Prevede, pentru granule
proprietãþi ºi stabilitatea substanþei medicamentoase. efervescente, controlul dezagregãrii astfel: se introduce o
Pentru determinarea ei, se utilizeazã metode clasice, dintre dozã de granulare efervescentã într-un vas ce conþine
care metoda gravimetricã ce prevede cântãrirea probei 200 mL apã R la 15-20 °C; se degajã numeroase bule de
înainte ºi dupã uscarea cu radiaþii infraroºii. gaz. Când emisia de gaze din jurul particulelor individuale
înceteazã, granulele sunt dezagregate, fiind dizolvate sau
9.2.8. Uniformitatea con]inutului dispersate în apã.
Granulele condiþionate în recipiente unidozã, al cãror Se repetã determinarea pentru alte cinci doze. Preparatul
conþinut în substanþã activã este mai mic de 2 mg sau la corespunde determinãrii dacã fiecare din cele ºase doze
care substanþa activã reprezintã mai puþin de 2% din masa utilizate se dezagregã în mai puþin de 5 minute. Pentru
totalã, trebuie sã corespundã determinãrii B a uniformitãþii granule acoperite, granule cu eliberare modificatã, granule
conþinutului preparatelor unidozã, dacã nu se prevede gastrorezistente, se prevede controlul dizolvãrii prin una
altfel sau cu excepþia cazurilor justificate ºi autorizate. din metodele indicate la „Determinarea dizolvãrii formelor
Determinarea B. Preparatul este corespunzãtor atunci solide”. Metoda selecþionatã pentru efectuarea determi-
când conþinutul individual al cel mult uneia dintre unitãþi nãrii trebuie sã fie adecvatã fiecãrui tip de granule care se
este în afara limitelor de 85%-115% din conþinutul mediu, diferenþiazã între ele prin modul de eliberare a substanþelor
dar nu ºi în afara limitelor de 75%-125% din conþinutul active.
mediu.
Dacã preparatul conþine mai multe substanþe active, deter-
Bibliografie
minarea se aplicã numai acelor substanþe care corespund
condiþiilor prevãzute mai sus. 1. Banker G.S., Rhodes C.T. – Modern pharmaceutics. Ed.
M. Dekker Inc., New York, 2002.
9.2.9. Uniformitatea masei 2. Duschler G., Carius W., Bauer K.H.: Single-step granulation
method with microwaves; preliminary studies and pilot scale
Granulele condiþionate în recipiente unidozã, altele decât results. Drug Dev. Ind. Pharm, 1995, 21, 14, pp. 1599-1610.
granulele acoperite, trebuie sã corespundã determinãrii 3. Grulke R., Shlieout G., Kleinebudde P.: Mixture experiments
uniformitãþii masei preparatelor unidozã. in roller compaction/dry granulation: granule properties.
Suplimentul FR X din 2001 prevede, la uniformitatea Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 3-6 april,
masei preparatelor prezentate în doze unitare pentru granule 2000, pp. 79-80.
neacoperite, abateri procentuale faþã de masa medie, 4. Hlinak A.J., Saleki-Gerhardt A.: An evolution of fluid bed
diferite în funcþie de mãrimea dozei, dupã cum urmeazã: drying of aqueous granulations. Pharm., Dev. Techn.
– pentru masa sub 300 mg – o abatere de 10; 2000, 5, 1, pp. 11-17.
5. Johnansson B., Aderborn G.: The effect of shape and porosity
– pentru masa de 300 mg ºi peste – o abatere de 7,5.
on the compression behavior and tablet forming ability of
Atunci când determinarea uniformitãþii conþinutului este granular materials formed from microcrystalline cellulose.
prevãzutã pentru toate substanþele active, determinarea Eur. J. Pharm Biopharm 2001, 52, 3, pp. 347-357.
uniformitãþii masei nu este necesarã. 6. Juppo A.M., Hellen L., Pullinen-Strander V.: Application
of mercury porosimetry in evalution of extrusion sphero-
9.2.10. Uniformitatea masei dozelor eliberate nization process. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 2,
din recipiente multidozã pp. 205-214.
7. Lammens R.F., Portner C.: Control of product quality during
Granulele condiþionate în recipiente multidozã trebuie sã dry granulation with roll compactors. Proc., 3rd World
corespundã acestei determinãri. Meeting APV/APGI, Berlin, 3-6 april, 2000, pp. 69-70.
354 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

8. Le Hir A.: Pharmacie galénique – 7ème ed. Masson, Paris, colonului, care este traseul urmat de formele farmaceutice
1997. administrate oral. Prin includerea sulfatului de bariu în
9. Morris K.R., Stowell J.G.: Accelerated fluid bed drying preparatele testate, examinarea cu aparatul roentgen ºi foto-
using NIR monitoring and phenomenological modeling. grafiere se poate studia traseul formei farmaceutice dupã
Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 9, pp. 985-988.
administrarea oralã pânã la eliminare.
10. Moyers C.G., Baldwin G.W.: Psychrometry, evaporative
cooling and solid drying. Perry’s chemical engineering
Metoda prezintã o serie de dezavantaje:
handbuch, 7th ed. Mc. Graw Hill, New York, 1997, ch. 12, – încorporarea sulfatului de bariu, substanþã cu densitate
pp. 65-66. mare (4,5 g/cm3) care modificã proprietãþile formei
11. Rudnic M.E., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp farmaceutice;
45 in: Gennoro A.R. – Remington. The science and practice – expunerea la raze X a subiecþilor limiteazã numãrul de
of pharmacy 21th ed., Lippincott, ed. Willkins and Williams, observaþii necesare monitorizãrii;
Philadelphia, 2005, pp. 889-928. – metoda nu furnizeazã date cantitative;
12. Saleh F., Kleine-Budde P.: Mercury-free determination of – chiar în condiþiile unei bune rezoluþii anatomice pe care
apparent density and porosimetry of pellets by powder o realizeazã roentgenografia, localizarea trasorului
pycnometry, Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 11, pp. 18-26. (sulfatul de bariu) este dificilã.
13. Watano S., Numa T., Koizumi I., Osaka Y.: Feedback
control in high shear granulation of pharmaceutical powders. Faþã de roentgenografie, gamascintigrafia prezintã urmã-
Eur. J. Pharm. Biopharm. 2001, 52, 3, pp. 337-345. toarele avantaje:
14. *** 4th European Pharmacopoeia, Strossburgm suppl. 2004. – posibilitatea de cuantificare a datelor;
15. *** Farmacopeea Românã ed a X-a, Ed. Medicalã, – utilizarea unor cantitãþi mici de trasor, astfel încât pro-
Bucureºti, 1993, supl. 2004, pp. 71-75. prietãþile preparatului nu sunt modificate ºi radioactivi-
tatea administratã este redusã;
– tehnica poate fi utilizatã pentru a simula, în anumite
10. Biofarmacie. Biodisponibilitate condiþii, eliberarea in vivo prin folosirea substanþelor
model radiomarcate.
Granulele ca atare sau condiþionate sub formã de capsule
Gamascintigrafia este o tehnicã imagisticã bazatã pe detec-
sau pachete, la fel ºi peletele, sunt, în majoritatea cazurilor,
tarea razelor gama emise de radioizotopii incluºi în forma
destinate administrãrii per orale. Aceste produse se admi-
farmaceuticã analizatã. Radiaþiile emise sunt absorbite de
nistreazã ca atare, cu linguriþa când sunt mestecate în gurã
cristale de iodurã de sodiu, ceea ce determinã emisia de fotoni.
ºi înghiþite, fie dizolvate în apã. Granulele efervescente se
Energia fotonilor este convertitã în semnale electrice care
administreazã numai dizolvate în apã. sunt procesate pe computer.
Din acest motiv, eliberarea ºi absorbþia substanþelor Prin gamascintigrafie, se studiazã:
medicamentoase conþinute sunt dependente de factorii care – timpul de tranzit al tractului gastrointestinal;
influenþeazã biodisponibilitatea tuturor preparatelor – rãspândirea/etalarea multiparticulatelor la nivelul
administrate pe cale oralã: tractului gastrointestinal;
– funcþionalitatea tractului gastrointestinal; – eliberarea substanþei active incluse în granule/pelete;
– medicamentul: substanþã activã ºi formã farmaceuticã. – simularea eliberãrii SM cu un caracter hidrofil sau lipofil
Funcþionalitatea tractului gastrointestinal asigurã trecerea din granule/pelete.
formei farmaceutice dupã înghiþire, prin esofag, stomac, Radioizotopii (trasorii radioactivi) incluºi în granule sunt:
intestin subþire ºi intestin gros. – 99nTc, 111In,
Soarta medicamentelor cu administrare oralã, strâns – radioizotopii stabili: samariu, bariu, stibiu activaþi prin
legatã de fiziologia tractului gastrointestinal, este studiatã, bombardare cu neutroni;
în ultimul timp, prin metode neinvazive, imagistice – substanþe model radiomarcate, de exemplu, acidul
(roengenografice, gama scintigrafia) ºi prin determinãri dietilentriaminpentaacetic marcat cu 99nTc este un model
farmacocinetice (în cadrul unor studii de bioechivalenþã). pentru eliberarea substanþelor hidrosolubile.
Formele multiparticulate studiate comparativ cu formele
Prin utilizarea unui singur trasor, nu se observã detalii
nedivizate de tip comprimat prezintã o serie de avantaje
anatomice fine ale tractului gastrointestinal, dar admi-
semnalate în literatura de specialitate.
nistrarea unui al doilea trasor permite o vizualizare mai
Metode „in vivo” pentru studierea formelor dozate multi-
bunã.
particulate
Folosirea a douã emiþãtoare diferite de raze gama face
Radiografia ºi, mai ales, gamascintigrafia sunt tehnicile
posibilã monitorizarea simultanã a tranzitului ºi eliberãrii
imagistice utilizate pentru studiile in vivo a formelor orale,
substanþei active in vivo. Dar gamacamera nu poate dis-
în general, ºi a multiparticulatelor, în special. Examinarea
tinge trasorul reþinut în forma farmaceuticã.
roentgenograficã a comportãrii formelor orale în tractul
Timpul de tranzit al esofagului este scurt ºi uºor de
gastrointestinal este posibilã datoritã proprietãþilor razelor
urmãrit. Mai dificilã este cuantificarea golirii gastrice
X ºi a substanþelor opace la aceste raze, de tipul sulfatului
care impune ºi alegerea unor parametri cum sunt:
de bariu. Proprietãþile fizice ale razelor X utile în explorãri
– timpul de înjumãtãþire, t50%, care este timpul necesar
sunt: capacitatea de a strãbate substanþele solide, fluores-
evacuãrii a 50% din trasor;
cenþa imprimatã anumitor compuºi chimici ºi impresionarea – indicele de golire gastricã, valoare standardizatã care
plãcii fotografice. Sulfatul de bariu, impermeabil pentru variazã între 0 ºi 1.
razele X este utilizat ca mediu opac de contrast pentru
examinarea roentgenograficã a hipofaringelui, esofagului, Majoritatea cercetãrilor efectuate demonstreazã cã prezenþa
trecutului gastrointestinal superior, intestinului subþire ºi alimentelor nu influenþeazã trecerea multiparticulatelor
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE {I AGREGATE 355

prin pilor. În privinþa dimensiunii care sã furnizeze traver- Bibliografie


sarea pilorului, cercetãtorii nu au ajuns la un consens,
1. Aiache J.M. Besner J.G., Buri P., Le Blanc P.P., Lesne M.:
chiar dacã unii susþin cã 1,4 ± 0,3 mm ar fi o valoare criticã. Traité de biopharmacie et pharmacynétique, 2ème ed.,
Studierea tranzitului prin intestinul subþire este importantã Vigot, Montreal, 1990, pp. 79-80.
pentru formele cu cedare susþinutã. Viteza de traversare a 2. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s pharma-
duodenului este mare ºi scade progresiv pânã la nivelul ceutical dosage forms and drug delivery systems, 8th,
valvulei ileocecale. Durata de traversare a intestinului subþire ed. Lippincot, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005,
este datã de intervalul dintre t 50% al evacuãrii gastrice ºi pp. 186-203.
t50% al evacuãrii intestinului subþire (intrarea în colon). 3. Bauer K.H., Vadagnini M.: New development in wet
Particulele sunt propulsate în colon sub formã de bolus. granulation. Pharm. Techn. Eur. 1997, 9, pp. 27-34.
Trecerea prin sfincterul ileocecal ºi reþinerea unor particule 4. Betageri V.G., Desmukhd V. Guptar B.: Oral sustained
release biodhesive tablet formulation of didanosine. Drug
la acest nivel nu sunt suficient explicate. Ajunse în colon, Dev. Ind. Pharm 2001, 27, pp. 129-136.
multiparticulatele se rãspândesc pe toatã suprafaþa lui. 5. De Boer A.G.: Drug absorbtion enhancement, Switzerland,
Interesul pentru formele multiparticulate este justificat Harwood, 1994.
de avantajele pe care le au faþã de formele nedivizate ºi care 6. Follonier N., Doelker E.: Biopharmaceutical comparison
depind de evacuarea gastricã rapidã ºi de distribuþia of oral multiple-unit and single unit sustained – release
normalã la nivelul tractului gastrointestinal. dosage forms. STP Pharma Sci., 1992, 2, 2, pp. 141-158.
Evacuarea gastricã a multiparticulatelor este previzibilã 7. Rowland M., Tozer T.N.: Clinical pharmacokinetics:
ºi mai puþin dependentã de starea de nutriþie; datoritã concepts and application, Baltimore, Lippincolt, Wiliams
dimensiunilor reduse, acestea traverseazã pilorul, chiar ºi and Wilkins, 1995.
8. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45,
în timpul fazei digestive.
in: Gennaro A.R. – Remington. The science and practice of
Dispersarea granulelor/peletelor pe suprafaþa tractului pharmacy. 21st ed. Lippincott, Ed. Williams and Wilkins,
gastrointestinal reduce considerabil riscul apariþiei unor Philadelphia, 2005, pp. 924-926.
concentraþii mari de substanþe iritante pentru mucoasã. 9. Zhang F., Mc. Ginity J.-M.: Properties of sustained-release
Variabilitatea inter- ºi intraindividualã este mai puþin tablet prepared by hot-melt extrusion. Pharm. Dev. And
marcatã din cauza caracterului reproductibil al tranzitului Technol. 1999, 4, 2, pp. 241-250.
ºi etalãrii particulelor la nivelul tubului digestiv.

Pelete
Conf. Dr. Ioana Elena Matei

1. Defini]ie [i generalit\]i

Peletele sunt granule de formã sfericã, cu diametrul de


0,5-1,5 mm (0,2-2 mm), cu densitate mare, acoperite sau
nu cu pelicule, destinate administrãrii interne. Acestea
sunt utilizate, mai ales, pentru realizarea preparatelor
farmaceutice multiparticulate, cu cedare controlatã, dar
ca mod de preparare, se aseamãnã cu pilulele ºi granulele.
Peletele sunt dozate în capsule gelatinoase tari sau com-
pactate în comprimate. Denumirea provine de la engl.
pellet=pilulã, peletã, grãunte, bilã, sferã. Aceste forme
noi sunt cunoscute ºi sub alte denumiri ca: minigranule,
miligranule sau sfere (fig. 85).
Proprietãþile peletelor sunt:
– forma regulatã sfericã;
– uniformitatea dimensiunilor;
– proprietãþi bune de curgere;
Fig. 85. Pelete condiþionate sub formã
– condiþionare reproductibilã (în capsule gelatinoase tari);
de capsule gelatinoase tari
– rezistenþã mecanicã crescutã;
– friabilitate redusã; – conþinut crescut de substanþã activã într-un volum mic,
– lipsite de pulbere finã; deoarece pot fi realizate cu utilizarea unor cantitãþi
– suprafaþa netedã; minime de excipienþi;
– uºor de acoperit. – suprafaþã specificã mare;
Peletele acoperite trebuie sã aibã aceleaºi proprietãþi ºi, – traversarea rapidã a tractului gastrointestinal ºi depen-
în plus, sã prezinte caracteristicile dorite de eliberare a denþa redusã faþã de absorbþia alimentelor, parametrul
substanþei active. Datoritã acestor proprietãþi, peletele care permite reglarea trecerii prin pilor este densitatea,
prezintã ca avantaje: ºi nu granulometria;
356 TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– incidenþa scãzutã a iritaþiilor gastrice; 3. Clasificare


– obþinerea prin intermediul diferitelor tehnici, a unor con-
centraþii plasmatice mai constante, dupã administrarea Peletele se pot clasifica în funcþie de diferite criterii:
de amestecuri de minigranule, cu diferite viteze de cedare, • compoziþie:
de eliberare eºalonatã sau continuã a substanþei active; – peletele propriu-zise – granule sferice ce conþin
– datoritã mãrimii mici ºi formei sferice, prezintã în plus substanþe medicamentoase;
avantajul de a fi produse ideale pentru acoperire ºi de a – sfere, sferoizi: sfere de zahãr sau pelete neutre (engl.
fi uºor de condiþionat în recipiente, capsule, deoarece beads, nonpareil pelets, fizzy sferes – sfere fine,
prezintã foarte bune proprietãþi reologice sau pot fi uºoare) care nu conþin substanþe active; ele se acoperã
procesate sub formã de comprimate. ulterior cu un strat ce conþine substanþã activã;
Peletele pot fi acoperite pentru anumite scopuri: • modul de eliberare a substanþei active:
• controlul vitezei de eliberare a substanþei active, – pelete cu eliberare imediatã;
• obþinerea unei eliberãri enterice; – pelete cu eliberare modificatã:
• gustul neplãcut al unor substanþe; ¡ prelungitã;
• îmbunãtãþirea stabilitãþii substanþelor active; ¡ susþinutã.
• separarea fizicã a componentelor incompatibile ale unei – pelete cu eliberare controlatã:
forme farmaceutice. ¡ în stomac: gastroadezive;
¡ în intestin: gastrorezistente;
Dintre dezavantaje:
¡ în colon.
– producþia de minigranule este un proces tehnologic scump,
lung, pentru a obþine mãrimea doritã; mai multe ore,
zile ºi echipament de producþie complicat;
– concomitent cu formularea, cercetãrile s-au derulat ºi în 4. C\ile de administrare
direcþia inovaþiilor tehnologice, pentru a diminua timpul
procesului de granulare; astfel au apãrut aparate de Peletele sunt forme farmaceutice multiparticulate solide,
extrudare, sferonizare, rotogranulatoare etc. destinate administrãrii pe cale oralã, prin înghiþire, sub
formã de capsule tari sau de comprimate. Ele pot avea o
Aceastã formã farmaceuticã modernã nu este încã eliberare a substanþei active imediatã, modificatã sau
oficializatã în farmacie. controlatã, la diferite nivele ale tractului gastrointestinal
(stomac, intestin, colon).

2. Istoric
5. Formularea peletelor
Conceptul de minigranule, denumite ºi pelete, s-a dezvoltat
din 1940, din necesitatea de realizare a noi sisteme de În procesul de formulare a peletelor, se þine seama de
eliberare a substanþelor active – forme multiparticulate cu proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor active ºi de
cedare controlatã. locul de eliberare a acestora, în funcþie de care se aleg
Precursorii peletelor au fost pilulele, formã farmaceuticã substanþele auxiliare ºi, dacã este cazul, ºi agenþii de aco-
neutilizatã în prezent, dar importantã prin tehnica de perire adecvaþi.
preparare care a servit ca model pentru tehnica extrudãrii De asemenea, formularea este influenþatã ºi de proce-
ºi sferonizãrii. Pentru noile forme farmaceutice, era nevoie deul de preparare a peletelor, de aceea, consideraþiile de
de granule cu proprietãþi care nu puteau fi realizate prin formulare principale vor fi redate în cadrul fiecãrei metode.
tehnicile de granulare convenþionalã. Ca formule farmaceutice multiparticulate, peletele oferã
În 1950, Smith KLEIN lanseazã spansulele care sunt avantajul unei comportãri, la eliberare, mult constantã.
capsule gelatinoase tari, transparente sau nu, umplute cu Mai mult, peletele cu diferite profiluri de eliberare pot fi
pelete. În anul 1964, japonezul NAKAHARA introduce amestecate într-o formã farmaceuticã (de exemplu,
tehnica sferonizãrii, care se aplicã în America începând capsule, comprimate).
cu anul 1970, metodã cunoscutã ºi sub numele de
marumerizare. Aceasta este un proces de fabricare rapid,
care prezintã un randament înalt, dar are inconvenientul 6. Materii prime
cã este foarte scump. În prezent, se utilizeazã tehnici
variate de obþinere a sferelor, fie pentru realizarea de Pentru formularea ºi fabricarea peletelor, se utilizeazã:
pelete neutre (sfere de zahãr, engl. nonpareil) sau de pelete • substanþe medicamentoase;
cu substanþe medicamentoase. Forma farmaceuticã de • substanþe auxiliare;
pelete este în continuã dezvoltare ºi multe substanþe • materiale ºi recipiente de condiþionare – ambalare.
medicamentoase se formuleazã fie tip matriþã, fie tip
rezervor, astfel cã pe piaþa medicamentului existã diferite 6.1. Substan]e medicamentoase
tipuri de astfel de produse, destinate pentru o eliberare
imediatã, modificatã sau controlatã. Mult mai multe substanþe active sunt formulate ca pelete
decât ca granule. Peletele conþin diferite substanþe active,
din variate grupe terapeutice ca:
FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE {I AGREGATE 357

– hormoni androgeni: medroxiprogesteron; Bibliografie


– hormoni estrogeni: estradiol; 1. Awad G.A.S., Charrueau C., Chaumeil J.C.: Use of
– hormoni corticosteroizi: triamcinolon acetonid, predni- polyacrylic acid polymers for the production of bioadhesive
solon; pellets by extrusion – spheroniyation, Proc. 4th World
– hormoni tiroidieni; Meeting ADRITELF/APGI/APV, Florence, 2002, 8-11
– alcaloizi; april, pp. 169-170.
– antiseptice: nitrofurantoina; 2. Barrau J.P., Bataille B., Duru B., Jacob M., Cassanas G.:
– diuretice: hidroclorotiazida; Interet de la relation moillage – rendement granulamétrique
en extrusion – spheronisation, Pharm. Acta Helv, 1992, 67,
– prostaglandine; pp. 124-128.
– aminoacizi; 3. Bauer K.H., Frohmming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der
– antiinflamatoare: indometacin, ketoprofen, ibuprofen, pharmazeutischen technologie, 6 Aufl., WVmbh, Stuttgart,
naproxen, piroxicam; 1999.
– analgezice antipiritice: propifenazonã, paracetamol, 4. Bournhoff M., Kleinebudde P.: Assessement of k-carrageenam
nifedipinã; as alternative extrusion aid to microcrystalline cellulose,
– chimioterapice: trimetoprim, sulfamide – sulfametizol, Proc. 4th World Meeting ADRITELF/APGI/APV, Florence,
2002, 8-11 april, pp. 623-624.
sulfonamida, sulfamilamida; 5. Brabander C., Vervaet C., Mooter G., Remon J.R.: Hot
– anestezice: dibucaina; melt extrusion for the making of sustained release minimatrices
– analeptice cardiorespiratorii: teofilinã, pentoxifilinã; based on ethyl cellulose, Proc. 4th World Meeting ADRITELF/
– sedative: fenobarbital, amobarbital; APGI/APV, Florence, 2002, 8-11 april, pp. 133-134.
– vitamine: B2, A, B1, B6, nicotinamida; 6. Chatchawalsaisin J., Podezeck F., Newton J.M.: The
– antitusive: dextrometorfan; influence of chitozan, sodium alginate and formulation and
drug release from pellets, Proc. 3rd World Meeting APV/
– antibiotice: grizeofulvinã;
APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 879-880.
– tranchilizante: benzodiazepine (carbamazepina, diazepam, 7. Chatlapalli R., Rohera B.D.: Physical characterization of
tenazepam); HPMC and HEC and investigation of their use as
– betablocante (cardioinhibitori): propranolol, metoprolol; pelletization aids, Int. J. Pharm., 1998, 161, pp. 179-193.
– antidiabetice: tolbutamida, insulina; 8. Fekete R., Zelko R., Marton S., Racz I.: Effect of the
– vasoconstrictoare: fenilefrina; formulation parameters on the characteristics of pellets,
– fluidizante ale secreþiilor bronhice: ambroxol; Drug Dev. Ind. Pharm., 1998, 24, 11, pp. 1073-1076.
9. Forster A., Rades T., Hempenstall J.: Selection of suitable
– hipolipemiante: fenofibrat;
drug and excipient candidates to prepare glass solution by
– diverse: uree, sãruri ferice, aspartam, acid benzoic. melt extrusion for immediate release oral formulations,
Spre deosebire de granule, multe dintre substanþele Pharm. Technol. Eur., 2002, 14, 10, pp. 27-37.
active formulate în pelete au indice terapeutic crescut. 10. Gainotti A., Bettini R., Giordano F., Gazzaniga A.,
Catellani P.L., Massimo G., Colombo P.: Drug-ß-
-cyclodextrin containing pellets prepared with high-shear
6.2. Substan]e auxiliare mixer, Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, Berlin, 2000,
3-6 april, pp. 881-882.
În funcþie de tipul peletelelor, de modul de eliberare a 11. Gazzaniga A., Sangalli M.E., Bruni L., Zema C., Vecchio C.,
substanþei active, se folosesc diferiþi excipienþi pentru a Giordano F.: The use of ß-cyclodextrin as a pelletization
agent in the extrusion – spheronization process, Drug Dev.
forma matriþa. Astfel se folosesc: celuloza microcristalinã
Ind. Pharm., 1998, 24, 9, pp. 869-873.
(CMC), hidroxietilceluloza (HEC), hidroxipropilceluloza 12. Gazzaniga A., Sangalli M.E., Bruni L., Zema C.: The use
(HPC), hidroxipropilmetilceluloza E50 (HPMC), polividona of ß-cyclodextrin as a pelletization agent in the extrusion/
(PVP), gelatina, PEG-uri, pectine, K-carrageenani, lipide, spheronization process, Drug Dev. Ind. Pharm., 1998, 24,
gliceride, chitozani, parafinã, parafinã lichidã, lecitinã, 9, pp. 869-873.
derivaþi de colagen, manitol, acid stearic, alcool stearilic, 13. Ghandi R., Kaul C.L., Panchagnula R.: Extrusion and
uleiuri hidrogenate. spheronization in the development of oral controlled release
dosage forms, Pharm. Sci. Technol Today (PSTT), 1999,
Se pot utiliza ºi surfactanþi cu rolul de:
2, 4, pp. 160-181.
– mãrire a umectãrii; 14. Ghebre-Sellassie I.: Drugs and the pharmaceutical sciences.
– creºtere a solubilitãþii substanþelor active. Pharmaceutical pelletization technology, Ed. M. Dekker
Inc., New York, 1989, vol. 37.
Agenþi de acoperire: enterosolubili ºi gastrosolubili.
15. Hamdani J., Moës A.J., Amighi K.: Evaluation of pellets
De exemplu, o formulare de pelete fãrã substanþã activã, cu prepared by the melt pellelization process using a mixture
eliberare imediatã, conþine: of compritol and precirol as lipidic binders, Proc. 4th
Manitol 20 – diluat World Meeting ADRITELF/APGI/APV, Florence, 2002,
PVP 90 2 – liant 8-11 april, pp. 203-204.
Apã 78 – solvent 16. Johansson B., Wickberg M., Ek R., Alder-Born G.:
Sau o formulare enterosolubilã (prin criopeletizare) conþine: Compression behaviour and compactibility of microcrystalline
Carbopol 940 0,5 cellulose pellets in relationship to their pore structure and
PEG 0,5 mechanical properties, Int. J. Pharm., 1995, 117, pp. 57-73.
PVP 90 1 17. Jumaa M., El-Salem F., Kleinebudde P.: How can degree
Manitol 8 of polymerization effect the physico-chemical properties of
Apã 90 pellets produced with cellulose, Proc. 3rd World Meeting
APV/APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 867-868.

S-ar putea să vă placă și