IMUNITATEA ANTIVIRALĂ

Există două linii principale de apărare în organismul nostru:

- Răspunsul imun înnăscut (nespecific): mobilizarea se face foarte rapid, dar persistența este
foarte limitată; reacționează la fel indiferent de numărul de expuneri la același agent patogen
- Răspunsul imun dobândit (specific): este mai lent dar persistent (câteodată durează toată
viața); devine din ce în ce mai specific în a neutraliza un anumit patogen pe măsură ce
infecția virală progresează, astfel este mult mai apt de a neutraliza un patogen
În cazul ambelor tipuri de răspunsuri, există o serie de efectori, clasificați în două categorii:
a. umorali: interferoni (IFN) – pt răspunsul înnăscut, anticorpii – pt răspunsul dobândit
b. celulari: celule NK – pt răspunsul înnăscut, limfocitele T/APC – pt răspunsul dobândit

INTERFERONII (IFN) sunt citokine (substanțe solubile prin care celulele comunică între
ele) cu 3 efecte principlale: antivirale (rol nespecific față de virus, dar specific de specie – ex pt
om), antiproliferative și imunomodulatorii. Din punct de vedere chimic, sunt glicoproteine, fiind
codificați de gene din celulele organismului, aceste gene existând în fiecare celulă, dar în mod
normal ele sunt represate. Derepresia/activarea genelor se face în momentul în care apare o infecție
virală, moment în care se sintetizează glicoproteina care se leagă de receptorii celulelor învecinate,
unde induce o stare de rezistență la infecție prin stimularea unor gene care duc la oprirea sintezei de
proteine virale și la degradarea ARNm produs în cursul replicării virale. Altfel spus, există o primă
celulă, de sacrificiu, care nu va fi protejată de infecție, dar care activează genele care codifică
interferonii ce acționează în jurul celulei afectate, protejând celulele de replicarea ulterioară a
virusului.

Orice patogen are pe suprafața lui niște structuri unice, necaracteristice celulelor umane (PAMPs –
patternuri moleculare asociate patogenilor), care sunt recunoscute de receptori de recunoaștere a
patterului (PRR – pattern recognition receptor) prezenți pe suprafața celulelor corpului, în special
pe suprafața celulelor-santinelă care patrulează la nivelul porților de intrare folosite de patogeni.
PRR-urii pot fi prezenți atât la nivelul membranei celulare / endozomal (TLR – Toll-like receptos:
3, 4, T), dar și la nivelul citoplasmei celulare (RLR – RIG-1 like receptors), cei din urmă
recunoscând în special ARN-urile dublu catenare (intermediarii replicativi ai fiecărui virus de tip
ARN). Deci, IFN va fi stimulat în special de infecția cu viruși ARN datorită fabricării de ARN

1
dublu catenar ca intermediar în cursul ciclului replicativ viral. După atașarea PAMP la PRR,
informația despre pătrunderea virusului în celulă se va transmite la nucleul celular, acolo unde
există genele pentru sinteza de IFN, gene care astfel vor fi derepresate. După sinteză, interferonii se
eliberează din celula respectivă și se atașează de receptori specifici prezenți pe celulele învecinate.
În acest moment, practic, legarea IFN la receptori declanșează în celulă o cascadă de semnalizare
care duce la stimularea genelor caracteristice care mediază apărarea/ rezistența antivirală.
Interferonii sunt de 3 feluri:
- 1 (cu subtipurile α și β): are în special activitate antivirală
- 2 (interferon γ = interferon imun): are și acțiune antivirală, dar și imunomodulatorie
- 3 (interferon λ): are receptori mai limitați, prezenți pe celulele epiteliale din tractul gastro-
intestinal și respirator și în concentrații mari pe celulelel hepatice; are activitate antivirală și
imunomodulatore, dar limitată la tipurile de celule pt care există receptori
După legarea fiecărui tip de IFN la receptorul caracteristic, se recrutează la nivelul membranei niște
tirozin-kinaze din familia JAK-kinazelor. Ele au două domenii fosfat care sunt orientate în direcții
diferite, una cu rol de kinază (determină activarea sistemului de semnalizare), alta cu rol de inhibiție
al activității. Există o anumită conformație în care fiecare kinază se uită într-un anumit sens. În
momentul în care IFN se leagă la receptor și se face recrutarea, cele două domenii fosfat de
reorientează și declanșează cascada de semnalizare, în urma căreia sunt fosforilați o serie de factori
din interiorul celulei, factorii STAT (signal transduction and activator of transcription) care traduc
semnalul determinat de apariția interferonului. În urma acestui lucru, se activează o serie de factori
responsivi la IFN, care vor activa genele stimulate de interferon și ele vor codifica mecanismele de
apărare antivirală. Aceste mecanisme sunt:
- oligoadenilat sintetaza: activează o RNAză care va degrada speciile de ARNm din interiorul
celulei
- proteinkinaza care va fosforila un factor de inițiere a sintezei proteice, astfel inactivându-l

Interferonul acționează în jurul celulei care îl produce atât pe celule infectate viral, cât și pe celule
care nu sunt infectate viral, acest lucru ducând la un efect antiproliferativ. Deci, pe celulele infectate
efectul este antiviral, pe celulele neinfectate efectul este antiproliferativ. Astfel, IFN mai este folosit
și în cazul unor neoplasme ca tratament adjuvant, datorită efectului acesta de a limita diviziunea
celulelor tumorale, dar pe celulele sănătoase efectul este unul nociv, deci sinteza de IFN trebuie să
dureze puțin timp. De exemplu, administrarea de interferon în scop terapeutic poate duce la efecte
adverse precum anemii/leucopenii/trombocitopenii, inhibiția celulelor din tractul gastrointestinal, cu
2
diaree, inhibiția foliculului pilos (alopecie), afectări ale sistemuului nervos central (iritabilitate, ....,
depresie, suicid).
Sinteza de IFN acționează ca semnal pt toate celulele imunocompetente care astfel sunt avertizate
asupra infecției virale și care astfel vor răspunde mai repede și mai bine pentru a limita diseminarea
virusului.
Virusurile dezvoltă o serie de mecanisme de enudare a răspunsului antiviral. Există și unii factori
genetici care pot condiționa o expresie mai slabă, deficitară de IFN și care duc la apariție unor
forme mai severe de boală. De ex, în cazul noului coronavirus, există niște variante genetice rare în
gene care guvernează sinteza de IFN-1 care au fost identificate la cel puțin 3,5% din cazurile severe
de COVID-19 și care pot să explice evoluția severă în unele cazuri a acestei infecții. La alte 10%
din cazurile severe au fost identificați autoanticorpi anti IFN-1 care neutralizează activitatea acestui
tip de interferon. Protecția antvirală prin interferon este eficientă în mod normal la începutul
infecției pe o durată scurtă de câteva zile.

CELULELE NK sunt o subpopulație de limfocite largi granulare, în granulații găsindu-se

niște granzime (enzime capabile să distrugă membranele celulare, astfel mediindu-se acțiunea
natural ucigașă). Ele sunt ca niște bodyguarzi prezenți la porțile de intrare pentru patogeni și care
„percheziționează” orice celulă cu care se întâlnesc prin cele două brațe pe care le au:
 receptorul inhibitor al uciderii al celulare
 receptorul activator al uciderii celulare
Dacă ambele tipuri de brațe recunosc niște molecule pe suprafața celulei respective, celula este
considerată normală, proprie organismului și este lăsată să treacă mai departe. În schimb, dacă la
suprafața celulei respective apar niște modificări în patternul structurii obișnuite, care pot fi
determinate de o infecție virală / un proces tumoral / modificări autoimune, atunci receptorul
inhibitor este nelegat și se activează doar cel activator, granulațiile din citoplasma celulei se aliniază
la suprafața membranei și descarcă granzinele care perforează și determină uciderea celulei
neconforme. Practic, celulele NK „scanează” moleculele de suprafață ale fiecărei celule pe care o
întâlnesc. Procesul de ucidere este nediferențiat / nespecific.
Cel mai bine, celulele NK funcționează cel mai bine în mediul cu concentrație mare de IFN. IFN-ul
sintetizat în cursul infecției virale își exercită rolul imunomodulator și avertizează celula NK să
intre în acțiune. Deci, activitatea de killer a celulei NK este stimulată mai mult dacă există
interferon. Numim acest lucru cooperare celule NK-IFN, cooperare care are ca scop blocarea
replicării virale la începutul infecției.

Răspunsul imun specific este mediat de celulele imunocompetente, care sunt de două feluri:
limfocite și APC.
- LB: produse și instruite în măduva hematogenă; implicate în imunitatea umorală; ca să
secrete anticorpi trebuie să fie sub formă de plasmocite (LB activate)
- LT: produse în măduva hematogenă; instruite în timus; implicate în recunoașterea și
uciderea unor celule infectate viral; nu acționează niciodată singure, ci împreună cu APC
- APC: patrulează la nivelul porților de intrare; sunt macrofage, monocite (în sânge) sau
celule dendritice (la nivelul țesuturilor periferice, în special la nivelul mucoaselor);
fagocitează substanțe străine și le prezintă LT care se activează și vor ucide celulele
infectate viral
3
Diferența dintre LB și LT dpdv structural nu prea se observă. Ce le diferențiază totuși este ceea ce
au ele pe suprafață, adică tipul de receptor pe care îl are fiecare subset limfocitar. Astfel, în cazul:
- LB: receptorul BCR (B cell receptor), o imunoglobulină prinsă de membrană, cu o structură
foarte flexibilă (porțiunea Fab este în formă de Y). Flexibilitatea îi conferă proprietatea de a
recunoaște epitopi conformaționali (adică proteine asamblate, așa cum se întânesc la nivelul
capsidei sau anvelopei virale)
- LT: receptorul TCR (T cell receptor), are o structură mult mai rigidă, asemănătoare unei
scări, nu poate recunoaște decât peptide scurte (epitopi liniari). Totuși, aceste peptide mici
sunt prezente mai rar în organism și atunci proteinele virale din capsidă sau anvelopă trebuie
degradate până la nivelul de structură liniară, prelucrare care este realizată de celulele
prezentatoare de antigen
APC-urile patrulează la nivelul porților de intrare și în acest stadiu există ca celule prezentatoare de
antigen imature (în special dendritice), al căror rol esențial este de a recunoaște și fagocita
antigenele. Pe suprafața lor există în special receptori TLR (Toll-like receptors), capabili să
recunoască orice fel de patternuri moleculare asociate patogenilor. Odată ce au acumulat suficient
antigen, aceste celule imature vor migra la nivelul ganglionilor limfatici, unde există un mediu
propice pentru a se matura, având o serie de ramificații pe suprafață (dendrite), pe care se află
molecule ale complexului mjor de histocompatibilitate (MHC/CMH). Aceste molecule sunt proprii
organismului și permit recunoașterea selfului și diferențierea lui de non-self, care trebuie distrus.
Proteinele degradate până la epitopi liniari sunt acum scoase la suprafața celulei prezentatoare de
antigen mature, prinse de moleculele CMH. Acest lucru se întâmplă prin prezentarea în ganglionii
limfatici a antigenelor virale la nivelul moleculelor CMH care pot fi recunoscute de către TCR,
receptor rigid prezent pe suprafața limfocitelor T.
Prin aceste celule dendritice se realizează, deci, o cooperare între răspunsul imun înnăscut și
răspunsul imun dobândit. Celulele imature acționează prin PRR-uri, cele mature prin moleculele
CMH.

Recunoaștere de către TCR se face prin interacțiunea în 2 locuri cu moleculele de suprafață de pe

celula prezentatoare de antigen:
 se face o recunoaștere a moleculei CMH de pe suprafață, care este un fel de cupă de
prezentare a peptidului viral
 se face un al doilea punct de contact cu peptidul respectiv (epitopul liniar).
Acest dublu contact, care este necesar pt activarea limfocitului T este cunoscut sub numele
fenomenului dublei restricții Zinkernagel-Doherty, după numele celor care l-au descris pentru
prima dată (au fost recompensați cu premiul Nobel pt medicină în 1996, primul obținut pt
imunitatea antivirală). Este un fenomen extrem de complex și explică marea specificitate a activării
leucocitare în timpul infecției virale. Cel de-al doilea premiu Nobel pentru imunitatea antivirală a
fost acordat în 2011 pentru descrierea celulelor dendritice de către Ralph Steinman și pentru
descrierea mecanismelor imunității înnăscute a receptorilor Toll și Toll-like de către Hoffman și
Beutler.
Este însă obligatoriu pentru activarea limfocitului T, pe lângă primul semnal dat de dubla
recunoaștere, să existe și un semnal costimulator, dat de interacțiunea unor molecule de suprafață
care sunt înalt exprimate pe APC ce transportă un peptid viral și pe membrana limfocitului T naiv,
nediferențiat. În momentul în care se face această recunoaștere se declanșează un semnal
costimulator care duce la activarea limfocitelor T. Această activare nu trebuie să fie excesivă,
pentru că în momentul în care se produce o astfel de activare permanentă, celulele T sunt epuizate

4
funcțional. Prin urmare, după un anumit timp, intervin molecule care sunt reglatori negativi ai
activării limfocitelor T și care practic distanțează celula prezentatoare de antigen de limfocitul T.
Acest lucru se întâmplă prin expresia altor molecule costimulatorii de pe suprafața celulei
prezentatoare de antigen și prin supraexpresia a 2 molecule pe suprafața limfocitului T:
- CTLA4 (antigen limfocitar caracteristic limfocitelor T citotoxice): un reglator negativ al
activării LTcitotox
- PD1 (programmed death 1): induce apoptoza LT suprastimulate → previn suprasolicitarea
limfocitului T și aduc limfocitul respectiv în stare de repaus.
Pentru descrierea acestor grupe de control ale activării limfocitare care previn epuizarea
funcțională s-a dat alt premiu Nobel în medicină în 2011.
Într-o serie de infecții virale persistente (ex. HIV), boli autoimmne sau cancere, limfocitele T sunt
epuizate funcțional, nu mai reacționează și practic funcția lor nu mai este exercitată în mod
corespunzător. Ca urmare, aceste limfoite T, care ar trebui să degradeze tot ce este străin și să
prevină existența celulelor modificate, nu mai reacționează cum trebuie. Astăzi se încearcă fie
administrarea unor antagoniști ale acestor molecule inhibitorii pentru a debloca LT care nu
reacționează cum trebuie în cancere (Ipilimumab = Yervoy în melanom), fie administrarea unor
substanțe agoniste ale moleculelor inhibitorii care reduc celulele supraactivate în anumite boli
autoimune, în anumite cazuri în transplantul de organe sau în unele cazuri de infecții persistente
(ex: Atbatacept, Belatacept – proteine fuzionate – Fc hIgG1 și domeniul extracelular CTLA-4).
Deci, pentru activare, este necesar un semnal specific (TCR; molecule CMH și antigen viral) și un
semnal costimulator. Când aceste 2 semnale sunt prezente, limfocitul T naiv se diferențiază în
limfocit T efector (celulă matură, funcțională) ce poate să fie de 2 tipuri:
a) limfocit T Helper (CD4 +)
b) limfocit T citotoxic (CD8 +)
CD4 și CD8 sunt markeri de diferențiere fenotipică pentru cele două subpopulații de LT;
ele sunt exprimate numai în urma activării limfocitare prin interacțiunea TCR cu antigenul
prezentat de moleculele TCR.
În selecția limfocitului către tipul helper sau citotoxic un rol esențial îl au moleculele CMH care
prezintă antigene. Dacă:
a. peptidul viral este prezentat de molecule CMH clasa 1 → fenotipul limfocitar selectat va fi
limfocit T citotoxic CD8 +
b. peptidul viral este prezentat de molecule CMH clasa 2 → fenotipul limfocitar selectat va fi
limfocit T helper CD4 +
Acest lucru se poate ține ușor minte aplicând regula produsului constant care zice că
1x8=2x4 (molecula CMH 1 selectează limfocite CD 8, molecula CMH 2 selectează CD4).

Molecule CMH clasa I sunt molecule ubicuitare (se găsesc pe toate celulele corpului nostru,
mai puțin pe suprafața eritrocitelor) și ele prezintă în general peptide obținute din procesarea internă
celulară. Aceste peptide sunt peptide scurte, cam de 8-10 aa, care sunt fixate la ambele capete ale
moleculelor CMH și sunt prezentate celulelor citotoxice. Astfel de proteine se produc în cursul
replicării virale. Orice celula infectată viral sintetizează proteine virale care se îndreaptă către
membrana celulară ca să fie ansamblate și atunci întâlnesc molecule CMH de clasa 1 și în acel
moment celula infectată se automarchează ca țintă pentru LT citotoxice (acesta este unul dintre
principalele mecanisme care limitează replicarea virală). Peptidele produse în interiorul celulei,
peptide scurte, sunt prinse de ambele capete ale moleculelor CMH care se găsesc pe orice fel de
celulă și care stimulează diferențierea celulelor T naive în limfocite T Citotoxice CD8+.

5
Moleculele CMH clasa 2 sunt exprimate mult mai restrictiv (se găsesc numai la suprafața
celulelor imunocompetente). Toate celulele prezentatoare de aantigen au pe suprafață molecule
CMH clasa 2. Ele o să prezinte peptide provenite din procesare extracelulară, adică acele antigene
virale fagocitate de la nivelul porților de intrare ( de ex de către celulele dendritice imature). În
general, ele sunt peptide mai largi de 12-25 aa, care nu pot fi fixate la ambele capete la moleculele
CMH și plutesc cumva ancorate la un singur capăt și vor diferenția un subset de limfocite numit T
helper CD4+. Recunoașterea aici nu este atât de strictă precum în cazul celulelor CD8+. LT helper
sunt sintetizate mult mai rapid și ele vor funcționa în mult mai multe cazuri de agresiuni.

Diferența între LT helper și LT citotoxic:

LTcitotox. CD8+ distruge celule infectate viral în două moduri:
a. clasic, într-un mod asemănător limfocitului NK (determinând citoliză, leziuni membranare ale
celulei infectate cu necroză celulară - produșii rezultați în urma necrozei se descarcă din citoplasma
celulei respective și determină inflamație la nivel tisular). În acest scop, are în citoplasmă niște
granule care conțin 2 tipuri de enzime:
 perforine: odată eliberate crează niște canale în membrana celulei-țintă
 granzime: migrează prin canalele formate de perforine și distrug celula infectată viral
Practic celulele citotoxice distrug celulele infectate viral însă o fac mult mai specific decât celulele
NK pentru că ele sunt îndreptate caracteristic împotriva unui anumit tip de antigen viral care a fost
prezentat în context CMH clasa 1 și recunoscut de către LT citotoxic.
b. prin apoptoză, într-un mod și mai restrictiv: LT citotox. activat o să exprime pe suprafață o
proteină celulară = FAS-LIGAND (nu este exprimată pe limfocitul T naiv, dar este înalt exprimată
pe limfocitul T care a venit în contact cu antigenul) care o să vină în contact cu receptorii Fas (se
găsesc pe toate celulele din corpul nostru) → în interiorul celulei țintă se produce apoptoza.
Practic, se produc o serie de modificări care declanșează procese de semnalizare intracelulară ce
duc la activarea unor enzime numite caspaze care vor fragmenta acidul nucleic cellular și vor
induce moartea celulară progamată (se face cu păstrarea integrității membranare celulare și atunci
aceste celule infectate viral sunt omorâte în mod silențios, fără să determine inflamație și să
descarce produși toxici, cum se întâmplă în cazul necrozei):
- LT Helper CD4+: sunt limfocite care ajută celelalte celule imunocompetente să își exercite
activitatea sintetizând citokine. În interiorul acestor celule se declanșează toate semnalizările
detaliate la interferoni (pt toate tipurile de citokine) și se derepresează genele care codifică pentru
sinteza acestor substanțe solubile. În funcție de tipul de LT helper, sunt sintetizate mai multe tipui
de citokine:
 subsetul Th-1: coordonează RIC; sintetizează în special IL-2 și IFN-γ. Aceste substanțe
imunomodulatorii vor guverna practic activitatea tuturor celorlalte celule imunocompetente
care participă atât în imunitatea înnascută (celule NK și macrofage tisulare) cât și în
imunitatea specifică (limfocite T citotoxice). Aceste tipuri de citokine sunt fie factori de
creștere pluripotenți pentru respectivele celule imune, fie semnalizatori ai infecției virale
către aceste celule (IFN-γ).
 subsetul Th-2: sintetizează IL-4, IL-5, IL-6 și IL-10, care sunt implicate în RIU și
determină
 activarea LB, transformându-le în plasmocite
 maturarea afinității Ac, care devin din ce în ce mai buni pt recunoașterea și
neutralizarea Ag virale

6
  subsetul T reglator: sintetizează IL-17 și IL-22 care sunt implicate în special în activitățile
răspunsului înnăscut
Cum funcționează LTh-2 pt a activa LB, a le transforma în plasmocit și a sintetiza Ac?
LTh-2 o să interacționeze cu un LB:
- prin intermediul TCR de suprafață, prezentând un anumit peptid viral către limfocitul B, îl
va transforma într-un fel de celulă prezentatoare de Ag
- permite LB să interacționeze cu alte LT din vecinătate și în același timp transmite
limfocitului B niște semnale date de citokinele sintetizate care se vor prinde de receptori de
la suprafața LB și care vor determina stimularea BCR ului pt a recunoaște Ag virale
conformaționale mai bine, mai eficient și a duce la sinteza de Ac capabili să le neutralizeze.
Pe suprafața LT helper și pe suprafața LB există o serie de molecule costimulatorii care aduc cele 2
celule în vecinătate și permit o interacțiune optimă. Aceste molecule intervin în cooperarea dintre
diferitele celule imune care acționează coordonat pt îndepărtarea infecției virale. În cazul
vaccinurilor, trebuie să administrăm astfel de substanțe costimulatorii, reprezentate prin adjuvanți.
Limfocitul B, odată activat de citokinele sintetizate de Th-2, este transformat în plasmocit și
sintetizează Ac = imunoglobuline cu formă specifică (Fab recepționează Ag și Fc - baza Y), ce se
leagă de epitopi de pe suprafața patogenului.
Imunoglobulinele sintetizate sunt de mai multe feluri:
 Ig M: sunt suportul răspunsului imun primar. Au o structură de pentamer cu 5 porțiuni
Fab, ceea ce înseamnă că fac o largă recunoaștere a patogenului și în faza inițială a infecției
virale ele sunt sintetizate tocmai ca să poată să cupleze mai multe tipuri de epitopi de pe
suprafața patogenului respectiv. Aceste IgM recunosc Ag, dar nu îl neutralizează foarte
eficient. Sunt bune la începutul infecției, asigurând o barieră primară, însă pe măsură ce
infecția progresează, răspunsul imun devine din ce în ce mai bun = maturarea abilității
(BCR recunosc mai bine epitopii conformaționali și fabrică efectori mai eficienți, IgG)
 Ig G: sunt suportul răspunsului imun secundar. Ele se sintetizează mai târziu în cursul
infecției (Ig M cam la 3-5 zile după debut), la 7-14 zile de la debut. Structura este
monomerică și Fab recunoaște cu foarte mare specificitate un anumit epitop de pe suprafața
patogenului respectiv, deci sunt mult mai performante pt a recunoaște și bloca replicarea
virală.
 Ig A: sunt implicați în răspunsul local (important pe lângă răspunsul imun primar și
secundar în viroze, mai ales în cele respiratorii) și sunt dimeri = 2 monomeri cuplați printr-
o piesă de joncțiune care le permite transvazarea la nivelul mucoaselor și apărarea specifică
la nivelul porții de intrare
Tipul de Ig are importanță și pt diagnostic:
 dacă detectăm Ig M = fază acută, la început
 dacă detectăm Ig G = infecție mai veche (în curs de vindecare sau persistentă - dacă Ig e mai
mult timp prezent).
Daca în organismul unui nou-născut apar anticorpi specifici antivirali de tip Ig M, atunci infecția
este congenitală (aceste Ig fiind pentameri, sunt grele și nu pot să traverseze pasiv placenta și arată
că în interiorul organismului nou-născutului e o infecție virală). Dacă în primele 3-6 luni la nou-
născut avem Ig G, acestea provin de la mamă, au traversat pasiv placenta și oferă o apărare a nou-
născutului față de infecția virală într-un moment de vulnerabilitate maximă.

Modul de acțiune al Ac:

7
O parte sunt Ac neutralizanți = sunt capabili să neutralizeze replicarea virală. Ei sunt esențiali pt că
protecția acționează la nivelul fazei de eclipsă a replicării, adică blochează fazele inițiale ale
replicării virale și fac acest lucru atașându-se de glicoproteine de la suprafața anvelopei virale
(blocând adsorbția la receptori a virusurilor anvelopate) sau blocând endocitoza și decapsidarea (în
cazul virusuirlor neanvelopate; se agregă la suprafața acestor virioni și chiar dacă nu pot evita
intrarea lor în celulă, rigidizează capsida a.î. preluarea în vezicula endocitară și mai ales degradarea
capsidei de către enzimele lizozomale nu mai este eficientă).
Alți Ac, non-neutralizanți, se leagă la suprafața epitopului viral, creând complexe Ag-Ac, în care
infectivitatea virală nu este neaparat pierdută. Aceste complexe au roluri importante pt că cuplarea
la antigen se face prin Fab, dar domeniile FC rămân libere și vor declanșa cascada clasică a
complementului, cu inflamație masivă, cu recrutarea altor celule imunocompetente la locul de
replicare al virusului și cu contribuție la eliminarea infecției virale. Câteodată această cascadă a
complementului este declanșată masiv de complexele Ag-Ac și duce la o inflamație
disproporționată, cu consecințe nefaste pt țesutul din jur. Procesele inflamatorii exagerate pot duce
la evoluții severe ale infecției și sunt mult mediate de complexele Ag-Ac virali non-neutralizanți.
Aceste complexe pot să funcționeze ca niște capcane prin care virusul e introdus în mai multe celue
decât cele ințial susceptibile, pt că aceste porțiuni Fc se leagă de receptorii pt Fc de pe suprafața
macrofagelor și determină internalizarea Ag în aceste macrofage care pot susține replicarea virală
sau pot să participe la diseminarea infecției (pot fi un fel de cal troian). În orice caz, acest mecanism
de acțiune se numește citotoxicitate dependentă de Ac, care:
a. în varianta pozitivă servește la limitarea replicării virale distrugând aceste virusuri din
complexele Ag-Ac
b. în varinta negativă duce la ADE (antibody defendent enhancement), o înrautățire a
patologiei determinată de virus datorită infecției unui nr mai mare de celule și declanșării
unei inflamații disproporționate. Fenomenul se urmărește în cazul vaccinurilor care nu induc
tipuri suficiente de Ac neutralizanți.

O celulă infectată viral în acest moment poate sa fie atacată în mai multe feluri:
- de NK (omoară nediferențiat orice tip de celulă modificată)
- LT citotoxice (determină citotoxicitate specifică, diferențiată)
- citotoxicitate dependentă de Ac mediată de complexele Ac-Ag.
Toate contribuie la eliminarea celulelor infectate viral și la restricția infecției virale.

8
Poveste imagine / recapitulare: Un virus intră într-o celulă, acea celulă este de sacrificiu și
începe să sintetizeze IFN → interferonii protejează celulele din vecinătate care capătă o stare de
rezistență anivirală și virionii produși în prima celulă nu pot intra în celulele vecine. Infecția virală
este stopată pt un timp. Dacă sunt celule care au fost infecate viral în această primă fază încep să
producă proteine virale care se duc spre membrana celulara ca să se asambleze în capside și
anvelope și acolo pot să fie „agățate” de molecule CMH clasa 1 (prezente pe toate tipurile de
celule mai puțin eritrocite). În acel moment această celulă infectată a devenit un fel de APC și are
pe suprafață o cupă în care prezintă o proteină virală care poate să vină în contact cu TCR de pe
un limfocit nediferențiat și să determine diferențierea lui către o celulă T citotox care o să atace
celula infectată viral și o să o distrugă. Pe de altă parte, la nivelul porților de intrare există mereu
APC în forma lor nediferențiată, care este dedicată recunoașterii și prelucrării patogenilor:
macrofage, celule dendritice imature care înghit tot felul de patogeni (inclusiv primii virioni care
pătrud în organism) și care determină activarea limfocitelor T. Aceste celule prezentatoare de Ag
au toate pe suprafață atât CMH 1 cât și CMH 2 (exprimate mai restrictiv și determină prezentarea
Ag virale prelucrate în urma fagocitării virusului), cu stimularea producerii LT helper. Aceste Th,
în funcție de citokinele pe care le sintetizează, pot să coordoneze RIC (Th-1) sau RIU (Th-2).

9
Patogenia infecției virale

Un virus patrunde în organism pe la nivelul unei porți de intrare (tract respirator, genital, gastro-
intestinal sau la nivelul pielii și mucoaselor). Virusul se replică, găsind celule susceptibile și
inoculul viral este amplificat. Pe măsură ce virusul se multiplică, se declanșează mecanismele
rezsitenței nespecifice (interferoni, celule NK) foarte repede, la câteva minute/ore după pătrunderea
virionului. Noi ca persoane infectate suntem în faza de incubație, în care virusul se replică masiv.
Există o amplificare a inoculului viral, dar imunitatea noastră este în urmă, vizând numai pe
mecanismele nespecifice. Nu sunt simptome. Dacă mecanismele rezistenței sunt bune și reușesc să
distrugă majoritatea vibrionilor nu o să dezvoltăm niciodată semne ale infectiei, rămânem în această
etapă în care suntem contagioși, deoarece virusul se replică și se elimină la nivelul porții de intrare.
Pe măsură ce mecanismele rezistenței nespecifice sunt mobilizate o să înceapă să apară și primele
semne ale infecției: febră, oboseală, dureri difuze musculare, cele mai multe datorându-se sintezei
de interferoni.
De cele mai multe ori, după acest prim val replicativ, virusul trebuie să disemineze de la poarta de
intrare pt că de cele mai multe ori poarta nu corespunde cu organul-țintă și diseminarea virusului se
poate realiza prin intermediul vaselor limfatice, caz în care virusul intră în circulația sangvină
(diseminare viremică) sau diseminează prin transport axonal retrograd (virusul poate sa fie preluat
de teminațiile nervoase și de la periferie să fie transportat de ex la măduva spinării și de acolo la
nivelul SNC). Cele mai multe virusuri diseminează viremic, dar există câteva virusuri la care
diseminarea se face doar nervos.
Odată ce au plecat de la poarta de intrare, sunt greu de distrus sau să fie interferate de anticorpi (ex:
în cazul virusului rabic, RIU nu are valoare). După ce a diseminat, virusul ajunge în organul-țintă
unde are loc al doilea val replicativ, mult mai masiv și acum apar și semnele caracteristice infecției
virale (perioada de stare, cu semne și caracteristice infecției virale și tipice pt fiecare organ țintă
afectat). În această perioadă s-a mobilizat și apararea specifică:
- răspunsul imun primar, cu efectori care recunosc Ag și care îl neutralizează cu o oarecare
eficiență
- răspunsul imun secundar, cu efectori care au cunoscut maturarea și recunosc mai bine
epitopii virali, capabili să neutralizeze virusul ce se replică. Se caracterizează și prin
memorie imunologică: pe lângă efectorii imediați care participă la eliminarea replicării
virale, o să avem și celule B și T de memorie.

10