DEUX TYPES DE DIABETE SUCRE

Type 1 Type 2

Insulinodépendance + -/±
Age d’apparition < 40 > 40
Présence d’autoanticorps anti-îlots 80 % > 5-10 %
Contrôle génétique ++ +++
Concordance entre jumeaux monozygotes ~ 50 % > 90 %
Prévalence en France 150-200.000 1.000.000
 L’HISTOIRE DU DIABETE (DE TYPE 1)
INSULINODEPENDANT AUTO-IMMUN

1921 Découverte de l’insuline

1922 Traitement du diabète par l’insuline

1974 Le diabète de type 1 est une maladie

auto-immune
 ORIGINE AUTO-IMMUNE DU
DIABETE DE TYPE 1

1) Présence d’autoanticorps specifiques des

cellules d’îlots de Langerhans
2) Insulite
3) Effet des traitements
immunosuppresseurs ciblant les
lymphocytes T
4) Association avec certains haplotypes HLA
5) Modèles animaux démontrant le rôle
pathogène des lymphocytes T spécifiques
d’autoantigènes de cellules d’îlots de
Langerhans
 Etiologie
Immunogénicité du diabète
accrue des
cellules β de type 1

Environnement
Reconnaissance Dysrégulation
(TCR/MHC) immunitaire
d’autoantigènes TH1/TH2 ?
de cellules β

Génétiques
 ETIOLOGIE VS PATHOGENESE

Etiologie
- prédisposition génétique
- facteurs de l’environnement : induction/protection

Pathogénèse
- nature des autoantigène(s)
- mécanismes effecteurs
- immunorégulation
ACTIVATION DES CELLULES T
AUTOREACTIVES

- Mimétisme moléculaire
- Inflammation favorisant la présentation
d’autoantigènes
- Superantigène
 VIRUS CANDIDATS DANS LES MALADIES
AUTO-IMMUNES

Sclérose en plaques
Rougeole
HTLV-1 et autres rétrovirus (MSRV, HRES-1)
HHV 6
Autres virus: EBV, JCV, varicelle, HSV1/2, rubéole

Diabetes de Type 1
Rubéole
Entérovirus (Cocksackie A et B, Echovirus 6 et 9)
Autres virus: mumps, CMV, rotavirus
 MIMETISME ENTRE GAD65 ET UNE
PROTEINE DU VIRUS COXSACKIE

(GAD65 Humaine 247 - 280)

....NMYAMMIARFKMFPEVKEKGMAALPRLIAFTSEHSHF..
I IIIIII
K PEVKEK (Coxsackie B4 P2C)
PRINCIPAUX AUTOANTIGENES CANDIDATS
DANS LE DIABETE DE TYPE 1

1. GAD 65
2. IA-2/ICA512
3. Insuline
4. (Pro-) insulin
5. Hsp 65/p277
 TRANSMISSION HEREDITAIRE DU
DIABETES DE TYPE 1

Concordance Risque
(%) relatif
Jumeaux Monozygotes 35-50 200

Fratries
Global 7 30
HLA identiques 13-15 60
haplo-identiques 5 20
différent 1 4

Population générale ~ 0.25

LE PARADOXE DE LA MULTIPLICITE DES GENES
NON-HLA ASSOCIES AU DIABETE DE TYPE 1

Taux de pénétrance ~ 35 %
(jumeaux monozygotes)

Taux de concordance chez

les germains HLA-identiques 15 %

Nombre de gènes non-HLA

Identifiés 15

Risque relatif individuel 2-3

LES ANTICORPS ANTI-ILOTS DE
LANGERHANS DETECTES EN
IMMUNOFLUORESCENCE
 INCIDENCE DU DIABETE CHEZ LES GERMAINS ICA+
Résultats de différentes études épidémiologiques

100 5-19 JDF U

5-19 JDF U
20-79 JDF U
20-79 JDF U

50 80 JDF U 80 JDF U

% de sujets
Auckland London
non diabétiques
0

100 < 20 JDF U 0 Ab

20-40 JDF U
1 Ab
80-160 JDF U
40-80 JDF U 2 Ab
50

Gainesville Denver
3 Ab
0
2 4 6 Années 2 4 6 Années
 LE DIABETE DE LA SOURIS NOD

% de cellules
β fonctionnelles

Temps
LE TRANSFERT DU DIABETE

Irradiation

Diabète

60-80%
Souris
Diabétique
Cellules T de la rate
INSULITE APRES TRANSFERT DE DIFFERENTES
SOUS-POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T

100

75 Ilots Sains
% d’îlots

Infiltration
périphérique
50
Infiltration
destructrice

25

0
CD8+ CD4+ CD8++CD4+ Cellules transférées
 QUANTIFICATION DES LYMPHOCYTES T CD8
PATHOGENES DANS LE SANG PERIPHERIQUE
DE SOURIS NOD
4
3,5
3
% cellules CD8+ Tétramère+

Diabétiques
2,5
2
1,5
1 Non
0,5 Diabétiques

0
9 10 11 12 13 14 15
Semaines d’âge

Trudeau et al. J.Clin. Invest. 111, 217; 2003

 LE MODELE DU CO-TRANSFERT PERMET DE DETECTER
LA PRESENCE DE LYMPHOCYTES T REGULATEURS

Souris NOD
diabétique

Receveur NOD
immunoincompétent

Souris NOD
Pré-diabétique
 REMISSION CHEZ DES PATIENTS PRESENTANT UN
DIABETE D’ORIGINE RECENTE APRES TRAITEMENT
PAR LA CYCLOSPORINE : RESULTATS D’UN ESSAI CONTROLE

40
Remission (%)

30

20
CsA
(n = 15 5)
10
Placebo
(n = 127)
0 3 6 9 12 15 18 24 mois