Hígado Internacional del ISSN 1478-3223
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Los antioxidantes como agentes terapéuticos para la enfermedad hepática
Ashwani K. Singal 1, Sarat C. Jampana 1 y Steven A. Weinman 2
1 Departamento de Medicina Interna, Universidad de Texas Medical Branch, Galveston, TX, EE.UU. Departamento de Medicina
Interna 2, de la Universidad de Kansas Medical Center, Kansas City, MO, EE.UU.
Palabras clave
alcohólicas del hígado de enfermedades - antioxidantes - hepatitis C - NORTE-
acetylycysteine ​- hígado graso no alcohólico - NASH - estrés oxidativo -
vitamina E
Correspondencia
Steven A. Weinman, MD, PhD, del Departamento de Medicina
Interna de la Universidad de Kansas Medical Center, Kansas
City, MO 66160, EE.UU..
Tel: +1 913 945 6945 Fax: +1 913 945
6930 e-mail: sweinman@kumc.edu
Recibido el 13 de septiembre de 2010 Aceptado
el 15 de junio de 2011
DOI: 10.1111 / j.1478-3231.2011.02604.x
El estrés oxidativo es un término usado comúnmente que se refiere a un
estado en el que el tejido y el equilibrio redox celular se altera hacia un entorno
más oxidante (1, 2) y una adaptación subsiguiente de las funciones celulares
se produce. Mientras que algunas de las consecuencias de resultado estrés
oxidativo de irreversible modi química fi cación de proteínas, lípidos y ácidos
nucleicos, muchos más resultado de alteraciones en las vías activadas por
cambios fi cas en redox moléculas desencadenantes sensibles que inician las
rutas de señalización aguas abajo de señalización. Vías de control de la
muerte celular, la transcripción de genes, la inflamación y la activación de las
células estrelladas son todos bajo control dependiente de redox (3, 4). En este
caso, el estrés oxidativo puede ser considerada una de las muchas situaciones
ambientales para el que las células han desarrollado respuestas
homeostáticas complejas.
El estrés oxidativo se inicia con la generación de especies reactivas
de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) como una
parte de la función celular normal (1). Existen múltiples fuentes celulares
de la generación de ROS pero los más significativos fi son los complejos
de transporte de electrones mitocondriales I y III, enzimas P450 dentro
del retículo endoplásmico, unido a la membrana NADPH oxidasa y
peroxisomas. la producción de ROS por
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Resumen
El estrés oxidativo se ha asociado con un número de enfermedades del hígado y se cree que desempeñan un papel en la
patogénesis de la hepatitis C crónica, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la hemocromatosis
y enfermedad de Wilson. La terapia antioxidante de este modo se ha considerado la posibilidad de efectos beneficiosos en el
tratamiento de estas enfermedades hepáticas. A pesar de esta promesa, antioxidantes han producido resultados mixtos en una
serie de ensayos clínicos de ef e fi. Esta revisión resume los resultados de los ensayos clínicos de antioxidantes como terapia
única o adyuvante de la hepatitis C crónica, enfermedad hepática alcohólica y esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En general,
los resultados más prometedores hasta la fecha son para la terapia de la vitamina E de la EHNA, pero algunos resultados
alentadores se han obtenido con la terapia antioxidante de la hepatitis alcohólica aguda también. A pesar de la evidencia para las
pequeñas reducciones de alanina aminotransferasa sérica, no existe aún ninguna evidencia convincente de que la terapia
antioxidante en sí es beneficioso para pacientes con hepatitis crónica C. Los problemas tales como el tamaño pequeño de la
muestra, seguimiento corto duración, los puntos finales inadecuados, insuficiencia para demostrar la entrega de tejido y
antioxidante e fi ef, y la naturaleza heterogénea de los compuestos antioxidantes '' utilizados han complicado interpretación de los
resultados de los estudios clínicos. Se discuten estas limitaciones y sus implicaciones para el diseño de ensayos futuros. no
existe todavía ninguna evidencia convincente de que la terapia antioxidante en sí es beneficioso para pacientes con hepatitis
crónica C. Los problemas tales como el tamaño pequeño de la muestra, seguimiento corto duración, los puntos finales
inadecuados, insuficiencia para demostrar la entrega de tejido y antioxidante e fi ef, y la naturaleza heterogénea de la '
compuestos antioxidantes', utilizadas tienen complicada interpretación de los resultados de los estudios clínicos. Se discuten
estas limitaciones y sus implicaciones para el diseño de ensayos futuros. no existe todavía ninguna evidencia convincente de que
la terapia antioxidante en sí es beneficioso para pacientes con hepatitis crónica C. Los problemas tales como el tamaño pequeño
de la muestra, seguimiento corto duración, los puntos finales inadecuados, insuficiencia para demostrar la entrega de tejido y antioxidante e fi ef, y la nat
cada una de estas fuentes puede ser estimulada por citoquinas, la
inflamación, las proteínas virales y otros mecanismos. Estos procesos
generan inicialmente superóxido que se reduce secuencialmente para
formar peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y finalmente agua. Estos
intermedios reactivos, sin embargo, interactúan con otras moléculas
para formar ROS secundario, tales como productos de peroxidación de
lípidos, peroxinitrito y el ácido sulfénico y disulfuros (4). Estos procesos
se ilustran en la Fig. 1.
Las reacciones que generan estos compuestos todo el resultado del
hecho de que el medio intracelular se encuentra a un potencial redox más
reductor que la de la atmósfera de la Tierra. Existe, pues, una
transferencia constante e inevitable de electrones de las moléculas
intracelulares de oxígeno molecular. Se necesita cuatro electrones para
reducir el oxígeno al compuesto estable, agua y por lo tanto las
transferencias de 1, 2 y 3 de electrones parcialmente reducidos
intermedios producir los compuestos de forma variable reactivos anión
superóxido, peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, respectivamente.
Estos a su vez puede oxidar grupos tiol que conducen a la formación de
sulfuro, reaccionan con el óxido nítrico para producir el fuerte agente
oxidante peroxinitrito, inician mismo que perpetúa cascadas
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Figura 1. reactivas del oxígeno y efecto especies de nitrógeno. A la izquierda, la figura, representa esquemáticamente las principales fuentes de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies
reactivas de nitrógeno de producción (RNS) en el hígado. Los productos inmediatos de estas fuentes, superóxido y óxido nítrico, se someten a una serie de reducciones posteriores y la interacción
que conducen a la peroxidación de lípidos, la formación de disulfuros que desencadenan una serie de eventos singnalling, y la reducción de la respiración mitocondrial con un aumento adicional de la
producción de ROS mitocondrial . Los compuestos antioxidantes tales como las vitaminas C y E pueden actuar como captadores de radicales libres que inhiben la progresión de estas vías.
de la peroxidación lipídica y causar modi oxidativo fi cación de cadenas
laterales de aminoácidos en proteínas y bases en los ácidos nucleicos (5).
Muchas de estas reacciones, pero en particular la formación de disulfuros, son
los desencadenantes para específico reacciones tales como la activación de
cascadas de quinasas MAP y factores de transcripción de señalización.
Cuando ROS y RNS son abundantes, que causan alteraciones en las
funciones mitocondriales, modulan la expresión de citoquinas, alteran las
respuestas inmunitarias y activan las cascadas de señalización que resulta en
lesión hepatocelular, la apoptosis o muerte celular y el hígado fibrosis (1, 6, 7).
mecanismos celulares que controlan el estrés oxidativo son
fundamentales para la homeostasis celular. Estos incluyen sistemas de
enzimas como la catalasa, superóxido dismutasas, peroxirredoxinas,
glutatión peroxidasa y un número de reductasas tiol que son finalmente
ligada a ya sea NADH o NADPH como la fuente de equivalentes de
reducción (8). receptores de electrones no enzimáticos tales como la
vitamina E, la vitamina C y el glutatión (9) también juegan un papel
importante en la respuesta celular al estrés oxidativo (1, 2).
El estrés oxidativo, en cierta medida, se ve en la mayoría de las enfermedades y
ciertamente todo en las enfermedades inflamatorias. La enfermedad hepática no es una
excepción en este caso (4). Muchas enfermedades del hígado tienen altos niveles de
ROS y RNS con evidencia sustancial de que la magnitud de proteínas y modificadores
de lípidos fi caciones oxidativos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y
también está vinculada a la progresión de la enfermedad (1,
4). Esto ha llevado a un entusiasmo por la posibilidad de la terapia antioxidante en
las enfermedades hepáticas.
La terapia antioxidante de las enfermedades hepáticas
Uno de los principales problemas en la interpretación de los estudios que intentan
demostrar un beneficio de la terapia antioxidante de
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Los antioxidantes y enfermedad hepática
enfermedad del hígado es la incapacidad para conocer los mecanismos exactos de
acción de los compuestos específicos fi etiquetados 'antioxidantes. Muchos
compuestos derivados de plantas demuestran
in vitro e incluso en vivo capacidad antioxidante pero estos efectos pueden
no ser responsables de su actividad biológica. De los diversos antioxidantes
disponibles, existe una fuerte evidencia de que varios agentes median su
acción principalmente sobre la base de los cambios en ROS y estado redox
de la célula. Estos agentes incluyen las vitaminas E y C, NORTE-
acetilcisteína (NAC), Mitoquinona (MitoQ) y
polyenylphosphatidylcholine (PPC). Otros compuestos, tales como
Silymaryin, S- adenosil metionina y betaína tienen efectos antioxidantes
no prominentes adicionales que pueden ser responsables de sus
efectos clínicos.
La vitamina E (tocoferol) sirve como un antioxidante por complejación con
electrones desapareados estabilizando así estos compuestos de radicales libres
y la prevención de la peroxidación lipídica (10). Algunos de los efectos
observados incluyen una disminución de la producción de factor de necrosis
tumoral en la hepatitis alcohólica (11), y la prevención de la activación de las
células estrelladas hepáticas (HSC) en la hepatitis C crónica (12). representa el
alfa-tocoferol casi el 90% del total de vitamina E en los tejidos humanos. La
vitamina C o ácido ascórbico sirve como un donador de electrones y por lo tanto
puede terminar reacciones en cadena de radicales libres. Similar a la vitamina E,
sin embargo, su capacidad para servir como un donador de electrones hace que
sea posible para que genere realmente radicales libres cuando en altas
concentraciones en la presencia de iones metálicos (13). NAC actúa
aumentando los niveles de GSH hepáticas y que sirve como sí tiol libre. Se utiliza
ampliamente para el tratamiento de la sobredosis de paracetamol (14). Como el
único miembro de este grupo que es en sí mismo un tiol reducido, tiene un
potencial único para aumentar los niveles de GSH y conducir proteína reacciones
redox tiol a la forma reducida. PPC, un extracto de
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soja, es otro compuesto que ha sido evaluado como una terapia para la
enfermedad hepática alcohólica. También tiene cadena de la
peroxidación de lípidos actividad romper y puede inhibir ROS enzimas de
generación (15, 16). MitoQ, un antioxidante orientado mitocondrialmente
consta de un resto quinona vinculado a trifenilfosfonio por una cadena
alquilo de carbono. Su carga positiva resultante y la naturaleza lipophillic
permiten que se acumule en la matriz mitocondrial y de la membrana
mitocondrial interna (17).
Esta opinión servirá para examinar los estudios en los que estos
antioxidantes han sido utilizados para tratar enfermedades del hígado con el
objetivo de analizar y evaluar su estado actual estado crítico. También
discutiremos brevemente los antioxidantes en un efecto antioxidante puede ser
uno de los mecanismos de acción, tales como zinc, la silimarina,
medicamentos a base de hierbas, S- adenosilmetionina y betaína. Aunque el
estrés oxidativo se ha demostrado que existen en casi todas las enfermedades
del hígado, vamos a limitar esta discusión a las enfermedades del hígado para
los que existen evidencias máximo para su participación en el mecanismo de la
enfermedad. Estos incluyen la infección crónica por virus de la hepatitis C
(CHC), enfermedad hepática alcohólica y enfermedad del hígado graso no
alcohólico (NAFLD) con o sin NASH.
infección por el virus de la hepatitis C
Evidencia de estrés oxidativo en la hepatitis C
Existencia de estrés oxidativo en la hepatitis C crónica está bien documentado
con un aumento en la proteína oxidada y marcadores de ácido nucleico y una
disminución en los niveles de antioxidantes (18 - 21). El estrés oxidativo en estos
pacientes se produce a principios de la enfermedad y aumenta con la gravedad
de la enfermedad (22). Los estudios han demostrado niveles de marcadores de
estrés oxidativo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, el virus
de la hepatitis C (HCV) RNA, sobrecarga de hierro y sensibilidad a la insulina (18,
19, 23, 24). El estrés oxidativo también se ha demostrado que es un evento
temprano en la carcinogénesis y es un factor de riesgo para el desarrollo del
carcinoma hepatocelular (HCC) en pacientes con CHC (25). Evidencia infección
une HCV como la causa del estrés oxidativo fue proporcionada por estudios que
muestran la correlación de estrés oxidativo con la respuesta al tratamiento con
IFN y la normalización de estrés oxidativo después de la erradicación viral (26,
27). La existencia de la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo se ha
demostrado en una serie de modelos de cultivo de células de la infección por
VHC. Es el resultado de una combinación de efectos virales en las mitocondrias,
el retículo endoplasmático y NADPH oxidasa (28, 29). El proceso ha demostrado
ser dependiente de calcio y puede ser impedido por los agentes quelantes de
calcio (30). Sin embargo, la falta de un modelo fácilmente disponibles de
animales pequeños para el VHC ha impedido la evaluación preclínica de
antioxidantes para la infección por HCV.
Ensayos clínicos
El tratamiento estándar para la infección por VHC es la combinación de
interferón pegilado y ribavirina (RBV). los
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objetivo del tratamiento es lograr la respuesta virológica sostenida (RVS) define
como ARN del VHC negativo 6 meses después de la finalización del tratamiento.
Con este régimen, la RVS se informó que se produzca en sólo el 40 - 50% de los
pacientes con los genotipos 1 o 4 infecciones y 60 - 70% de los genotipos 2 o 3
infecciones (31). Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos fármacos para
complementar el tratamiento estándar para mejorar el tratamiento e fi cacia o
reducir la progresión de la enfermedad en pacientes que no logran alcanzar la
RVS. En este sentido, los antioxidantes se han evaluado en pacientes con HCC.
Los agentes con efecto antioxidante como el principal mecanismo de acción
La vitamina E, vitamina C y MitoQ. Una serie de estudios han examinado la eficacia de los
antioxidantes en el tratamiento de pacientes con HCC que han fracasado o no pueden ser
tratados con la terapia basada en interferón. En un pequeño estudio de etiqueta abierta en seis
pacientes con HCC refractarios a IFN, los suplementos de vitamina E (1200 UI / día) durante 8
semanas impidió la cascada brogenesis fi como reflejado por una disminución de los niveles
de malonaldehıdo y disminución de la activación de las CEH. Sin embargo, no hubo efecto
sobre las enzimas hepáticas, el ARN del VHC y la histología hepática (12). En otro estudio, la
administración de suplementos de vitamina E (500 mg / día) durante 3 meses en 17 pacientes
con HCC resultó en modesta reducción de la alanina aminotransferasa sérica (ALT) niveles a
63 UI / l a partir de niveles de referencia de 73 UI / l. El efecto fue significativo sólo para el
subgrupo de pacientes con niveles de referencia> 70 UI / l (reducción de 86 a 71 UI / l). Esto
se asoció con la reducción del estrés oxidativo con la disminución en los niveles de
tiorredoxina de 59 a 40 ng / ml al final del tratamiento. El efecto se mantuvo parcialmente como
la ALT regresó a 74 UI / l y tiorredoxina niveles de 48 ng / ml 1 mes después del tratamiento se
detuvo (32). Resultados similares fueron reportados en otro estudio con un diseño doble ciego
aleatorizado prospectivo cruzado en 23 pacientes con HCC que eran refractarios a IFN. Los
suplementos de vitamina E (800 IU / día) durante 12 semanas reduce la ALT sérica 90-68 UI / l
al final del tratamiento. Sin embargo, un mes después de suspender el tratamiento de la
vitamina E, los niveles séricos de ALT volvieron a 91 UI / l. Re-tratamiento con 3 meses de
suplementos de vitamina E de respondedores (disminución de ALT por al menos 35%) la
reducción de ALT de nuevo (93-50 UI / l) (33). Un estudio usando 600 mg El efecto se mantuvo
parcialmente como la ALT regresó a 74 UI / l y tiorredoxina niveles de 48 ng / ml 1 mes
después del tratamiento se detuvo (32). Resultados similares fueron reportados en otro estudio
con un diseño doble ciego aleatorizado prospectivo cruzado en 23 pacientes con HCC que
eran refractarios a IFN. Los suplementos de vitamina E (800 IU / día) durante 12 semanas
reduce la ALT sérica 90-68 UI / l al final del tratamiento. Sin embargo, un mes después de
suspender el tratamiento de la vitamina E, los niveles séricos de ALT volvieron a 91 UI / l.
Re-tratamiento con 3 meses de suplementos de vitamina E de respondedores (disminución de
ALT por al menos 35%) la reducción de ALT de nuevo (93-50 UI / l) (33). Un estudio usando
600 mg El efecto se mantuvo parcialmente como la ALT regresó a 74 UI / l y tiorredoxina
niveles de 48 ng / ml 1 mes después del tratamiento se detuvo (32). Resultados similares
fueron reportados en otro estudio con un diseño doble ciego aleatorizado prospectivo cruzado en 23 pacientes con HC
una- tocoferol en 83 pacientes con cirrosis VHC mostró una tendencia para mejora de
la supervivencia libre de cáncer hepatocelular a los 5 años, en comparación con los
pacientes no tratados (80% vs. 61%;
P = 0,07) (34).
Estos estudios sugirieron un pequeño beneficio cial efecto de la
vitamina E sola, pero la importancia clínica de estos resultados es incierta.
combinación Posteriormente varios estudios examinaron de antioxidantes
(35 - 37) como terapia primaria. En un ensayo clínico de fase 1, 50 pacientes
con HCC fueron tratados de forma prospectiva con un cóctel de
antioxidantes que incluyen vitamina E durante 20 semanas. Al final del
tratamiento tratamiento antioxidante resultado ALT nor-
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malization en el 48%, el ARN del VHC negativo en 25% y mejora
histológica en el 36% con la mejora de calidad de vida en 58% de los
pacientes (35). Con estos resultados alentadores, un placebo más grande
controlado ensayo controlado aleatorio (ECA) se realizó en 100 pacientes
con HCC refractarios al tratamiento con IFN anterior para estudiar el
efecto de cóctel antioxidante (oral e intravenosa en 50 y sólo oral en 50
pacientes). En la semana 24, cuando se examina como la proporción de
pacientes que mejoraron, la suplementación oral e intravenosa en
comparación con placebo dado lugar a una tendencia hacia una mejora
en las enzimas hepáticas (52% vs. 20%; P = 0.05), la histología (48% vs.
26%; P = 0,21) y el ARN del VHC (28% vs. 12%; P = NS). Sin embargo,
cuando se examinaron valores cuantitativos incluso estos efectos fueron
muy mínima con media ALT cambiando sólo 78 a 65 UI / l, con una media
de la aspartato aminotransferasa (AST) cambio 80-62 UI / l, con una
media histología cambio del índice de actividad de 8,9 a 8,1 y la media de
los títulos de ARN de VHC cambiantes 5,35-5,05 log / ml. Además,
incluso este modesto beneficio en el grupo tratado se perdió 24 semanas
después de interrumpir el tratamiento o en la semana 48 (36). Otro
estudio aleatorizado controlado con placebo se llevó a cabo en 23
pacientes con HCC para evaluar bene fi efecto cial de 6 meses de
tratamiento de combinación con la vitamina E (945 mg), vitamina C (500
mg) y selenio (200 mcg). El estudio no pudo demostrar ningún efecto
benéfico en el ARN del VHC, ALT o histología (37).
Con el daño mitocondrial ser una característica común en la
patogenia de CHC, MitoQ se ensayó como un agente terapéutico en un
estudio de fase II por Gane et al. ( 38). Treinta pacientes con
contraindicaciones para el interferón pegilado (pegIFN) y / o RBV
fueron aleatorizados para recibir MitoQ (40 - 80 mg / día) o placebo. Al
final de 28 días, en comparación con los niveles de referencia de 40
mg de MitoQ resultaron en una disminución en ALT (153 - 110 IU / l; P = 0,002)
y AST (131 - 95 IU / l;
P = 0,003). Cambios similares con 80 mg de MitoQ eran 131 - 95; P = 0,024 y 87 - de 1,8 g / día a IFN mostraron una mejoría de las enzimas hepáticas con
75 IU / l; P = 0,017, respectivamente. Sin embargo, no hubo ningún cambio en
los niveles de ARN del VHC (38). Los resultados anteriores sugieren que los
antioxidantes pueden producir una disminución leve de la ALT, pero por sí
solo no son agentes terapéuticos útiles para CHC.
Varios ensayos examinaron antioxidantes como adyuvantes al
interferón terapia en la era antes de la introducción RBV. En un estudio,
24 tratamiento NaI VE pacientes con HCC
fueron aleatorizados para recibir monoterapia con IFN solo, o en
combinación con NAC + selenito de sodio o en combinación con NAC + selenito
la infección por VHC no es, probablemente, de cualquier importancia clínica.
de sodio + vitamina
E. Al final de 6 meses de tratamiento, una mayor proporción de
pacientes tratados con un régimen incluyendo la vitamina E logra ARN
del VHC negativo en comparación con la monoterapia con IFN o IFN +
NAC + selenito de sodio (6/8 vs 3/8 vs. 2/8; P = 0,11). Análisis entre la
vitamina E tratada ( n = 8) frente a no tratados con vitamina E ( n = 16)
sujetos mostraron probabilidades de lograr ARN del VHC negativo al
final del tratamiento fue de 2.4fold superior con la vitamina E ( P = 0,02).
Sin embargo, hay
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hubo un efecto beneficioso sobre el SVR (2/8 vs 1/8 vs 1/8;
P = NS). Sorprendentemente, no hubo ningún efecto sobre los
marcadores de estrés oxidativo, medido por Trolox sustancias
equivalentes de capacidad antioxidante y ácido thibarbituric reactivos
(39). Esta mejora en la respuesta al final del tratamiento no fue
confirmada en un estudio controlado con placebo en 120 pacientes con
HCC con la falta de respuesta anterior al IFN que fueron aleatorizados
para recibir IFN con o sin NAC (1200 mg / día) + vitamina E (600 mg /
día) durante 6 meses. las tasas de normalización de ALT fueron similares
al final del tratamiento (10,3% vs. 9,7%;
P = NS) o 6 meses después de completar el tratamiento (1,3% vs. 0%; P = NS).
Ninguno de los pacientes de ambos grupos logra ARN del VHC negativo
al final del tratamiento (40). La misma falta de beneficio de la vitamina E
sobre la pérdida de ARN del VHC o RVS fue visto en otro ECA en 47
pacientes con HCC (41).
En resumen, las vitaminas E y / o C solo o en combinación con
terapia anti-HCV han mostrado alguna bioquímica e fi ef con reducción
en los niveles de ALT en suero. Sin embargo, no hay ningún efecto
sobre la liquidación virológica o SVR, que es el objetivo del tratamiento
del CHC. Por otra parte, en la mayoría de los estudios de la
disminución de los niveles de ALT es marginal y no se mantiene
después de interrumpir el tratamiento plantee una cuestión en la clínica
signi fi cado de este efecto. MitoQ, en un estudio, ha mostrado alguna
promesa en términos de bioquímica e fi cacia, sin embargo, no mostró
ningún efecto sobre el aclaramiento viral (38). Sin embargo, este
estudio está limitado por el tamaño pequeño de la muestra, la corta
duración del tratamiento y de la falta de la terapia anti-HCV
concomitante. Con la introducción reciente o próximo de inhibidores de
proteasas virales y otros nuevos medicamentos antivirales para el
régimen de tratamiento,
N-acetilcisteína. En un estudio piloto abierto en 14 pacientes con HCC
con falta de respuesta documentada a IFN, la adición de NAC en una dosis
disminución de la carga viral (42). En base a esta respuesta alentadora, la
combinación de NAC y IFN fue probado en estudios diseñados mejor (43,
44). En un placebo controlado doble ciego ECA, la adición de 1,8 g / día de
NAC a IFN no mejoró la tasa de RVS (43). En otro estudio abierto aleatorio
prospectivo, aunque las tasas de respuesta virales fueron similares, el
tiempo hasta la recaída después de la suspensión del tratamiento fue más
largo con el uso de la NAC (31 semanas versus 22 semanas; P < 0,05). Para
la infección por VHC, como se ha mencionado antes, el objetivo del
tratamiento es alcanzar la RVS y un retraso de 9 semanas en la recaída de
(44).
Los agentes con efecto antioxidante como uno de los mecanismos de acción
de zinc. Polaprezinc (combinación de zinc y L- carnosina), un antioxidante, se
ha estudiado como un complemento a IFN en el tratamiento de la infección
crónica por VHC en
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muchos ECA (150 - 300 mg / día por vía oral, n = 14 - 102) (45 -
51). Hay un número de posibles mecanismos de los efectos beneficiosos
de zinc, incluyendo la reducción de la fibrosis hepática, disminución de
la ferritina, la actividad antioxidante y mejora en la encefalopatía
hepática. El zinc también se ha demostrado que afectan negativamente
la replicación del VHC que justifica su uso para el tratamiento de la
infección por VHC (52). fue evaluado y documentado en cuatro ECA
bioquímica e fi cacia de este compuesto (45 - 48). Virológica e fi ef se
evaluó en seis estudios (45, 46, 48 - 51) con dos ECA que muestra un
mejor resultado virológico (45, 48). Polaprezinc 150 mg / día como
complemento de la pegIFN + combinación RBV fue superior para lograr
SVR en comparación con pegIFN + RBV solo y pegIFN
+ RBV + zinc 300 mg / día (53% vs. 20% vs. 11%;
P < 0,05) entre los 34 pacientes con CHC no respondedores a un
tratamiento previo (45). Otro estudio sobre el tratamiento NAI 75
VE pacientes con HCC se observó una tendencia de
mayor SVR con el uso de polaprezinc como adjunto al tratamiento de
monoterapia IFN durante 6 meses (41% vs. 18%;
P = NS). En un análisis de regresión logística, el tipo de tratamiento
(IFN + zinc vs. IFN solo) era un predictor independiente para lograr el
SVR con OR de CI 5,9 (95%: 1,7 - 23,8; P < 0.007) (48).
En RCT controlada un placebo en 62 pacientes con cirrosis VHC, se
evaluó polaprezinc oral (150 mg dos veces al día) para determinar si tuvo
un impacto en la aparición de HCC. De los 32 pacientes aleatorizados
para recibir zinc, 15 pacientes tenían un nivel bajo de zinc (<64 mcg / dl) al
inicio del estudio y 11 (73%) de estos niveles de zinc mejoradas a la
normalidad después de la terapia (respondedores zinc). En estos
respondedores de zinc, una ocurrencia reducida de HCC se observó al
final de los 3 años de tratamiento con cinc en comparación con los
pacientes tratados con placebo (0% vs. 18%; P < 0,05) (53). El zinc fue bien
tolerado por los pacientes en todos los estudios. En resumen, la adición de
zinc a IFN mejora la normalización de ALT y puede tener potencial para
mejorar la RVS. Además, los suplementos de zinc puede disminuir el
riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con zinc deficiencia y que
forma apropiada responder a la suplementación.
Otros agentes. La silimarina es un componente activo de la planta de
cardo de leche y se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades del
hígado. Es un agente hepatoprotector con mecanismos multifactoriales de
acción con la reducción del estrés oxidativo ser una de las acciones (54).
Un total de ocho estudios (cuatro ECA) han evaluado el tratamiento con
silimarina como agente único para pacientes con CHC. Un estudio
retrospectivo inicial no mostró ningún beneficio con silyamrin en una dosis
de hasta 1260 mg / día (55). De los tres ECA controlados con placebo que
evalúan la silimarina en pacientes con HCC (56 - 58), sólo un estudio ha
demostrado bioquímica e fi ef (56), mientras que ninguno mostró virológico
e fi ef. Las limitaciones de estos estudios eran de un tamaño de muestra
pequeño, corta duración de 1 semana y 3 meses en dos estudios (56, 58),
baja dosis de silimarina (450 mg / día) en un estudio (57) y la falta de
anti-HCV estándar adicional régimen en todos los estudios. Es importante
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en cuenta que hay muchos compuestos en la silimarina y altos niveles de
las más potentes no pueden ser alcanzados con la administración oral (59).
biodisponibilidad limitada con dosis habituales de la silimarina se puede
superar utilizando dosis más grandes de hasta 2,1 g / día (60) o la
administración intravenosa de silibinina, uno de los componentes más
potentes de la silimarina. En un estudio prospectivo, 36 pacientes con HCC
con falta de respuesta anterior al tratamiento se estudiaron para evaluar el
beneficio de infusión silibinina como un adjunto en el logro de la RVS. En el
protocolo de primera, infusión silibinina 10 mg / kg / día fue dada en 16
pacientes y en el segundo protocolo de 20 pacientes recibieron infusiones
silibinina en dosis ascendentes de 5, 10, 15 y 20 mg / kg / día. En ambos
los protocolos, las infusiones de silibinina fueron durante 14 días y la
terapia anti-HCV (pegIFN y RBV) se inició en el día 8 de infusión silibinina.
Silibinin solamente a una dosis de 15 o 20 mg / kg / día fue eficaz en la
consecución de ARN del VHC negativo en 7 de 20 casos en la semana 12
(61). Si este beneficioso efecto antiviral de la silimarina ayudó a lograr una
RVS en este grupo de culto fi cultades de los no respondedores que queda
por ver. Excepto para algunos trastornos gastrointestinales, el
medicamento fue muy bien tolerado. Recientemente, Neumann et al.
informó de un caso de post-trasplante recurrencia del VHC que describe el uso
exitoso de silibinina dado como 1.400 mg / día de infusión durante 14 días en
el logro de SVR (62). infección por VHC en la configuración posterior a la OLT
se di fi culto para tratar este caso y que describe el logro de RVS con el uso de
la silimarina por sí sola es interesante. Si estos hallazgos son confirmada en
estudios controlados en una muestra más grande, la silimarina puede tener
potencial como adyuvante o terapia primaria de CHC.
En resumen, varios ensayos han demostrado una capacidad limitada de
antioxidantes para causar pequeñas reducciones de ALT después de la
administración crónica (Tabla 1). Estos son típicamente del orden de 10% o
menos y son de cualquiera de incierto o insignificante importancia clínica.
Ningún estudio ha demostrado una mejoría en el resultado. Además, ningún
estudio ha demostrado claro beneficio de antioxidantes como adyuvantes al
interferón terapia basada de HCV. Por tanto, existe ninguna razón para
concluir que los antioxidantes son agentes terapéuticos útiles para la
hepatitis crónica C. Otros agentes, particularmente silimaryin y sus
derivados, son más alentadores, aunque el efectos beneficiosos pueden no
ser estrictamente una consecuencia de la actividad antioxidante.
Enfermedad hepática alcohólica
El alcohol hace tres patrones de lesión hepática. El hígado graso es
reversible en la mayoría de los pacientes con la abstinencia de alcohol,
mientras que la hepatitis alcohólica y cirrosis son responsables de la
morbilidad signi fi cativa y la mortalidad (63). El trasplante de hígado, una
opción definitivo de la enfermedad hepática en fase terminal para que no sea
posible en este subgrupo de pacientes debido a varias razones sociales (63).
Por lo tanto, existe una necesidad para el desarrollo de opciones de
tratamiento para mejorar el pronóstico de los pacientes con cirrosis alcohólica
y la hepatitis alcohólica. El logro
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Hígado Internacional (2011)

Tabla 1. ensayos clínicos aleatorios de agentes antioxidantes en la infección por virus de la hepatitis C

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referencias Tamaño de la muestra Antioxidante (dosis) ALT duración ARN del VHC Marcadores de estrés oxidativo Histología

Los antioxidantes en pacientes sin tratamiento previo

Neri (44) 77 IFN ± NAC (2,4 g / día) 6 meses de NA Tiempo hasta la recaída más corto con NAC Disminuir con NAC, pero no N/A

(22 semanas frente a 31 semanas; sostenida

P < 0.05)
Grant (43) 147 NAC (1,8 g / día) 6 meses de NA ETR (32% vs. 28%) y SVR (5% vs. N/A N/A

4%) similar en dos grupos

Matsuoka (53) 62 Polaprezinc (150 mg bid) 3 años Disminución de ALT N/A N/A Menor incidencia de HCC
con zinc (18% vs. 0%) entre los
respondedores de zinc

Gordon (58) 24 Silybum marianum (600 o 1.200 12 semanas Sin cambios N/A N/A N/A

mg / día)
Los antioxidantes en anterior no respondedores a tratamiento de la hepatitis C

von Herbay (33) 23 La vitamina E (800 IU / día) 12 semanas Disminución de 46% NA aumento de dos veces en los niveles N/A

de vitamina E

Ideo (40) 120 IFN-alfa ± NAC (1200 mg / día) + vitamina E 6 meses no Diferencia Ninguna diferencia N/A N/A

(600 mg / día)
Gabbay (36) 100 Oral + IV cóctel de antioxidantes 24 semanas Disminución (52% vs. Disminuir 1 log (28% vs. 12%; P = NS) N/A Mejora de HAI (48%
20%; P = 0.05) vs. 26%;
P = 0.21)
Hawke (60) 32 La silimarina (140, 280, 560, 700 mg cada 8 h) 7 días Ningún cambio Ningún cambio N/A N/A

Feld (130) 24 pegIFN una- 2a (180 semanal mcg) + 54 semanas de NA El pretratamiento con SAMe resultó en el
WB-RBV + SAMe (1,6 g / día) ARN del VHC negativo en 48% a los 6
meses
Gane (38) * 30 Mitoquinona (40 mg vs. 80 mg frente a 4 semanas Disminución de la ALT ( P Ningún cambio N/A N/A

placebo) < 0.05)

* Incluye tanto el tratamiento Nai VE y no respondedores previos.

ALT, aminotransferae alanina; ETR, respuesta al final del tratamiento; HAI, índice de actividad hepática; HCC, carcinoma hepatocelular; VHC, hepatitis C virus; IFN, interferón; IV, intravenosa; ND, no disponible; NAC, NORTE- acetilcisteína; PegIFN, interferón
pegilado; Mismo, S- adenosil metionina; SVR, respuesta virológica sostenida; WB-RBV, ribavirina en función del peso.
Los antioxidantes y enfermedad hepática

1437
Los antioxidantes y enfermedad hepática
abstinencia de alcohol es el pilar del tratamiento para la enfermedad hepática
alcohólica, pero la mejoría clínica después de la abstinencia es variable. Muchos
pacientes, como aquellos con cirrosis avanzada que esperan un trasplante de
hígado o de los pacientes con hepatitis alcohólica aguda tienen una alta
mortalidad a corto plazo y podrían beneficiarse en gran medida de las medidas
terapéuticas para mejorar el resultado. Por lo tanto, existen fuertes razones para
la evaluación de nuevas terapias potenciales para la enfermedad hepática
alcohólica.
La evidencia clínica de estrés oxidativo
El estrés oxidativo fue uno de los mecanismos de la enfermedad se describe
más tempranos en la enfermedad hepática alcohólica (63 - sesenta y cinco). Los
niveles urinarios de 8-isoprostanos, un marcador de estrés oxidativo y la
peroxidación de lípidos están elevados en sujetos después de la ingesta de
alcohol en comparación con los sujetos normales (202 ± 26 vs. 116 ± 10 pg / mg
de creatinina urinaria) (66). daño mitocondrial inducido por el alcohol y la
estimulación CYP2E1 generan ROS (67). Los marcadores de estrés oxidativo y
la peroxidación lipídica se incrementan en pacientes con enfermedad hepática
alcohólica (2). Los niveles más bajos de vitamina E también se observan en
pacientes con enfermedad hepática alcohólica con una correlación inversa con
la gravedad de la enfermedad (68, 69). Además, las respuestas inmunes y los
anticuerpos contra la proteína y de ADN aductos oxidativos se ven en los
alcohólicos con avanzada fibrosis / cirrosis (70). Además, los niveles de los
marcadores inflamatorios se han demostrado para ser más alta entre los
pacientes con hepatitis alcohólica que mueren comparación con los
sobrevivientes (71, 72).
La cirrosis alcohólica
La evidencia preclínica de antioxidante e fi cacia
Las ratas y los babuinos alimentados con alcohol a través de la vía intragástrica
o con una dieta específica líquido Lieber DeCarli con etanol suministro 30 - 40%
del total de calorías diarias se han utilizado tradicionalmente como modelos
animales de la enfermedad hepática alcohólica (73, 74) en estos modelos,
niveles más bajos de las vitaminas E y C han sido observados y estos se
correlacionan inversamente con la presencia de productos de peroxidación de
lípidos (75 ).
Otros estudios en roedores por Thurman et al. han demostrado ser
muy clara y elegante que los antioxidantes son un enfoque terapéutico
viable para la lesión hepática inducida por el alcohol. Estos autores
mostraron que la superóxido dismutasa de manganeso (Mn-SOD) emitido
a través de adenovirus vector era de protección contra los efectos
dañinos del alcohol en el hígado en comparación con las ratas de control
dados galactosidasa beta (76). enfoques farmacológicos en roedores han
sido eficaces también. PPC evita el estrés oxidativo y el desarrollo de la
enfermedad hepática alcohólica en roedores (15, 16). Ha sido
particularmente eficaz en babuinos donde se ha demostrado para reducir
la proliferación de las CMH (77) y evitar inducida por el alcohol hígado
fibrosis y cirrosis cuando se administra para
1438
Singal et al.
6,5 años (78). Estos alentadores estudios preclínicos serían por lo tanto
predecir la posibilidad de utilidad terapéutica en humanos.
Ensayos clínicos
Los agentes con efecto antioxidante como el principal mecanismo de acción
vitaminas E y C. En un estudio aleatorizado doble ciego controlados con
placebo en pacientes con cirrosis alcohólicas descompensados, el uso de 500
mg de una- acetato de tocoferol por 1 año no pudo mejorar la función hepática
clínica y / o bioquímica, las tasas de hospitalización o la supervivencia del
paciente (79). Las tasas de consumo de alcohol fueron similares entre los
pacientes tratados y los controles (17% vs. 12%;
P> 0,05).
Polyenylphosphatidylcholine. PPC (4,5 g / día administrados como una
tableta 1,5 g tres veces al día por vía oral) fue probado en 789 Veterans
(97% hombres y la edad media 49 años) con biopsia probados cirrosis
alcohólica en un estudio aleatorizado doble ciego con placebo controlado
estudio multicéntrico (80) . La ingesta media de alcohol fue comparable en
los dos grupos con aproximadamente 225 g / día durante 19 años antes del
inicio del tratamiento y aproximadamente 35 g / día durante el estudio. El
parámetro principal de resultado fue hígado fibrosis y se evaluó en 412
pacientes por biopsia hepática de repetición al final de 2 años de
tratamiento. Avance de la fibrosis por lo menos una etapa no fue diferente
entre PPC y pacientes tratados con placebo (23% vs. 20%,
respectivamente; P = 0,32). Sin embargo, hubo una tendencia hacia una
menor aparición de ascitis en el grupo de PPC (9% vs. 14%; P < 0,057). La
progresión de la fibrosis fue más frecuente entre las personas con infección
por VHC concomitante (32% vs. 17%; P < 0,001). En este subgrupo con la
infección por VHC, el tratamiento con PPC también resultó en la mejora de
la función hepática como reflejado por las enzimas hepáticas y bilirrubina en
suero (80).
En resumen, los datos limitados con el uso de la vitamina E y el PPC
en pacientes con cirrosis alcohólica no proporcionaron pruebas de fi nitiva
de bene fi resultados ciales para el resultado principal tratamiento de la
fibrosis, aunque no parecía ser una beneficio en subgrupos particulares,
tales como los pacientes infectados por el VHC. Aunque las tasas de
abstinencia fueron similares entre los pacientes tratados y no tratados, la
falta de ef e fi podría atribuirse a la selección de una población de estudio
con enfermedad hepática avanzada y cirrosis descompensada. Se
necesitan estudios adicionales usando estos agentes en pacientes con
menos enfermedad hepática avanzada y cirrosis alcohólica compensada.
Los agentes con efecto antioxidante como uno de los mecanismos de acción
silimarina. Un total de cinco ECA han probado el uso de la silimarina en el
manejo de pacientes con cirrosis alcohólica. De éstos, dos estudios han
demostrado beneficioso
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efectos. En un estudio en 91 pacientes con cirrosis alcohólica, la silimarina
(520 mg / día) administrada en una base a largo plazo mostró mejora de la
supervivencia 4 años en comparación con los pacientes tratados con placebo
(58% vs 39%; P = 0,03) (81). Otro estudio usando la silimarina 420 mg / día
mostró efectos fi benéfico en histología y parámetros bioquímicos pero
ningún efecto sobre la supervivencia. Sin embargo, se utilizó la silimarina en
este estudio sólo durante 4 semanas (82). Tres ECA ( n = 60 - 97; dosis de
silimarina: 280 - 450 mg / día; Duración: 6 - 24 meses) fueron negativos para
cualquier bioquímico, histológico o bene fi cio de supervivencia (83 - 85). Esto
a pesar de un efecto significativo en la disminución de los marcadores de
estrés oxidativo en un estudio (83). Un metaanálisis reciente en todos los
ECA sobre el uso de la silimarina en pacientes con cirrosis alcohólica no ha
mostrado ningún beneficio efecto cial de la silimarina (86). Uno de los
problemas con este meta-análisis es que los autores no fueron capaces de
controlar el consumo de alcohol y las tasas de abstinencia entre los diversos
estudios.
La hepatitis alcohólica
A diferencia de la cirrosis alcohólica en la que la respuesta al tratamiento
se complica por grados variables de abstinencia y la reincidencia y
tratamiento a largo plazo es probable que sea tanto culto necesario y di
fi lograr, hepatitis alcohólica aguda es un objetivo mucho más atractivo
para la intervención terapéutica debido a su alto corto mortalidad a largo
plazo y el ambiente controlado del entorno hospitalario.
Ensayos clínicos
Los agentes con efecto antioxidante como el principal mecanismo de acción
Actualmente opciones disponibles para el tratamiento de la hepatitis
alcohólica son esteroides o pentoxifilina (63). El estrés oxidativo es un
componente importante en la patogénesis de la hepatitis alcohólica justificar
el uso de antioxidantes en esta situación clínica. En un ECA, la
suplementación con 1.000 mg de vitamina E en 51 pacientes con hepatitis
alcohólica fue incapaz de mejorar la supervivencia a pesar de la mejora en
los niveles de ácido hialurónico en suero (87). El uso de antioxidantes
también ha sido comparado con los esteroides en dos estudios. Phillips et al. ( 88)
prednisona en comparación con un cóctel de antioxidantes (la duración del
tratamiento de 4 semanas en ambos grupos). La supervivencia fue mejor en
el grupo de esteroides a 1 mes, pero similar después de 1 año.
Recientemente, Ngyen-Khac et al. Se han reportado efectos beneficiosos de
la NAC en un ensayo controlado aleatorizado en pacientes con hepatitis
alcohólica. Tanto los grupos se trataron durante 4 semanas. En comparación
con los pacientes que recibieron esteroides solos ( n = 85), los pacientes
aleatorizados para recibir esteroides y NAC intravenosa ( n = 89) tuvieron una
menor mortalidad en mes 2 (15% vs. 33%; P = 0,007) y una tasa de
complicaciones inferior a los 6 meses (19% vs. 42%;
P = 0.001) (89). En otro estudio, Stewart et al. corrió-
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Los antioxidantes y enfermedad hepática
pacientes con hepatitis alcohólica domized basado en 4 semanas de uso de
esteroides para recibir ya sea combinación de antioxidantes (incluyendo NAC)
durante 6 meses o ningún tratamiento. La supervivencia a los 6 meses fue
similar en los dos grupos y también era independiente del uso de esteroides
antes (90). Sin embargo, este estudio incluyó sólo 70 pacientes y se utiliza
NAC por un corto período de only1 semana. Si los resultados alentadores en
el uso de la NAC son confirmada por otros estudios, la combinación de
esteroides y NAC podría potencialmente mejorar el resultado de los pacientes
con hepatitis alcohólica.
En resumen, los antioxidantes no han logrado mejorar el pronóstico de los
pacientes con cirrosis alcohólica. NAC como un adjuant a los esteroides en la
hepatitis alcohólica grave ha mostrado alguna promesa. Datos requieren
confirmación fi con en otros estudios aleatorizados antes de su uso de rutina
de NAC como un adyuvante a los esteroides en hepatitis alcohólica grave.
Algunos de los estudios bien diseñados que evalúan diversos antioxidantes
en pacientes con enfermedad hepática alcohólica se destacan en la Tabla 2.
Sin alcohol enfermedad de hígado graso y la esteatohepatitis no
alcohólica
La evidencia clínica para el estrés oxidativo
Una alteración en el metabolismo energético y la función mitocondrial es
central en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso y existe
considerable evidencia que demuestra que el estrés oxidativo está
presente en NAFLD. La oxidación de los ácidos grasos acumulados dentro
de las mitocondrias y otros mecanismos, así conducir a la generación de
ROS y el consiguiente estrés oxidativo. La peroxidación lipídica y el estrés
oxidativo son un segundo golpe y juega un papel significativo que
contribuye a la progresión de la enfermedad de hígado graso no alcohólico
espectro de EHNA (91,
92). La disfunción mitocondrial con la generación de ROS existe en múltiples
niveles en pacientes con NASH (93, 94). Los pacientes con NASH tienen
niveles mucho más altos de los marcadores de estrés oxidativo en
comparación con los pacientes con NAFLD (95, 96). Los marcadores séricos
de la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo se aumentan y los niveles de
antioxidantes (vitamina E, retinol y SOD) están disminuidos en pacientes con
NAFLD en comparación con los controles sanos (20, 97 - 99).
La evidencia preclínica de antioxidante e fi cacia
Hay varios modelos útiles de hígado graso no alcohólico y la EHNA en
roedores. Estos incluyen a la alimentación con dietas altas en grasa y de
genética deficiencia de leptina, en el ratones ob / ob (100 - 102). La
enfermedad inducida en estos modelos animales se asemeja el fenotipo
humano con un componente importante de resistencia a la insulina. Una
considerable evidencia apoya la utilidad del tratamiento antioxidante en
estos modelos de roedores de la EHNA. El tratamiento con vitamina E
reduce el estrés oxidativo en joven ratas macho Sprague-Dawley con EHNA
inducida por la alimentación
1439
1440
Los antioxidantes y enfermedad hepática

Tabla 2. Los ensayos clínicos de agentes antioxidantes en la enfermedad hepática alcohólica

referencias Tamaño de la muestra, la población de la ingesta de alcohol Antioxidante (dosis) Duración ALT Marcadores de estrés oxidativo Histología Supervivencia

La cirrosis alcohólica

De la Maza (79) 74 cirróticos alcohólicas 150 g / día 9 La vitamina E (500 mg 12 meses NA Los niveles de vitamina E N/A N/A

5 años / día) aumentó con el

tratamiento

Lieber (80) 789 con biopsia 225 g / día 9 PPC (4,5 g / día) 24 meses Sin cambios NA progresión de la fibrosis N/A

probada la cirrosis 19 años (23% vs. 20%;

P = NS)
Ferenci (81) 91 cirrosis alcohólica N/A La silimarina (520 mg 41 meses Sin cambios NA N/A N/A

/ día)
Pares (85) 200 cirrosis alcohólica N/A La silimarina (450 mg 24 meses NA N/A N/A Sin beneficio
/ día)
La hepatitis alcohólica

Phillips (88) (2006) 101 con DFI 32 80 g / día (M) 60 g / cóctel 4 semanas N/A N/A N/A A los 30 días (70% vs. 54%; P = 0,05)

día (F) antioxidante esteroides que favorecen

Stewart (90) 70 con DFI 32 N/A AO cóctel 6 meses N/A N/A N/A 56% vs. 53% ( P = 0.7)

Ngyen-Khac (89) 174 hepatitis alcohólica N/A Los esteroides ± NAC 4 semanas N/A N/A N/A A los 2 meses (15% vs. 33%; P
= 0,07) NAC favoreciendo

Mezey (87) 51 de leve a moderada N/A La vitamina E (1000 UI / 3 meses Sin cambios Disminución de HA N/A En 1 año (84% vs. 77%; P
hepatitis alcohólica día) con vitamina E = NS)

ALT, alanina-aminotransferasa; AO, antioxidante; DFI, Maddrey índice de función discriminante; HA, ácido hialurónico; NAC, NORTE- acetilcisteína; PPC, polienilfosfatidilcolina.

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Singal et al.
100% dieta rica en grasas durante algunas semanas (101). El tratamiento con
otro antioxidante, NAC protegida contra EHNA en ratas Sprague-Dawley con
EHGNA inducidos por la dieta alta en grasas. Las ratas tratadas con NAC tuvieron
una menor elevación ALT, fibrosis + y el estrés oxidativo (103). En otro estudio,
SNAC ( S- nitroso-NAC), un donante de NO impedido NASH en ratas cuando se
administra antes de la alimentación dieta alta en grasa y también invertido NASH
cuando se administra después de 4 semanas de dieta alta en grasa y la inducción
de NASH (104). NAC también ha demostrado ser beneficioso en un modelo de la
regeneración del hígado después de la hepatectomía y se asoció con la
disminución de los marcadores de estrés oxidativo y la mejora de los niveles de
antioxidantes. El beneficio sólo se observó en ratas con hígado graso no
alcohólico y no se observó en las ratas sometidas a una hepatectomía sin NAFLD
(100). En otro estudio, sin embargo, el uso de NAC en ratas Sprague-Dawley con
EHNA inducida por la dieta rica en grasas 100% durante 6 semanas no añadir a
la beneficio observado únicamente por la conmutación de la dieta de la dieta alta
en grasas a la dieta normal (100) .El estudio pone de relieve la importancia de la
intervención dietética en la gestión de hígado graso no alcohólico y la EHNA.
Ensayos clínicos
Los agentes con efecto antioxidante como el principal mecanismo de acción
Las vitaminas E y C. La mayoría de los primeros estudios que utilizan la
vitamina E sola en pacientes con EHNA no fueron alentadores. Mejora de
estrés oxidativo con un limitado clínica e fi ef se muestra en uno de tales
estudios usando una- tocoferol 300 mg / día con una mejoría en los
parámetros bioquímicos, radiológicos e histológicos (105). En un estudio
doble ciego prospectivo aleatorizado controlado con placebo,
una estadísticamente significativo mejora
( P = 0,02) en fi puntuación de fibrosis fue vista usando una combinación de
1000 UI de vitamina E y 1.000 mg de vitamina C durante 6 meses (106).
No se observó efecto sobre la bioquímica pro fi le o la inflamación en la
histología hepática (106).
Más recientemente, los datos alentadores sobre el uso de la
vitamina E solos se obtuvo del estudio Pivens (107). En este ensayo
doble ciego controlado con placebo, 247 pacientes no diabéticos con
probado por biopsia EHNA fueron aleatorizados para recibir
pioglitazona 30 mg / día ( n = 80), la vitamina E 800 UI / día ( n = 84) o
placebo ( n = 83) (107). Con dos comparaciones, el PAG- valor para los
resultados significantes se fijó en 0,025 en lugar de 0,05. Después de
96 semanas de tratamiento, en comparación con el placebo, el logro
del punto final primario del tratamiento (biopsia mejora documentado en
la actividad NASH puntuación sin empeoramiento de la fibrosis) fue
significativamente mayor con la vitamina E (43% vs. 19%;
P = 0,001), pero no con pioglitazona (34% vs. 19%;
P = 0,04). Tanto los fármacos fueron eficaces para los puntos finales
secundarios de mejora de las enzimas hepáticas y la reducción en la
esteatosis hepática y lobular la inflamación en la biopsia. Sin embargo, el
hígado fibrosis no mejoró con
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Los antioxidantes y enfermedad hepática
cualquiera de los agentes (107). Los resultados de este estudio son los
primeros en mostrar claramente la utilidad de la vitamina E en el tratamiento de
los pacientes con EHNA. La fuerza principal de este estudio fue relativamente
larga duración del tratamiento con mejora la histología como el punto final.
La pérdida de peso es fundamental para la gestión de los pacientes con
hígado graso no alcohólico y la EHNA. Además de la vitamina E y / o C para
la gestión de la dieta y el ejercicio ha sido probado en tres estudios. Nobili et
al. en comparación adición de vitamina E (600 UI / día) y vitamina C (500 mg
/ día) a la dieta y el ejercicio con una dieta y ejercicio solamente en 53 niños
con hígado graso no alcohólico. Al final de los 2 años de
tratamiento, la variable principal de
mejora en la histología hepática y la mejora en criterios de valoración
secundarios (enzimas hepáticas, los índices de sensibilidad a la insulina y
de lípidos per fi l) fueron similares en los dos grupos (Tabla 3) (108). Del
mismo modo, en otro estudio piloto en 16 adultos con probado por biopsia
EHNA, la suplementación con 800 UI / día de vitamina E no proporcionó
bene fi cio adicional sobre las enzimas hepáticas,
insulina
sensibilidad, lípidos per fi l, interleucina-6 de citoquinas y
los niveles de ácido hialurónico en plasma a lo que se consigue con dieta y
ejercicio (109). En otro estudio en 28 niños con hígado graso no alcohólico
pediátrica, la suplementación con vitamina E
(400 mg / día 9 2 meses y entonces
100 mg / día 9 3 meses) fue efectivo en la reducción de hígado graso
como se detectó en la ecografía y la reducción de las enzimas hepáticas
para los niños que no han podido cumplir con la dieta de control. Una
limitación de este estudio es la falta de la histología antes y después del
tratamiento con el diagnóstico de NAFLD basado en la estimación de las
enzimas hepáticas y examen de ultrasonido del hígado (110).
resistencia a la insulina juega un papel crucial en la patogénesis del
hígado graso no alcohólico y la EHNA. Esto forma la base para el uso de
sensibilizadores de insulina en el tratamiento de NASH (111). Los
antioxidantes se han comparado con los sensibilizadores de insulina en
algunos estudios. En un estudio prospectivo abierto, de 110 pacientes
con NAFLD no diabéticos fueron aleatorizados para recibir 2 g / día de
metformina ( n = 55), vitamina E ( n = 28) o la reducción de peso de la dieta
prescriptivo ( n = 27). Todos los pacientes en el cribado inicial recibieron
asesoramiento nutricional y se les aconsejó que caminar diariamente
durante al menos 30 minutos. Al final de los 12 meses de tratamiento, el
tratamiento con metformina fue superior a la vitamina E o la dieta
prescriptiva para la normalización de las enzimas hepáticas (56% vs.
20%, p = CI 0,0006) y era un predictor independiente de la normalización
de ALT (OR 6 95%: 2 - 17; P = 0,0011) (112). En otro estudio piloto en 20
pacientes, la combinación de vitamina E y pioglitazona fue superior a la
vitamina E sola en la mejora de hígado bioquímica e histológica per fi l
(113). La vitamina E (800 IU / día) también se ha intentado con en
combinación con ácido ursodesoxicólico (UDCA) (12 - 15 mg / kg / día) y
fue superior a AUDC + placebo en la mejora de las enzimas hepáticas y la
histología (114). Combinación de UDCA y vitamina E ( n = 14) también se
ha demostrado en un estudio aleatorizado
1441
1442
Los antioxidantes y enfermedad hepática

Tabla 3. ensayos clínicos aleatorios de agentes antioxidantes en la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA)

Población (tamaño de marcadores de estrés

referencias la muestra) Antioxidante (dosis) Duración ALT Sensibilidad a la insulina oxidativo Histología

Nobili (108) Biopsia de hígado graso Dieta + ejercicio ± vitamina E (600 IU / 24 meses mejorado con El peso corporal Mejorada con la N/A

no alcohólico día) y vitamina C (500 mg / día) > la pérdida de peso 20% mejoró en ambos pérdida de peso>
demostrado pediátrica (90) grupos 20%
Bugianesi (112) NAFLD no La metformina (2 g / día) frente a la 12 meses ALT normal de 56% frente a Mejorado con metfromin N/A Mejora de la esteatosis,
diabéticos o vitamina E (800 IU / día) frente a la dieta 31% vs. 15% con metfromin, solamente necro-inflamación y fibrosis
NASH (110) solamente vitamina E, y la dieta + con metfromin ( P = 0.02)
ejercicio
Harrison (106) Biopsia demostrado La vitamina E (1000 mg) + 6 meses Ningún cambio N/A N/A Mejora de la fibrosis con la

NASH (45) vitamina C (1000 mg) vitamina E en los diabéticos ( P = 0.002)

Sanyal (107) Por biopsia EHNA La vitamina E (800 IU / día) frente a 24 meses N/A N/A N/A Mejora de la EHNA, pero no
(250) pioglitazona (30 mg / día) frente a placebo tanto con fibrosis vitamina
E y pioglitazona

Foster (116) NAFLD (1005) Atorvastatina (20 mg) + 42 meses N/A N/A N/A Baja NAFLD al final del
vitamina E (1000 IU) + estudio (73% vs. 34%; P < 0,0001)
vitamina C (1 g) vs. Placebo en la TC

Pamuk (117) Por biopsia EHNA NAC (600 mg / día) 1 mes Mejora a las 4 semanas con N/A N/A N/A

(35) NAC ( P < 0.05)

Abdelmalek (123) NASH (35) Betaína (20 mg / día) 12 meses Ningún cambio N/A Ningún cambio Mejora de la esteatosis y

ningún efecto sobre la

fibrosis

ALT, alanina-aminotransferasa; NAS, EHNA actividad de puntuación; ND, no disponible.

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para reducir la apoptosis de hepatocitos y restaurar los niveles de
adiponectina en comparación con el uso de UDCA solo ( n = 14) o ningún
tratamiento ( n = 13) (115).
Recientemente, el uso de vitaminas E (1000 IU / día) y la combinación
de C (1 g / día) como un adyuvante para el agente hipolipemiante
atrovastatina se estudió (10 mg / día) como parte del Estudio del Corazón
de St Francis en un doble ciego ECA controlados con placebo en 1.005
hombres y mujeres de 50 años - 70 años con hiperlipidemia (116). El criterio
de valoración primario fue ef e fi en la reducción en la aparición de hígado
graso no alcohólico (tal como se detecta por la relación de bazo hígado en
la TC) al final del seguimiento (media de 3,6 años). Un total de 455
pacientes tenían evaluación pre y post-tratamiento de la EHNA en la TC.
Entre 80 pacientes con NAFLD al inicio del estudio, la proporción de
pacientes con NAFLD al final del seguimiento fue significativamente menor
en los pacientes que recibieron la combinación de atorvastatina y
antioxidantes en comparación con los pacientes que recibieron
atorvastatina sola (70% vs. 34%; OR: 0,29; P < 0.001) (116). Sólo tres
pacientes en el grupo de tratamiento desarrollaron un aumento de las
enzimas hepáticas a
> 2 9 límite superior de lo normal. De estos, un paciente tenía la estabilización de
las enzimas hepáticas y otro paciente ellos normalizado por el final del
seguimiento. Los niveles de enzimas hepáticas en el extremo de seguimiento no
estaban disponibles para el tercer paciente (116). Estos datos son prometedores
para justificar el uso de la vitamina E y / o C con estatinas en los pacientes con
NAFLD y también confirmar la seguridad del uso de estatinas en pacientes con
hígado graso no alcohólico.
N-acetilcisteína N- acetilcisteína ha sido probado en dos estudios en
pacientes con NASH. El uso de 600 mg / día de NAC en un estudio
prospectivo aleatorizado de etiqueta abierta de 4 semanas encontrados
mejora de las enzimas hepáticas. Sin embargo, la histología no fue
evaluado en este estudio (Tabla 3) (117). Otro estudio abierto
prospectivo se realizó en 20 pacientes con EHNA que fueron tratados
con NAC
1,2 g / día y metformina 500 mg / día durante 12 meses. El estudio
mostró una mejora de las enzimas hepáticas, resistencia a la insulina,
índice de masa corporal y el hígado hallazgos histológicos incluyendo
esteatosis y fibrosis, aunque no se encontró ningún efecto en globo o la
inflamación (118).
Los agentes con efecto antioxidante como uno de los mecanismos de acción
El uso de diversos medicamentos a base de hierbas en comparación con
la dieta y el ejercicio solo en tres estudios en pacientes con EHNA han
mostrado una mejoría de los marcadores de estrés oxidativo y
bioquímicos. Dos de estos estudios son ECA (119, 120) y un estudio es
retrospectivo (121). En un estudio, la mejora de puntuación de actividad
NASH en la biopsia hepática (4,4 - 0.5 vs. 4.4 - 2.2) se demostró con el uso
de vivusid (combinación de vitamina C, zinc, zcid glicirrícico) (119). En un
estudio abierto en 10 NASH
Hígado Internacional (2011)
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Los antioxidantes y enfermedad hepática
pacientes, el uso de betaína, un donante de metilo para remetilación de la
homocisteína mostraron la normalización de los parámetros bioquímicos
en 50% de los pacientes con la mejora de la histología en 1 año
(disminución ALT de 147 antes del tratamiento a 46 y AST disminución
94-29 UI / l media) ( 122). Más tarde, dos ECA que evalúan este
compuesto mostraron una mejor esteatosis y marcadores bioquímicos pero
ningún efecto sobre citoquinas, marcadores de estrés oxidativo o SAMe
(123, 124). Similar a la SAMe, el mecanismo primario de la betaína está
relacionada con la reconstitución de la metilación al servir como un
donante de metilo y no como un antioxidante.
Se llevó a cabo recientemente una revisión sistemática de estos
estudios, incluyendo dos estudios adicionales utilizando compuestos
antioxidantes convencionales. En este meta-análisis, hay pruebas
convincentes que apoyen o rechacen el uso de antioxidantes para la
enfermedad de hígado graso fue determinada (125). Sin embargo, los
últimos resultados sobre los efectos alentadores de vitamina E sola en
pacientes con EHNA no diabéticos y junto con estatinas en pacientes con
NAFLD son prometedores. Se necesitan más estudios con el uso a largo
plazo para ver si el uso de la vitamina E y antioxidantes se asocia con una
mejor supervivencia.
Los antioxidantes como agentes terapéuticos para la enfermedad
hepática: estado actual y perspectivas de futuro
A pesar de la evidencia abrumadora apoyo a la asociación de estrés
oxidativo con enfermedad del hígado (1, 2), la e fi cacia de la terapia
antioxidante ha sido culto fi extremadamente dif de demostrar. A pesar de
numerosos ejemplos de e fi cacia de los antioxidantes en modelos
animales, en la actualidad, la mejor evidencia clínica en apoyo de
antioxidantes para la enfermedad hepática es el uso de la vitamina E para
la EHNA. No hay pruebas convincentes para apoyar el uso de
antioxidantes para la hepatitis C y sólo hay evidencia preliminar o
equívoca para la enfermedad hepática alcohólica. Posibles razones
de esta discrepancia son
descrito abajo.
Factores relacionados con el diseño del estudio, las poblaciones de pacientes y criterios de
valoración clínica
Aunque la mayoría de ensayos clínicos de los antioxidantes en las enfermedades
del hígado se ECA, que están limitados por el tamaño pequeño de la muestra
(Tablas 1 - 3). La corta duración del tratamiento y el seguimiento es otro factor
limitante como es momento de la terapia en relación con la aparición de la
enfermedad. El estrés oxidativo se produce temprano en el curso de la
enfermedad hepática y la mayoría de los estudios han demostrado el aumento de
estrés oxidativo con la gravedad de la enfermedad. Por tanto, es posible que una
etapa se alcanza en la evolución del proceso de la enfermedad de la que la lesión
es irreversible. Finalmente, los criterios de valoración clínicos utilizados en la
mayoría de estudios han sido los cambios a corto plazo en ALT o otros sustitutos
bioquímicos para la lesión hepática. El estudio positivo reciente de Sanyal et al. cambios
histológicos usados ​en 2 años como su punto final y fue capaz de mostrar una
signi fi cativa Ben-
1443
Los antioxidantes y enfermedad hepática
e fi cial efecto de la vitamina E en la EHNA (107). Sin embargo, puede requerir
más estudios a largo plazo utilizando dura resultados clínicos para establecer e fi
cacia y sin lugar a dudas.
Los factores relacionados con la metodología de medición de estrés
oxidativo
El fracaso de los fármacos antioxidantes para alcanzar los puntos finales clínicos
deseados podría deberse a que el estrés oxidativo no es una vía crítica de la
enfermedad o porque el fármaco administrado en realidad nunca produjo un
efecto antioxidante en el hígado. La mayoría de los estudios publicados no han
podido documentar la administración de fármacos y efectos antioxidantes
hepáticos. Como es difícil de medir ROS directamente, e fi cacia de la función
antioxidante necesita generalmente ser realizado mediante la medición de
marcadores sustitutos en el tejido tales como derivados de proteínas oxidadas o
productos de degradación de la peroxidación de lípidos tal como 4-hydroxynoneal,
malonaldehído o isoprostanos (126, 127). Como medición de sangre de
marcadores de estrés oxidativo puede no correlacionarse bien con el estrés
oxidativo intrahepática (95, 127), el uso de la biopsia hepática de serie en el
diseño de protocolo sería beneficioso, pero es evidente que lo hace muy dif fi cil
para realizar ensayos a gran escala. Con la naturaleza invasiva de biopsia
hepática, desarrollo de mejores marcadores de plasma para reflejar el estrés
oxidativo hepático es una necesidad no satisfecha para futuras investigaciones.
Variabilidad de tipo de los antioxidantes y la dosis
Otro factor importante a considerar cuando se trata de dar sentido a la
antioxidante La literatura es el
mal de fi nida la naturaleza del término 'antioxidante' en sí mismo. Un número
de compuestos comúnmente utilizados tales como silimarina, betaína, S- adenosilmetionina
y otros tienen múltiples efectos biológicos, además de su capacidad para
funcionar como antioxidantes. Hay que ser prudente en la interpretación de los
efectos de estos agentes como debe exclusivamente o incluso principalmente
a la naturaleza antioxidante de los compuestos. Un problema relacionado es la
dosificación no estándar de compuestos antioxidantes incluso bien
establecidos. Agentes tales como la vitamina E, la vitamina C y la función de
coenzima Q, ya que son receptores de electrones individuales. El lado ip fl de
esta moneda es que de este modo pueden ser donadores de electrones
individuales también. A altas concentraciones tanto la vitamina C y la
coenzima Q pueden ser pro-oxidantes y tienen potencial de causar daños en
el hígado (13). altas dosis de vitamina A también es un prooxidante y vitamina
C en dosis altas se ha demostrado que median el daño hepático inducido por
hierro. Este fenómeno puede haber sido un factor en qué dosis de vitamina E
de
400 UI / día causó una
aumento de la mortalidad por cualquier causa en un gran estudio basado en la
población de pacientes con diferentes enfermedades (128). Estos datos de
precaución debe tenerse en cuenta en la dosificación óptima de estos agentes.
Una razón adicional por la falta de e fi cacia de la vitamina E en los
estudios clínicos podría estar relacionado con el uso de
una- tocoferol en la mayoría de los estudios. El término 'vitamina E' se usa
colectivamente para ocho compuestos con diferente
1444
Singal et al.
efectos biológicos. El antioxidante e fi cacia de una- tocoferol es mucho más débil
en comparación con tocotrienoles (129). En segundo lugar, la mayoría de los
estudios han utilizado la vitamina E como una preparación oral que no siempre
puede tener una biodisponibilidad adecuada en pacientes con enfermedad
hepática.
En conclusión, los antioxidantes son una clase potencialmente atractivo
de compuestos terapéuticos que aún tienen que establecer un papel para sí
mismos en el tratamiento de la enfermedad hepática. Desde un punto de vista
mecanismo de la enfermedad y de los recientes ensayos positivos en la
EHNA y la hepatitis alcohólica, no hay razón para esperar, pero muchos más
estudios necesitan ser realizados. Los estudios futuros deben ser diseñados
eliminar algunos de los problemas de un pequeño número de pacientes y la
falta de documentación de los efectos antioxidantes, que han sido un
problema en los estudios anteriores. Cuando se han seguido estas
advertencias, los alentadores resultados se han obtenido como se ha
demostrado en el reciente estudio publicado en el uso de la vitamina E en la
EHNA (107). Esto proporciona un nuevo nivel de entusiasmo por el posible
futuro de antioxidantes en las enfermedades del hígado.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a H. Jaeschke y R. Campbell para comentarios y
asistencia críticos. El trabajo en el laboratorio del Dr. Weinman fue
apoyada por AA012863 subvención del Instituto Nacional de Alcoholismo
y Abuso de Alcohol y una beca de investigación previa de Cardax
farmacéuticos. Los autores no tienen ningún otro fi nanciera o intereses
en competencia a revelar.
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