Hidrogeluri polimerice

Caracterizare şi aplicaţii biomedicale

- Transformari chimice ale polimerilor-

Student: Catana Livia-Dumitrita

 Introducere

Hidrogelurile sunt retele polimerice, alcatuite din polimeri hidrofili, ce absorb si retin o
cantitate de apa. Capacitatea de retinere a apei apare in principal datorita prezentei gruparilor
hidrofile, adica amino, carboxil si hidroxil in lanturile de polimer. Potrivit lui Hoffmann,
cantitatea de apă prezentă într-un hidrogel poate varia de la 10% la mii de ori decât greutatea
xerogelului.
Un xerogel poate fi definit ca o rețea polimerică lipsită de apă. Capacitatea de susținere a
apei a unui xerogel depinde de numărul grupărilor hidrofile și densitatea de reticulare. Cu cât
este mai mare numărul grupelor hidrofile, cu atât este mai mare este capacitatea de susținere a
apei în timp ce, cu o creștere a densității de reticulare există o scădere a echilibrului de umflare
datorită scăderii grupelor hidrofile. Deoarece reticularea crește densitatea, se observă o creștere
ulterioară a hidrofobicităţii și o scădere corespunzătoare a extensibilităţii rețelei polimerice.
După cum s-a menționat mai sus, hidrogelurile sunt rețele polimerice reticulate și, prin urmare,
furnizează hidrogelul cu o structură de rețea polimerică tridimensională.
Hidrogelurile pot fi clasificate în două grupe în funcție de natura reacției de reticulare.
Dacă reacția de reticulare implică formarea de legături covalente, atunci hidrogelurile sunt
denumite hidrogeluri permanente. Dacă hidrogelurile sunt formate datorită interacțiunilor fizice,
interacțiuni ionice și legături de hidrogen, hidrogelurile sunt denumite hidrogeluri fizice.
Hidrogelurile convenționale sunt lanțurile de polimer reticulat, care absorb apa atunci
când sunt puse într-un mediu apos și nu există nici o schimbare în echilibrul de umflare cu
modificarea pH-ului, temperaturii sau a câmpului electric al mediului înconjurător, în timp ce
stimulii hidrogelurilor sensibili sunt rețelele polimerice care schimba echilibrul acestora prin
umflare odată cu schimbarea mediului înconjurător.
Domeniul s-a dezvoltat continuu si se dezvolta exploziv, datorita aplicatiilor multiple si
importante pe care hidrogelurile le au, in special in medicina si farmacie, dar si in alte domenii,
cum ar fi de exemplu agicultura. In medicina si farmacie, principalele utilizari ale hirogelurilor
sunt in domeniul biosenzorilor, eliberarii controlate a medicamentelor si regenerarii tesuturilor si
se datoreaza proprietatilor remarcabile pe care aceste le au:
 continutul lor de apa si elasticitatea le face similar cu tesutul natural din punct de vedere
al interactiunilor biologice la nivel molecular;
 multe hidrogeluri furnizeaza suprafete inerte (pentru diverse dispositive implantabile)
careprevin adsorbtia nespecifica a proteinelor;
 moleculele biologice pot fi legate covalent de hidrogeluri prin intermediul unor reactii
chimice bine stapanite;
  proprietatile mecanice si gradul de umflare in apa ale hidrogelurilor pot fi reglete relative
usor, de exemplu prin modificarea densitatii de reticulare;
 hidrogelurile pot fi proiectate sa-si modifice proprietatile sub actiunea unor stimuli
externi, cum ar fi temperatura, pH-ul, etc.

Cea mai importanta proprietate a hodrogelurilor este aceea ca se umfla in prezenta apei si
se contracta in lipsa acesteia. Extinderea umflarii este determinate de natura lantului polimeric si
de densitatea de reticulare.

Aplicatii ca biomateriale

Aplicaţiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse, pornind de la dispozitive de

diagnosticare până la muşchi artificiali. Exemple de utilizări relativ curente ale hidrogelurilor în
medicină şi farmacie sunt lentilele de contact, pansamentele pentru vindecarea arsurilor sau a
altor răni greu de vindecat, plasturi aplicabili pe piele, pentru eliberarea controlata pentru
medicamente, etc. Alte aplicaţii sunt: materiale pentru tendoane artificiale, membrane pentru
rinichi artificiali, cartilaje articulare, piele artificială, materiale pentru înlocuirea coardelor
vocale, etc. În agricultură, hidrogelurile sunt utilizate de exemplu pentru păstrarea apei în sol sau
eliberarea controlată a pesticidelor.
Biocompatibilitatea hidrogelurilor extinde sfera aplicaţiilor biomedicale, fără riscuri
pentru organismul receptor.
Multe dintre cercetările efectuate pe hidrogeluri au fost îndreptate spre aplicaţii de tipul
dispozitivelor de eliberare controlată a medicamentelor. În timp ce ordinul zero de eliberare a
medicamentelor este important pentru majoritatea lor, sunt multe medicamente care necesita a fi
eliberate în mod vibraţional. Cel mai utilizat exemplu este eliberarea insulinei. În plus,
hidrogelurile care răspund la pH şi hidrogelurile sensibile pe bază de glucoză, dizolvabile, au fost
utilizate la producerea insulinei sub formă de capsule. Eliberarea vibratorie a medicamentelor
poate fi realizată cu hidrogelurile sensibile la temperatură. Prin alterarea temperaturii în jurul
hidrogelurilor termosensibile se poate realiza eliberarea medicamentelor din gel. În cazul
hidrogelurilor reversibile, la temperatura de tranziţie are loc dizolvarea (solubilizarea) sau
formarea hidrogelului, proprietate pe baza căreia aceste materiale şi-au găsit utilizări importante.
Funcţie de modul de trecere solutie (sol)- gel, hidrogelurile reversibile sunt de 3 feluri:
1) hidrogeluri cu temperatura critică de solubilitate inferioară (low critical solution
temperature, LCST) - la creşterea temperaturii peste LCST, polimerul trece din starea
solubilă în stare insolubilă.
Cel mai cunoscut polimer din această categorie este poli(N-izopropil acrilamida) (PNIPAm), a
cărui LCST în apă este de 32°C. Alţi polimeri din aceeaşi categorie sunt: poli(N-vinil
caprolactama), poli(vinil metil eterul), poli(propilen glicolul), hidroxipropilceluloza etc., si
diverşi copolimeri la care LCST se poate regla din raportul monomer hidrofil - monomer
hidrofob.
O aplicaţie interesantă a acestui tip de termogeluri reversibile o constituie hidrogelurile
injectabile . Acestea sunt soluţii sau geluri foarte moi, ce pot fi introduse în corpul uman prin
intermediul unei seringi, dar la temperatura corpului sau puţin mai jos (32 - 37°C) trec în stare de
gel reticulat. Potenţialele aplicaţii ale acestor hidrogeluri se referă la înlocuitori injectabili pentru
ţesuturi moi, bariere anatomice şi eliberarea de medicamente.
2) hidrogeluri care prin încălzire trec succesiv, la temperaturi diferite, printr-o tranziţie sol-
gel şi apoi gel-sol. Exemplul clasic de acest tip sunt tri-bloccopolimerii polietilenoxid -
polipropilenoxid - polietilenoxid.
3) hidrogeluri care la răcire sufera tranzitia sol -gel, cum este de exemplu gelatina. Un
exemplu de aplicaţie a hidrogelurilor termosensibile de acest ultim tip îl reprezintă
eliberarea controlată a medicamentului în zonele din corp cu temperatura mai ridicată, de
exemplu tumorile canceroase.
În cazul hidrogelurilor sensibile la pH - conţin grupări acide sau bazice, care se ionizează mai
mult sau mai puţin funcţie de pH-ul mediului, conducând la un grad de gonflare(umflare) mai
mare sau mai mic. Astfel de hidrogeluri permit eliberarea controlată a medicamentelor în diverse
locuri din corp (stomac, intestin), funcţie de valoarea pH-ului în zona respectivă.
Hidrogelurile cu răspuns la glucoză - sunt mult studiate pentru realizarea unor dispozitive
implantabile pentru eliberarea controlată a insulinei în cazul bolnavilor de diabet.
Hidrogelurile sensibile la câmpuri magentice şi electrice - au aplicaţii în sisteme de eliberare
controlată a medicamentelor, muşchi artificiali, etc.
Hidrogelurile sensibile la tăria ionică - tranziţia de fază are loc ca răspuns la concentraţia
sărurilor din mediu.
Pentru obţinerea hidrogelurilor de uz biomedical au fost utilizaţi foarte mulţi polimeri
hidrosolubili, atât naturali cât şi sintetici, atât homopolimeri cât şi copolimeri . Exemple de
polimeri naturali: chitosanul, dextranul, agaroza, colagenul. Exemple de polimeri sintetici: alcool
polivinilic, poli(N-vinil pirolidona), poliHEMA, bloccopolimeri polietilenglicol (PEG) -
poli( acid lactic) - PEG, acid poliacrilic, etc.
Dintre aceştia, un loc important ca şi component al hidrogelurilor de uz biomedical îl
ocupă polietilenglicolul /polietilenoxidul (PEO) datorită proprietăţilor sale remarcabile:
solubilitate în apă, lipsa de toxicitate şi biocompatibilitate. În plus, acesta are capacitatea de a
controla bioactivitatea suprafeţelor în sensul diminuării adsorbţiei proteinelor şi adeziunii
celulelor . Un alt avantaj al PEG/PEO este acela că este produs comercial, cu diverse mase
moleculare şi polidispersităţi şi a fost deja testat şi aprobat pentru utilizare în farmacie, medicină
şi cosmetică, unde are multe întrebuinţări comerciale.
 Testul de biocompatibilitate

În general, hidrogelurile sunt biocompatibile și non-iritante în natură. Incompatibilitatea

hidrogelurilor este în general asociată cu natura hidrofilă, care ajută la spălarea substanțelor
chimice toxice care nu au reacționat în timpul sintezei. Testele in vitro nu sunt atât de scumpe și,
prin urmare, sunt preferate de către cercetători pentru a efectua testul inițial de
biocompatibilitate.
Testele in vitro pentru biocompatibilitate, în general, arată cito-toxicitatea materialului în
prezența celulelor gazdă vii și pot fi de obicei în două moduri. În prima metodă, materialul a
cărui biocompatibilitate trebuie să fie determinată este plasat în contact direct cu celulele gazdă
de mediu și este apoi incubat pentru o anumită perioadă de timp la 370° C, iar în a doua metodă,
materialul este plasat într-o soluţie fiziologică adecvată și este incubat pentru o anumită
perioadă de timp, la 370° C, pentru a permite oricăre ieşire din material.
Într-un experiment tipic, hidrogelurile sunt de obicei sterilizate (prin cufundarea în etanol
și uscare sub flux de aer laminar), urmată de însămânțare cu celulele gazdă. După însămânțarea
celulelor, sistemul este incubat timp de 1 oră, pentru a permite atașarea celulelor pe hidrogelurile
care este urmată de adăugarea de medii de cultură și incubarea ulterioară la 370° C, pentru
permiterea creșterii și proliferării celulare.
 Aplicatii biomedicale ale hidrogelurilor

1 . Aplicații ale hidrogelurilor in eliberarea de medicamente

Hidrogelurile au fost utilizate pentru dezvoltarea de sisteme de eliberare controlată pentru

o lungă perioadă de timp.
În cazul în care hidrogelul complexului de medicament vine în contact cu mediul apos,
apa pătrunde în sistem și dizolvă medicamentul. Difuzia este principalul fenomen prin care
medicamentul dizolvat difuzeaza din sistemele de eliberare în mediul apos înconjurător.
Difuziunea este definită ca mișcarea moleculelor individuale din regiunea de concentrație
ridicată de substanță dizolvată într-o regiune de concentrație scăzută atunci când sistemele sunt
separate printr-o membrană polimerică. Acest fenomen de difuziune este atribuit în principal cu
mișcarea browniană. Sistemele de livrare care utilizează hidrogeluri pentru eliberare controlată
pot fi clasificate în dispozitivele cu rezervor și matrice.
Așa cum am menționat mai sus, hidrogelurile sunt rețele polimerice tridimensionale
reticulate și, prin urmare, acționează ca o matrice permeabilă / membrană pentru medicamentul
care regleaza astfel viteza de eliberare.
Difuzia medicamentului prin hidrogeluri poate fi afectata de o proprietate (adică pH-ul,
sensibilitate, sensibilitate la lumină, sensibilitate la presiune) a hidrogelului în funcție de chimia
acestuia și a fost folosită cu succes pentru a proiecta sisteme de eliberare care pot elibera
medicamente într-un mediu adecvat. Pentru difuzia medicamentelor avem doua cazuri
reprezentative :

A. Sistemul rezervor

In sistemul de eliberare a medicamentului rezervor, un nucleu îmbogățit cu medicament

(adesea numit ca rezervor) este încapsulat într-o membrană polimerică uniformă de hidrogel care
permite difuzia medicamentului prin ea (Figura 1) . Pe măsură ce sistemul intră în contact cu
apa, dispersează apa în sistem și dizolvă medicamentul și oferă o concentrație echivalentă cu
solubilitatea de saturație a medicamentului (Cs). Medicamentul difuzeaza prin membrana la
mediul extern, iar concentrația scade sub Cs. Eliberarea medicamentului dintr-un sistem cu
rezervor rămâne constantă și urmează o cinetică zero. Odată ce medicamentul solid este epuizat,
eliberarea devine dependentă de concentrație următoarea cinetică de ordinul întâi. Aceste tipuri
de sisteme de eliberare a medicamentelor sunt utilizate în principal pentru a furniza agentul activ
pe cale orală, oculară, uterin sau transdermala.
 B. Sistemul matrice

În matricea de tip sistem de livrare, agentul activ este dispersat omogen sub forma unui
solid într-o matrice de hidrogel (Figura 12). Eliberarea medicamentului din matrice depinde de
proprietățile matricei . Atunci când matricea este plasata în mediul apos, apa începe să difuzeze
în matricea hidratantă astfel neschimbată. Hidratarea matricei începe la suprafață și continua spre
centrul miezului. Eliberarea medicamentului este dependentă de difuzia apei în matrice urmată
de dizolvarea medicamentului și, în final difuzia medicamentului dizolvat din matrice .
Interacțiunea polimer-medicament joaca un rol important în comportarea de eliberare a
medicamentului.
Grosimea matricei hidratată este considerată ca fiind lungimea căii prin difuzie al
medicamentului. Dacă se ia în considerare ca matricea de polimer să fie inertă și eliberarea
medicamentului este controlată prin difuzie, atunci rata de eliberare a medicamentului poate fi
descrisă de ecuația Higuchi Q= √ 2 ADC s ∙t , în cazul în care Q este cantitatea de medicament
eliberată la momentul t, A este concentrația totală a medicamentului în matrice, D este
coeficientul de difuzie și Cs este solubilitatea de saturație a medicamentului.
 Hidrogelurile pot modifica absorbția lor de apă in echilibru din cauza schimbării în
mediul înconjurător, și anume temperatură, pH, tărie ionică și temperatura suportului de
eliberare. Aceste tipuri de hidrogeluri pot fi utilizate pentru dezvoltarea de sisteme de eliberare
controlată. În funcție de proiectare a sistemului de livrare, medicamentul poate fi pus în libertate
prin difuzie în timp ce matricea este starea de umflare sau prin stoarcere în timpul procesului de
sinereză.
Cercetatorii lucreaza la noi strategii pentru a dezvolta sisteme de eliberare , care poate
livra medicamente într-un mod controlat. În acest scop, hidrogelurile le oferă o gamă largă de
proprietăți( bio-adezivitate și natura sensibilă a mediului) pentru a atinge obiectivul.
Hidrogelurile au deja fost utilizate cu succes pentru dezvoltarea orală, oculară, transdermală și de
administrare a medicamentelor implantabile.
Prin administrare orală sistemul poate viza gura, stomacul, intestinul subțire și colonul .
Proprietatea bioadezivă a hidrogelurilor ar putea ajuta să livreze medicamente în cavitatea
bucală. Aceste hidrogeluri au fost folosite pentru a trata bolile parodontale locale,fungice și
virale și cancer in cavitatea bucala. Principala provocare în tratamentul local al afecțiuni ale
cavității orale este de a menține sistemul de livrare la locul infecției pentru o perioadă lungă de
timp . Aceste sisteme de eliberare pot fi, de asemenea, utilizate pentru livrarea de lipozomi, în
plus față de tratamentul local în cavitatea orală( carboximetil celuloză de sodiu, pectină și
amestec de gelatină într-o bază de polietilenă de parafină) .
 Metacrilatul de metil (MMA) a fost folosit cu succes pentru eliberarea de lipozom în
cavitatea orală. Pitaressi și colaboratorii au investigat comportarea de eliberare de amoxicilină în
condiții bucale și gastrice simulate . Hidrogelurile bioadezive crește timpul de staționare a
sistemului de livrare asigurând astfel eliberarea majorității medicamentului la sistemul de livrare
și de creștere a bioechivalenței . Lectina a fost folosită pentru mult timp într-un astfel de
sisteme de livrare .

2. Aplicații ale hidrogelurilor în vindecarea rănilor

Utilizarea de hidrogeluri în vindecarea rănilor datează de la sfârșitul anilor șaptezeci sau

optzeci de ani mai devreme. La fel menționat mai sus, hidrogel este o matrice de polimer
reticulat care are capacitatea de a absorbi și dețin apă în structura sa de rețea. Hidrogelurile
acționează ca un material pentru pansament umed și au capacitatea de a absorbi și reține
exudatului înfășurate împreună cu organismele străine, cum ar fi bacterii, în structura sa de rețea.
Pe lângă aceasta, hidrogelurile au fost utilizate pentru a promova proliferarea fibroblaștilor prin
reducerea pierderii de fluid din suprafața plăgii și protejează rana de externe necesare pentru
vindecarea ranilor rapide. Hidrogelurile ajută în menținerea unui microclimat pentru reacțiile de
biosinteză pe suprafața plăgii necesare pentru activitățile celulare. Hidrogelurile pot fi
transparente , în funcție de natura polimerilor și să asigure amortizare la suprafața plăgii .
Avantajul principal al hidrogelurilor transparente include monitorizarea vindecarea rănii,
fără a îndepărta pansament. Procesul de angiogeneză poate fi inițiat prin utilizarea de hidrogel
semiocluziv si asigură creșterea țesutului de granulație, prin menținerea aprovizionării adecvate
de oxigen si substante nutritive pentru suprafata ranii ( foi de hidrogel sunt, în general, aplicate
pe suprafața plăgii cu suport de tesatura sau folie de polimer și sunt fixate la suprafața plăgii cu
adezivi sau cu bandaje).

3. Aplicații ale hidrogelurilor în ingineria tisulară

Ingineria tisulară este o abordare multidisciplinară și implică expertiza materialelor,

știința medicală și știința biologică pentru dezvoltarea substituentilor biologici (Țesut / organ).
Este în curs de dezvoltare ca un domeniu important in medicina regenerativa. Are trei
componente de bază și anume, celule / țesuturi, schele și implantare și / sau grefare. Principiile
de inginerie tisulară au fost utilizate la scară largă pentru a restabili funcția de traumatizate /
țesuturi sau organe de functionare defectuoasa . Practic, celulele pacientului sunt în general,
combinate cu o proteza pentru generarea de tesut nou. O proteză poate fi formată din fie din
ceramică sau polimer, care poate fi permanent sau resorbabil. Dimensiunea porilor protezei
trebuie să fie> 80 pm . Acest lucru este necesar pentru migrarea celulei în nucleu , precum si
furnizarea de substante nutritive celulelor.
Recent, utilizarea hidrogelurilor resorbabile în ingineria tisulara a câștigat mult teren
deoarece acestea sunt foarte usor de prelucrat avand niste proprietăți care pot fi adaptate foarte
ușor. Exemple de polimeri resorbabili : acidul polilactic (PLA), acid poliglicolic (PGA) .
 Sterilizarea hidrogelurilor este foarte complicata , aceasta putand modifica caracteristicile
protezei. De aceea, atenția cuvenită privind metoda de sterilizare trebuie administrată înainte de a
selecta o metodă de sterilizare specială.

Bibliografie:

1. N. A. Peppas, Hydrogels, in Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine,

2-nd edition, editori: B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons, Academic Press,
New York, 2004, pag. 100.

2. O. Wichterle, D. Lim, Hydrophilic gels in biologic use, Nature 185, 117 (1960).

3. A. S. Hoffman, Hydrogels for biomedical applications, Adv. Drug Deliv. Rev. 43, 3 (2002).

4. J. Heller, Biomaterials Science. An Introduction to Materials in Medicine, Drug Delivery

Systems (capitol), Academic Press, 1996.