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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

LABORATORIO DE BIOFARMACIA

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA DE DOS PRODUCTOS


FARMACÉUTICOS CONTENIENDO ÁCIDO
ACETILSALICÍLICO

INTEGRANTES

Voluntario: Pérez Villegas Alejandro __________

Monitor: Cuevas Torres Karina __________

Jefe Analista: García Olín Andrea __________

Nutriólogo: Alba Hernández Selma __________

Profesor: Roberto Carlos Cañas Alonso

Grupo 01 Equipo 02
Introducción

Un producto farmacéutico genérico es aquel que contiene el mismo principio


activo en la misma forma de dosificación y es comercializado por más de un
fabricante farmacéutico. Un producto farmacéutico innovador es aquel que
tiene o tuvo la patente. Después de que la patente y otras exclusividades
expiran, una firma farmacéutica puede fabricar un producto farmacéutico
genérico que puede sustituir al innovador. Debido a que la formulación y el
proceso de fabricación pueden afectar la biodisponibilidad y la estabilidad del
producto, el fabricante debe demostrar su bioequivalencia con el innovador.

La biodisponibilidad relativa es la disponibilidad de un fármaco en una


formulación comparada con la de un producto farmacéutico estándar
reconocido, siendo ambos administrados por la misma ruta.

Existen métodos directos e indirectos para determinar la biodisponibilidad de


un fármaco. In vivo, la biodisponibilidad de un fármaco es demostrada
mediante la fracción del fármaco absorbida ya sea por la comparación de
parámetros medidos, como la concentración del fármaco en sangre, cantidad
acumulada excretada del fármaco o mediante efectos farmacológicos.

En éste caso se utilizó un método indirecto para estimar la biodisponibilidad, ya


que se obtuvieron datos de excreción urinaria. Se llevó a cabo de ésta manera
porque, como se menciona más adelante, la eliminación del ácido salicílico se
da en gran proporción por excreción urinaria.

La cantidad acumulada de fármaco excretado en orina está directamente


relacionada con la cantidad de fármaco absorbido. Experimentalmente,
muestras de orina son colectadas periódicamente después de la administración
del producto. Cada muestra es analizada mediante un método específico.

Cuando el fármaco es eliminado casi completamente, su concentración en


plasma se aproxima a cero y la máxima cantidad de fármaco excretado en
orina (Aex∞) es obtenida.

Las diferencias en la respuesta clínica predicha o algún efecto adverso pueden


deberse a las diferencias en el comportamiento farmacocinético y/o
farmacodinámico del fármaco entre individuos o las diferencias de
biodisponibilidad del fármaco en el producto farmacéutico.

-Estudios de bioequivalencia

Los estudios de bioequivalencia se realizan para comparar la biodisponibilidad


de un producto farmacéutico genérico y un innovador cuando son
administrados en la misma dosis bajo las mismas condiciones experimentales,
ya sea en dosis únicas o múltiples.

Productos farmacéuticos bioequivalentes que tienen la misma biodisponibilidad


tendrán el mismo efecto terapéutico.

La biodisponibilidad de un fármaco puede ser más reproducible entre


individuos mediante estudios controlados en los que el producto farmacéutico
se administra en ayuno. Sin embargo, cuando el producto es usado
diariamente, la dieta y el estilo de vida del individuo pueden afectar los niveles
del fármaco en plasma debido a la variación de la absorción debida a la comida
o incluso a algún cambio en el aclareamiento metabólico del fármaco. Aunque
en los estudios de bioequivalencia los voluntarios se encuentran en ayuno, la
dieta que ellos tengan puede aumentar, disminuir o no tener efecto en la
biodisponibilidad del fármaco contenido en las formulaciones.

-Farmacodinamia del ácido acetilsalicílico

El ácido acetilsalicílico tiene tres tipos de efectos terapéuticos: antiinflamatorio,


antipirético y analgésico. Todos estos efectos están relacionados con la
inhibición de la oxidación del ácido araquidónico por la enzima COX de ácidos
grasos y, por tanto, con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y
tromboxanos. Se conocen tres isoformas de la enzima: COX-1, COX-2 y COX-3,
así como algunas especies no catalíticas. El AAS inhibe a las dos primeras.

Mecanismo de inhibición de COX

Las ciclooxigenasas son enzimas bifuncionales:

• Actividad dioxigenasa: incorpora dos moléculas de oxígeno a la cadena


de ácido araquidónico en C11 y C15, lo que da lugar al endoperóxido
PGG2 que porta un grupo hidroperóxido en C15.

• Actividad peroxidasa: convierte a PGG2 en PGH2, con un grupo hidroxilo


en C15, que es transformado posteriormente por una isomerasa, una
reductasa o una sintasa de manera específica para cada tipo celular en
otros prostanoides.

El ácido acetilsalicílico inhibe solamente la reacción inicial de dioxigenación. La


inhibición de la COX-1 es rápida y la de la COX-2 tarda más siendo a menudo
irreversible. Para inhibir a COX-2 el AINE entra en el canal hidrófobo al cual el
ácido araquidónico se ancla, y forman enlaces de hidrógeno con un residuo de
arginina de la posición 120 que impide el acceso al sustrato en el dominio
catalítico. Inhibe a COX-1 mediante la acetilación de una serina en la posición
530 en el sitio activo, lo que provoca una inactivación irreversible de la enzima.
A continuación se explica de forma más detallada como interviene la inhibición
de la COX en cada uno de los efectos terapéuticos:

Efecto antipirético

La temperatura corporal normal no se ve afectada por el ácido acetilsalicílico y


está regulada por un centro localizado en el hipotálamo. La fiebre aparece
cuando hay un desequilibrio de éste termostato hipotalámico, lo que conduce a
una elevación de la temperatura corporal. El ácido acetilsalicílico pone a punto
dicho termostato. Una vez que se ha recuperado el punto de ajuste normal, los
mecanismos termorreguladores actúan para reducir la temperatura.

Durante una reacción inflamatoria, las endotoxinas bacterianas provocan la


liberación de un pirógeno a partir de los macrófagos, IL-1, el cual estimula la
generación, en el hipotálamo, de prostaglandinas del tipo E (PGE) y estas, a su
vez, causan la elevación del punto de ajuste para la temperatura. La COX-2 es
inducida por IL-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos en el hipotálamo y al
inhibirla no hay producción de prostaglandinas en éste lugar.

Efecto analgésico

En tejidos periféricos, el AAS produce una disminución de la síntesis de


prostaglandinas que sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores
proinflamatorios proinflamatorios como la bradicardia. Su capacidad para
aliviar la cefalea puede estar relacionada con la disminución del efecto
vasodilatador de las prostaglandinas sobre la maculatura cerebral. Junto a
estos efectos periféricos, llevan a cabo una acción central posiblemente en la
médula espinal. Las lesiones inflamatorias producen la liberación de
prostaglandinas en la médula, lo cual facilita la transmisión de las fibras
aferentes del dolor hacia neuronas de recambio en el asta dorsal.

Efecto antiinflamatorio

La disminución de prostaglandina E2 y prostaciclina provoca una reducción de


la vasodilatación, y de modo indirecto, un menor edema. La acumulación de
células inflamatorias no se ve reducida.

Farmacocinética del ácido acetilsalicílico

Tras la administración oral, el ácido acetilsalicílico (pka= 3.5) se encuentra


protonado en el ambiente ácido del estómago, lo que facilita su absorción a
través de la mucosa, sin embargo la mayor parte se absorbe en el íleon debido
a la extensa superficie de sus microvellosidades. Durante y después de la
absorción, el ácido acetilsalicílico se hidroliza en su principal metabolito activo,
el salicilato, por acción de esterasas en el plasma y los tejidos, en particular en
el hígado.
Tanto el ácido salicílico y el ácido acetilsalicílico se unen de forma importante a
las proteínas plasmáticas y se distribuyen rápidamente a todas las partes del
cuerpo. El tiempo necesario para un pico de concentración en plasma
generalmente es de una a dos horas con dosis únicas. Las concentraciones
plasmáticas terapéuticas de salicilatos para efecto analgésico y antipirético son
2.5-5 mg/mL, generalmente alcanzadas con una sola dosis; para el efecto
antiinflamatorio-antireumático son 15-30 mg/ml, alcanzadas con dosis
múltiples.

Se biotransforma en el hígado; aproximadamente el 25% del salicilato se oxida,


una parte se conjuga antes de ser excretado. Los metabolitos incluyen ácido
salicilúrico, glucurónido, salicilfenólico, salicil glucirónido, ácido gentísico y
ácido gentisúrico.

El ácido acetilsalicílico se excreta por la leche materna y atraviesa la placenta.


La eliminación cinética del ácido salicílico depende de la dosis, ya que el
metabolismo está limitado por la capacidad de las enzimas hepáticas. Por lo
tanto la vida media de eliminación varía entre dos a tres horas después de la
administración de dosis bajas, a alrededor de 15 horas con dosis altas. El ácido
salicílico y sus metabolitos se excretan principalmente por vía renal.

Objetivo: Comparar la biodisponibilidad entre dos productos farmacéuticos


sólidos de administración oral, uno de prueba y uno de referencia, que
contienen ácido acetilsalicílico.

Enunciado del problema: Confirmar que no existe una diferencia en la


biodisponibilidad relativa de ±20%, entre el producto farmacéutico de prueba y
el producto farmacéutico de referencia, confirmando así su bioequivalencia.

Diseño del estudio

Para resolver el problema y lograr el objetivo, se utilizó un diseño paralelo o


uno cruzado, en éste estudio de utilizó un diseño paralelo, que es aquel en el
cual cada sujeto recibe una y sólo una formulación de un fármaco de forma
aleatoria. El diseño en paralelo más simple es el de dos grupos, el cual
compara dos formulaciones de un fármaco. Cada grupo usualmente contiene el
mismo número de sujetos.

Para ensayos clínicos de fase II y III, el diseño paralelo probablemente es el


más frecuente. Sin embargo, puede no ser un diseño apropiado para estudios
de biodisponibilidad/bioequivalencia debido a que la variabilidad en
observaciones (ej. AUC) consiste en la variabilidad intersujeto e intrasujeto y la
valoración de la bioequivalencia entre formulaciones es hecha usualmente
basada en la variabilidad intrasujeto. El diseño paralelo no es capaz de
identificar y separar estas dos fuentes de variación porque cada sujeto recibe
el mismo fármaco (formulación) durante todo el estudio. Como resultado, para
un número fijo de sujetos, el diseño en paralelo podría, en general,
proporcionar una interferencia estadística menos precisa para la diferencia en
biodisponibilidad entre formulaciones que un diseño cruzado.

En algunas ocasiones el diseño paralelo es más apropiado que un diseño


cruzado. Si se sabe que el fármaco tiene un tiempo de vida media muy largo,
no es conveniente utilizar un diseño cruzado, pues en éste es necesario un
tiempo de lavado entre la administración del producto de prueba y el de
referencia para evitar efectos de acumulación, y consecuentemente el estudio
requiere de mucho tiempo. Es conveniente usar un diseño paralelo si:

a) La variabilidad intersujeto es relativamente pequeña comparada con la


variabilidad intrasujeto
b) El fármaco es potencialmente tóxico y/o tiene un tiempo de vida media
muy largo
c) La población de interés consiste en pacientes muy enfermos
d) El costo de incrementar el número de sujetos es mucho menor que
añadir un periodo de tratamiento adicional.

Figura A. Diseño de estudio paralelo

Voluntario
s
Metodología

Figura B. Dieta de los voluntarios 4h después de la admon.


Técnica analítica

Figura D. Preparación de las diluciones para la curva patrón

mL de la solución patrón de mL del pool de Concentración


salicilato de sodio en orina de orina diluida (µ g/mL)
concentración 1000µ g/mL

5 5 10

3 7 50

2 8 100

1 9 200

0.5 9.5 300

0.1 9.9 500

Figura E. Reacción del salicilato con el reactivo de trinder

Marco normativo

En México a través de la Secretaria de Salud se establece la Norma Oficial


Mexicana NOM-177-SSA1-1998, que tiene por objetivo: establece los criterios y
requisitos que deben observarse en la realización de las pruebas para
demostrar la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos, así como los
requisitos a que se deberán sujetar los establecimientos que lleven a cabo
dichas pruebas.

APARTADO 6: Criterios generales.


Utilizar como medicamento de referencia el indicado por la Secretaría a través
del área competente, el cual debe estar comercialmente disponible y vigente.
Además de la comparación de los perfiles de disolución o del estudio de
bioequivalencia, se deben realizar las pruebas de valoración y uniformidad de
dosis expresada como uniformidad de contenido.
Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad son válidas para todos los
lotes subsecuentes del medicamento de prueba que se elaboren de acuerdo
con la NOM-059-SSA1-1993, que incluyan la validación del proceso de
producción. En caso de que el proceso de producción, equipo, calidad de los
componentes y criterios de aceptación se modifiquen significativamente, o
bien, haya algún cambio significativo en la formulación, es necesario realizar
nuevamente la prueba.
El porcentaje de valoración del medicamento de prueba debe estar dentro de
los límites farmacopeicos y no debe diferir en más del 5% del medicamento de
referencia.
Registrar todos los acontecimientos ocurridos durante la realización de las
pruebas y almacenar toda la información generada durante el estudio, aun
cuando pertenezca a alguna corrida analítica rechazada. Los registros deben
resguardarse para evitar su alteración o deterioro, por lo menos durante tres
años o un año después de la fecha de caducidad de cualquiera de los
medicamentos, lo que ocurra más tarde.

APARTADO 8: Criterios y requisitos para realizar pruebas de


bioequivalencia en humanos.
Los estudios deben realizarse con base en lo dispuesto en la Ley General de
Salud, en el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de
Investigación para la Salud, las Buenas Prácticas Clínicas y demás
disposiciones aplicables.
Los sujetos deben ser personas clínicamente sanas y que no presenten
sensibilidad al fármaco bajo estudio. Cuando esté bien documentada la
existencia de diferencias farmacocinéticas entre sexos, debe incluirse a
voluntarios de un solo sexo. Deben tener edades entre 18 y 55 años, con un
peso ± 10% del ideal.
Los sujetos no deben tener antecedentes de drogadicción o de abuso de
alcohol, café, tabaco o bebidas de cola, ni estar bajo la administración de
medicamentos concomitantes.
Los voluntarios deben firmar una carta de aceptación para participar en el
estudio, carta de consentimiento informado y demás requisitos que establezca
el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la
Salud.
El estudio debe realizarse mediante un diseño cruzado. Cuando esto no sea
posible, pueden elegirse otros diseños, cuyo empleo debe justificarse en el
protocolo.
La dieta de los voluntarios durante el estudio deberá ser homogénea y
congruente con el diseño del mismo.
El tamaño de la muestra se debe basar en consideraciones estadísticas y debe
ser capaz de proveer un indicador confiable de los parámetros
farmacocinéticos relevantes y su variación.
Los medicamentos se deben administrar por vía oral con 250 ml de agua. En
caso de requerirse un volumen diferente, debe justificarse científicamente y
ser homogéneo para medicamentos con el mismo fármaco.
Para estudios con formas farmacéuticas de liberación rápida, los voluntarios
deben encontrarse en ayunas por lo menos 10 horas antes de la administración
del medicamento y por dos horas como mínimo después de la administración.
El muestreo debe realizarse por un periodo que permita cubrir por lo menos el
80% del área bajo la curva de concentración plasmática (como mínimo 7 vidas
medias en el caso de orina).
Se debe administrar una cantidad suficiente de agua para provocar diuresis y
poder obtener un número suficiente de muestras de orina durante las primeras
horas y de esta manera poder determinar adecuadamente las fases de
absorción y distribución.
Es necesario un vaciado completo de la vejiga en cada muestra. Si esto no
ocurre, la cantidad remanente del fármaco será adicionada a la siguiente
muestra lo que ocasionará datos farmacocinéticos incorrectos.
En todos los estudios debe registrarse la presencia de eventos adversos
asociados al uso del medicamento, así como el tipo y la magnitud de los
mismos. El registro debe hacerse en las formas especiales previstas para este
caso por la Secretaría.
Debe elaborarse un informe detallado del estudio. El informe debe contener:
Descripción de los medicamentos, todos los datos individuales, gráficas y
tablas con interpretación, observaciones procedentes sobre la realización del
estudio y la evaluación del estudio de bioequivalencia, conclusiones del
estudio, la firma autógrafa del responsable del estudio. Se deben indicar los
nombres y demás datos de los investigadores responsables, el lugar en que se
ha efectuado el estudio, y el periodo en el que se llevó a cabo.

APARTADO 9: Criterios y requisitos para el análisis químico de


muestras biológicas de una prueba de bioequivalencia.
Realizar la validación del método analítico con el mismo tipo de matriz
biológica que aquella de las muestras biológicas.
Llevar a cabo la validación una vez establecidas las condiciones analíticas, e
incluir como mínimo los parámetros que se describen a continuación:
• Rango: establecer el intervalo en función de las concentraciones
esperadas del compuesto por analizar. Se puede caracterizar por uno o
más intervalos constituidos al menos por cinco concentraciones distintas
cada uno sin incluir las muestras blanco, siempre y cuando contengan
puntos intermedios en común e incluyan el límite de cuantificación y
concentración máxima del rango.
• Recuperación absoluta: analizar al menos por triplicado un mínimo de
tres concentraciones conocidas: baja, media y alta del o los compuestos
por analizar en la matriz biológica, dentro del rango. Comparar estos
resultados con las respuestas de soluciones del mismo compuesto en las
mismas concentraciones y en los mismos disolventes. El porcentaje de
esta(s) razón(es) no necesariamente es del 100%, pero debe ser
reproducible en cada nivel de concentración dentro del rango.
• Linealidad: definir un modelo que describa la relación matemática entre
concentración y respuesta. Esta relación debe ser continua y
reproducible a lo largo del rango.
• Precisión como repetibilidad: analizar en un mismo día por
quintuplicado, un mínimo de tres concentraciones conocidas: baja,
media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biológica.
Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de
calibración, pero deben incluirse en el rango. El coeficiente de variación
no debe ser mayor que el 15%; en los métodos por radioinmunoanálisis
(RIA) no debe ser mayor que el 20%.
• Precisión como reproducibilidad intralaboratorio: analizar por duplicado
durante tres días, un mínimo de tres concentraciones conocidas: baja,
media y alta del o los compuestos por analizar en la matriz biológica.
Estas concentraciones deben ser diferentes a las de la curva de
calibración, pero deben incluirse en el rango. El coeficiente de variación
no debe ser mayor que el 15%; en los métodos por RIA no debe ser
mayor que el 20%.
• Exactitud: el valor promedio de las determinaciones en cada nivel de
concentración de los datos de repetibilidad y reproducibilidad deben
estar dentro del ±15% del valor nominal de concentración, excepto los
métodos por RIA que deben estar dentro del 20%.
• Estabilidad: determinar las condiciones de temperatura y tiempo entre
otros, en las que el compuesto permanezca estable en la matriz
biológica, durante su manejo, almacenamiento y procesamiento, al
evaluar la respuesta de la concentración del compuesto por analizar en
la matriz biológica, en muestras preparadas al menos por duplicado, a
tres niveles de concentración dentro del rango, considerando al menos
lo siguiente:
• Condiciones de almacenamiento: evaluar la estabilidad del o los
compuestos en la matriz biológica, bajo las condiciones de
almacenamiento en las que se mantendrán las muestras, por un periodo
por lo menos equivalente al que transcurre desde la obtención de la
muestra hasta su análisis.
• Ciclos de congelación-descongelación: evaluar la estabilidad del o los
compuestos por analizar al congelar y descongelar a temperatura
ambiente muestras de concentración conocida del o los compuestos en
la matriz biológica; esto constituye un ciclo de congelación-
descongelación. Se deben evaluar al menos dos ciclos de congelación-
descongelación antes de analizar las muestras.
Para que el o los compuestos de interés se consideren estables en las
diferentes condiciones evaluadas, los resultados obtenidos deben
cumplir los criterios de exactitud y repetibilidad expresados
anteriormente.
• Límite de cuantificación: analizar por quintuplicado la concentración más
baja del rango de trabajo. Se considera que el punto tiene validez como
límite de cuantificación, si su valor promedio cae dentro del ± 20% del
valor nominal con un coeficiente de variación no mayor que 20%. Para
métodos RIA debe considerarse ±25%. Otros criterios distintos a éste,
deben ser justificados.
• Límite de detección: determinar la concentración a la cual la señal del
compuesto por analizar en la matriz biológica puede distinguirse de los
niveles de ruido o de una muestra libre del compuesto de interés. Se
debe sustentar científicamente el criterio empleado para establecerlo.
• Selectividad: establecer la selectividad del método al analizar muestras
blanco de la matriz biológica proveniente de por lo menos seis
voluntarios. Evaluar el método contra posibles interferencias (p. ej.
metabolitos, productos de degradación del compuesto de interés y
cualquier otro fármaco administrado de manera concomitante). No
deben existir interferencias en la cuantificación del compuesto por
analizar.

Las muestras se deben almacenar en condiciones que aseguren su identidad e


integridad, durante su periodo de estabilidad.
Realizar antes del análisis químico de muestras biológicas un plan de trabajo
donde se indique: el responsable del análisis, las actividades asignadas a cada
persona, el orden de análisis de las muestras, los criterios de aceptación,
rechazo y reanálisis.
Las muestras biológicas provenientes de un sujeto en sus diferentes periodos,
deben analizarse bajo la misma curva patrón, en la misma corrida analítica y
en el mismo instrumento. Cuando esto no sea posible, se sustentará
científicamente.
Cuando se obtengan concentraciones por encima del rango la muestra puede
diluirse con el mismo tipo de matriz biológica.

Además contiene.-
APENDICE A NORMATIVO: Formato de protocolo para estudios de
bioequivalencia
APENDICE B NORMATIVO: Análisis estadístico de estudios de bioequivalencia
utilizando un diseño cruzado estándar para dos tratamientos
APENDICE C NO NORMATIVO: Lista de procedimientos normalizados de
operación
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Para participar como voluntario en la práctica de Biofarmacia llamada:

Biodisponibilidad relativa de dos productos farmacéuticos sólidos conteniendo


ácidoacetilsalicílico.
Cuyo objetivo es evaluar la disponibilidad relativa de un producto de prueba con respecto a un
producto de referencia.

Criterios de exclusión:
Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico
Enfermedades renales, hepáticas o gastrointestinales.
Problemas de coagulación o cardiovasculares.

Resumen de procedimiento:
• Permanecer en ayuno desde las 22:00 h del día anterior al estudio.
• Despertar, vaciar y desechar la orina.
• Ingerir 250 mL una hora y media antes de administrar el medicamento (genérico o
innovador).
• Vaciar vejiga y guardad aproximadamente 10 mL en el tubo que será entregado.
• Toma de medicamento.
• Tomar 200 mL de agua cada media hora durante las primeras 4 horas, posteriormente el
consumo será libre.
• Recolecta de muestras según lo que indique el coordinador de estudio.
• Cuatro horas después de administración se hará el desayuno que consiste en: 250 mL de
jugo de manzana, 250 mL de leche entera, 2 sándwich de jamón con queso, 1 gelatina y
un coctel de frutas (plátano, melón y papaya).

Efectos secundarios:
Irritación gastrointestinal, hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, ligera urticaria.

Al firmar acepto que:

• Estoy consciente que ésta es una práctica de experimentación en humanos sencilla y de


bajo riesgo, y de los efectos adversos que pueden ocurrir.
• Entiendo que la Facultad de Química de la UNAM no tiene un programa de compensación
de alumnos voluntarios.
• Entiendo que puedo ser contactado por la Facultad de Química durante o después de mi
participación en la práctica para monitorear las experiencias de los alumnos voluntarios.
• Entiendo que mi participación en esta práctica de laboratorio es voluntaria y puedo
rechazar participar en la misma o descontinuar mi participación en cualquier momento
sin penalizaciones de ningún tipo, pérdida de beneficios o perjuicio en mi evaluación en
la signatura
• Acepto que no tengo ninguno de los criterios de exclusión y por tanto puedo ser
candidato a sujeto de experimentación.
• Acepto que estoy satisfecho con la información que se me proporcionó y que me ofrezco
como voluntario sin estar bajo coerción.

Nombre y firma de voluntario:


Nombre y firma del testigo:

Nombre y firma del testigo:

Nombre y firma del coordinador de estudio:

Ciudad Universitaria, México, a de


de
Reactivos y equipo utilizado

Figura F. Reactivos y equipo utilizados en el estudio de bioequivalencia

Reactivos y productos utilizados Características

Salicilato de sodio Pureza: 99.8 %

Cantidad utilizada: 50.4mg

Reactivo de Trinder Composición: cloruro férrico

Acido acetilsalicílico (producto innovador) Nombre: Aspirina

Lote: X201W6

Caducidad: Febrero/ 12

Laboratorios Bayer de México S.A de C.V

Acido acetilsalicílico (producto genérico) Lote: 8542cf

Equipos e instrumentos

Espectrofotómetro IV Shimadzu

Modelo: DF-IN004

Balanza analítica VII Explorer Pro de OHAUS

Modelo: EP214C

Celdas Celdas de cuarzo de 1 cm de paso óptico

Resultados

Tabla 1. Datos de excreción urinaria del voluntario 1 Tabla 2. Datos de excreción


urinaria del voluntario 2

Tiempo pH Vol.(mL) Abs


0 5 15 0

0.5 5 35 0

1 5 90 0.038

1.5 6 210 0

2 7 260 0

2.5 6 290 0

3 6 300 0

4 7 415 0

6 6 190 0.429

8 7 140 0.23

12 6 210 0.128

16 6 160 0.13

21.3 5 180 0

30 5 290 0

Tabla 3. Datos de excreción urinaria del voluntario 1 Tabla 4. Datos de excreción


urinaria del voluntario 4

Tiempo pH Vol.(mL) Abs

0 5 135 0.101

0.5 5 30 0.116

1 7 100 0.094

1.5 7 250 0.114

2 7 260 0.09

2.5 7 320 0.07

3 7 330 0.077
4 6 450 0.154

6 7 630 0.202

8 6 140 0.487

12 6 290 0.32

16 6 630 0.095

21.3 6 690 0.025

30 6 1140 0.019

Tabla 5. Datos de excreción urinaria del voluntario 5 Tabla 6. Datos de excreción


urinaria del voluntario 6

Tiempo pH Vol.(mL) Abs

0 7 265 0

0.5 8 110 0.025

1 7 665 0.01

1.5 7 285 0.006

2 8 160 0.067

2.5 7 180 0.141

3 7 320 0.08

4 7 380 0.039

6 7 120 0.438

8 7 185 0.155

12 7 395 0.063

16 7 345 0

21.3 7 515 0.01

30 7 515 0.001
Tabla 7. Datos de excreción urinaria del voluntario 7 Tabla 8. Datos de excreción
urinaria del voluntario 8

Tiempo pH vol. (ml) Abs

0 7 100 0

0.5 6 250 0.012

1 6 290 0.033

1.5 6 270 0.143

2 6 160 0.061

2.5 6 290 0.198

3 6 390 0.041

4 6 200 0.574

6 6 120 0.576

8 6 190 0.185

12 6 120 0.162

16 6 300 0.107

21.3 6 150 0.07

30 6 460 0.0523

Tabla 9. Datos determinados para la curva patrón Gráfica 1. Curva patrón


Absorbancia = f (Concentración (µg/mL))
Concentra Abs 0.8

ción 0.7

0.6

mg/mL 0.5
Absorbancia

0.4
10 0.018
0.3

50 0.061 0.2

0.1
100 0.125 0.0

200 0.278 0 100 200 300 400 500


Concentración (µg/mL)

300 0.462

500 0.759
Abs =-0.0150 (mL/µ g) * C(µ g/mL) +0.0155

Ejemplo del cálculo realizado para determinar los parámetros


farmacocinéticos: constante de eliminación, tiempo de vida media.

Se utilizarán algunos datos del equipo 3.

Para calcular la constante de eliminación por el método de sigma menos, se obtuvieron


las concentraciones de salicilato en orina interpolando el valor de absorbancia en la
curva patrón.

C μgmL= 0.101-0.0155-0.0150mL/μg

C = 74.83 μg/mL

Después se calculó la cantidad de salicilato en la muestra:

Cantidad excretada mg=C(μgmL)*Volumen mL*1mg1000μg

Cantidad excretada mg=74.83μgmL*135mL*1mg1000μg

Cantidad excretada mg=10.10mg

Para cada tiempo, se calcula la cantidad excretada acumulada sumando la cantidad


excretada en ese tiempo más la cantidad excretada en los tiempos anteriores. Para el
tiempo de 0.5h la cantidad excretada es de 2.53 mg, por lo tanto, la cantidad
excretada acumulada a ese tiempo es 12.63 mg. La cantidad acumulada excretada a
t=30h es la cantidad excretada al infinito

Una vez realizado dicho cálculo, se obtiene la cantidad de salicilato residual en el


organismo, para cada tiempo, de la siguiente manera:

Cantidad de fármaco residual mg=Aex∞-Aex t

Donde Aex∞ es la cantidad excretada en el infinito y Aex t es la cantidad excretada


acumulada al tiempo t, en éste caso t=0.5

Cantidad de fármaco residual mg=Aex∞-Aex t

Cantidad de fármaco residual mg=427.99mg-12.63mg


Cantidad de fármaco residual mg=417.89 mg

Se obtienen los logaritmos naturales de la cantidad de fármaco residual y se grafican


contra el tiempo. Después se realiza una regresión lineal para obtener la pendiente,
pues m=-Ke. La ecuación obtenida para el voluntario tres es:

lnARE=-0.141h-1 *tiempo+6.15

Ke=0.141h-1

Se calcula el tiempo de vida media:

t12= ln2Ke

t12= ln20.141 h-1

t12= 4.42h

Figura 1. Curvas correspondientes al voluntario 1. (a) Curva de cantidad acumulada


excretada en función del tiempo correspondiente; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo

Aex acumulada (mg)= f(Tiempo(h)) Ln ARE = f(tiempo (h))


5.0
140

4.5
120
4.0
100
3.5
A ex acumulada (mg)

80
ln ARE

3.0
60
2.5

40
2.0

20 1.5

0 1.0

-20 0.5
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25

Tiempo (h) Tiempo (h)

Ln ARE=
-1
-0.200h *tiempo(h) + 5.19

Aex acumulada(mg)= f (Tiempo (h))


5.5
Ln ARE = f(tiempo(h)) R=-0.986
200
5.0
180
Figura 2. Curvas correspondientes al voluntario 2. (a) Curva de cantidad acumulada
160 4.5

140
excretada en función del tiempo correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo
A ex acumulada (mg)

4.0
120
Ln ARE

100
3.5
80

60 3.0

40
2.5
20

0 2.0
0 5 10 15 20 25
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Ln ARE=
-0.123h-1*tiempo(h) + 5.32

R= -0.983

Figura 3. Curvas correspondientes al voluntario 3. (a) Curva de cantidad acumulada


excretada en función del tiempo correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo
6.5
500 Aex acumulada (mg)= f (Tiempo(h)) Ln ARE= f(Tiempo (h))
6.0

400
5.5
A ex acumulada (mg)

300 5.0
Ln ARE

4.5
200

4.0

100
3.5

0 3.0

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25

Tiempo (h) Tiempo (h)

Ln ARE=
-0.141h-1*tiempo(h) + 6.15

R= -0.997

Figura 4. Curvas correspondientes al voluntario6.0 4. (a) Curva de cantidad acumulada


Ln ARE= f(Tiempo(h))
A ex acumulada (mg)= f(Tiempo(h))
excretada en función del tiempo correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en
300 5.5
función del tiempo
250
5.0
A ex acumulada (mg)

200
4.5
Ln ARE

150
4.0

100
3.5

50
3.0

0
2.5
0 5 10 15 20 25
0 5 10 15 20 25 30
Tiempo (h) Tiempo (h)
Ln ARE=
-0.127h-1*tiempo(h) + 5.63

R=-0.991

Figura 5. Curvas correspondientes al voluntario 5. (a) Curva de cantidad acumulada


excretada en función del tiempo correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo
5.5 Ln ARE=f(Tiempo (h))
Aex acumulada (mg) =f (Tiempo (h))
180
5.0
160

140 4.5

120 4.0
A ex acumulada (mg)

100
3.5
Ln ARE

80
3.0
60

40 2.5

20 2.0

0
1.5
-20
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25
Tiempo (h) Tiempo (h)

Ln ARE=
-1
-0.170h *tiempo(h) + 5.18

R=-0.993
250 Aex acum ulada (m g) = f(Tiem po (h)) Ln ARE= f(Tiempo (h))
Figura 6. Curvas correspondientes a los datos5.5 y resultados, respectivamente, del
voluntario 6. (a) Curva de cantidad acumulada
200
5.0 excretada en función del tiempo
correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en función del tiempo
Aex acumullada (mg)

150 4.5
Ln ARE

4.0
100

3.5
50

3.0
0

2.5
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25

Tiempo (h) Tiempo (h)


Ln ARE=
-0.124h-1*tiempo(h) + 5.30

R=-0.983

Figura 7. Curvas correspondientes al voluntario 7. (a) Curva de cantidad acumulada


excretada en función del tiempo correspondiente ; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo

350
Aex acumulada (mg)=f(Tiempo(h)) 6.0
Ln ARE= f (Tiempo (h))

300
5.5

250
5.0
Aex acumulada (mg)

200
4.5
Ln ARE

150

4.0
100

50 3.5

0 3.0

0 5 10 15 20 25 30
0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Tiempo (h)

Ln ARE=
-1
-0.142h *tiempo(h) + 5.70
5.5 Ln ARE= f (Tiempo (h))

Aex acumulada (mg) = f(Tiempo(h))


5.0 R=-0.976
200
4.5

150 4.0
Aex acumulada (mg)

Ln ARE

Figura 8. Curvas correspondientes al voluntario


3.5 8. (a) Curva de cantidad acumulada
100
excretada en función del tiempo correspondiente
3.0
; (b) Curva de Ln cantidad residual en
función del tiempo
50
2.5

0 2.0

-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
0 5 10 15 20 25
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Ln ARE=
-1
-0.193h *tiempo(h) + 5.36

R=-0.995

Tabla 10. Constantes de eliminación y tiempos de vida media determinados en los


voluntarios a los que se administró el producto de referencia (innovador)

Voluntario Constante de eliminación Tiempo de vida media


(h-1) (h)

1 0.200 3.47

2 0.125 5.55

3 0.141 4.92

4 0.127 5.46

Promedio 0.15 4.86

DE 0.036 0.98

%CV 24.15 20.21

Tabla 11. Constantes de eliminación y tiempos de vida media determinados en los


voluntarios a los que se administró el producto de prueba (genérico)

Voluntario Constante de eliminación Tiempo de vida media


(h-1) (h)

5 0.170 4.08

6 0.124 5.59

7 0.142 4.88
8 0.193 3.59

Promedio 0.16 4.53

DE 0.030 0.88

%CV 19.35 19.44


Tiempo Voluntario 1 Voluntario 2 Voluntario 3 Voluntario 4 Promedi DE
o

0 0.15 4.02 10.10 2.13 4.10 4.30

0.5 0.48 9.06 12.64 11.13 8.33 5.43

1 3.56 17.00 19.67 22.73 15.74 8.45

1.5 5.59 24.36 40.47 51.28 30.43 19.91

2 8.11 31.29 58.09 65.41 40.72 26.23

2.5 10.91 38.17 75.63 75.81 50.13 31.57

3 13.81 46.52 95.22 92.80 62.09 39.22

4 17.83 58.03 144.28 108.92 82.26 55.67

6 72.25 69.45 232.47 165.44 134.90 78.87

8 94.38 85.32 277.82 198.66 164.04 91.64

12 113.75 123.91 340.49 210.02 197.04 104.93

16 128.72 155.73 385.20 235.34 226.25 115.23

21.3 130.46 173.34 403.00 265.01 242.95 120.56

30 133.26 184.54 428.00 280.80 256.65 129.57

Tabla 12. Cantidad acumulada del producto innovador (mg) por voluntario

Tabla 13. Cantidad acumulada del producto genérico (mg) por voluntario

Tiempo Voluntario Voluntario Voluntario Voluntario Promedio DE


5 6 7 8

0 2.56 1.06 5.32 0.97 2.48 2.03

0.5 5.40 3.50 8.22 5.32 5.61 1.95


1 16.12 14.82 18.96 14.30 16.05 2.08

1.5 19.98 26.62 28.53 41.82 29.24 9.15

2 28.45 42.80 36.91 49.66 39.45 9.00

2.5 46.56 57.20 47.31 89.51 60.14 20.17

3 66.17 71.23 59.90 103.60 75.23 19.48

4 79.41 123.08 80.02 179.60 115.53 47.36

6 114.48 132.31 114.62 225.35 146.69 53.11

8 134.77 150.77 144.46 249.87 169.97 53.67

12 154.64 175.53 163.21 263.57 189.24 50.29

16 157.98 181.72 178.67 287.18 201.39 58.16

21.3 166.28 196.14 187.09 295.41 211.23 57.49

30 171.59 212.90 ----- 315.38 233.29 74.03

Tabla 14. Cantidad excretada a tiempo infinito del producto innovador (mg)

Voluntari Aex∞(mg)
o

1 133.26

2 184.54

3 428.00

4 280.80

Promedio 256.650

DE 129.57

%CV 50.49

Tabla 15. Cantidad excretada a tiempo infinito del producto genérico (mg)

Voluntari Aex∞(mg)
o

5 171.59393
55

6 212.89522
58

7 315.37748
39

8 -----

Promedio 233.29

DE 74.029

%CV 31.73

Para calcular la biodisponibilidad relativa se lleva a cabo el siguiente cálculo,


utilizando los promedios de cantidad excretada a tiempo infinito de ambos
productos.

Frelativa=233.29 mg256.65 mg*500 mg500 mg

Frelativa=0.9089

Tabla 16. Parámetros farmacocinéticos con desviación estándar obtenidos para cada
producto

Producto innovador Producto de referencia

Tiempo de vida media 4.86±0.98 4.53±0.88


(h)

Constante de 0.15±0.036 0.16±0.030


eliminación (h-1)

Tabla 17. Desviaciones levantadas en los voluntarios

Voluntario Desviación

1 No se midió el volumen de agua para la administración del


medicamento

2 Sólo desayunó 1 sándwich, 125 mL de leche, ½ plátano, no comió


papaya

3 No tomo agua antes de la administración del medicamento

4 No tomo la leche del desayuno por intolerancia a la lactosa

5 No presentó desviaciones

6 No presentó desviaciones

7 Comenzó a desayunar a las 10:20h, no comió la mitad de un sándwich

8 La décima muestra de orina se tomó de la orina acumulada desde las 6


hasta las 9h luego de comenzado el estudio en lugar de haber sido
hasta las 8 h

Análisis

Voluntario 1

Lo primero que se observa son los bajos volúmenes de orina proporcionados


por el voluntario, esto debido probablemente a que el consumo de agua fue
bajo para los requerimiento de su estatura y actividad física normal. Aun así,
pudo obtener los 10 mL mínimos para el análisis en cada tiempo. Con respecto
a varias de las absorbancias obtenidas se ve que da un valor de 0. Este valor
se sale de la curva patrón; y por tanto no sería cuantificable, y no se debería
tomar en cuenta pero por fines didácticos se llevo a cabo la extrapolación de
este punto mediante la curva patrón y el uso del método de sigma menos (a
pesar de que se debería usar velocidad de excreción por la pérdida de datos).
De esta manera por extrapolación con la ecuación de la curva patrón se
obtiene las concentraciones, las cuales al ser multiplicadas por el volumen de
orina excretada nos dan las cantidades excretadas a cada tiempo,
posteriormente se hizo la suma progresiva por tiempo para obtener las
cantidades excretadas acumuladas. El valor obtenido al tiempo de 30 horas es
equivalente la cantidad acumulada excretada a tiempo infinito. Así, al hacer
uso de ese valor e ir restando en cada tiempo se obtienen los residuales los
cuales al obtener sus logaritmos pueden ser graficados vs el tiempo. De esta
grafica se puede obtener la Ke. El uso de datos urinarios es factible para el
estudio de este fármaco pues se elimina en más del 60% por esta vía. El
tiempo de vida media es de entre 2 y 3 horas y en este caso quedo un poco
por arriba pero no tan alejada. Varias de las variaciones observadas en este
voluntario se pueden explicar en función al pH ácido (5 y 6) que presentó en
muchas de sus muestras pues los salicilatos ven favorecida su eliminación a un
pH un poco más básico que ácido. El voluntario consumió la dieta completa y
por tanto no hubo variación a este respecto.

Voluntario 2
Lo primero que se observa es que los volúmenes de orina proporcionados por
el voluntario, solo fueron menores a 250 mL en uno de los tiempos,
significando que el consumo de agua del paciente fue adecuado según su
fisiología y que el dato que es un poco más bajo se podría dar a que el paciente
tuvo un bajo consumo de agua durante la noche antes de la toma de muestra.
Con respecto a las absorbancias obtenidas se ve que el primer valor obtenido
esta fuera de los limites de cuantificación de la curva y por tanto no debería
ser tomado en cuenta para los cálculos, pero por fines didácticos se llevo a
cabo la extrapolación de este punto mediante la curva patrón y el uso del
método de sigma menos (a pesar de que se debería usar velocidad de
excreción por la pérdida de datos). De esta manera por extrapolación con la
ecuación de la curva patrón se obtiene las concentraciones las cuales al ser
multiplicadas por el volumen de orina excretada nos dan las cantidades
excretadas a cada tiempo, posteriormente se hizo la suma progresiva por
tiempo para obtener las cantidades excretadas acumuladas. El valor obtenido
al tiempo de 30 horas es equivalente la cantidad acumulada excretada a
tiempo infinito. Así, al hacer uso de ese valor e ir restando en cada tiempo se
obtienen los residuales los cuales al obtener sus logaritmos pueden ser
graficados vs el tiempo. De esta grafica se puede obtener la Ke. El uso de datos
urinarios es factible para el estudio de este fármaco pues se elimina en más del
60% por esta vía. El tiempo de vida media es de entre 2 y 3 horas y en este
caso quedo por arriba en aproximadamente 2 horas, valor que ya es algo alto.
En cuanto al pH se observa que no hubo grandes variaciones de este solo
teniéndose un pH ligeramente ácido (6) debido probablemente al ayuno. En
cuanto a los demás tiempos el pH no afectó de manera significativa a la
excreción pues la orina no está dirigida hacia la parte ácida. Las posibles
variaciones que se presentaran en este voluntario se pueden deber a la
diferencia de alimentación dada, pues este voluntario no consumió varios de
los alimentos de la dieta programada; entre ellos: 1 sándwich, media leche,
medio plátano y nada de la papaya.

Voluntario 3

La cantidad determinada de salicilatos a la primera hora, fue menor en


comparación con la registrada al tiempo cero, esto puede ser consecuencia de
errores en la determinación de la absorbancia ya que se dan variaciones en los
valores si la celda con la que se realiza la medición no está totalmente limpia.

En cuanto a pH registrados se observa que aumenta a partir de una hora


después de la administración del producto farmacéutico, esto se debe a que los
valores de pH de orina recogida en las mañanas resulta estar más
concentrada con los compuestos que contiene (p.e ácido úrico) y por lo tanto
presenta un pH más ácido y conforme avanza el tiempo y la persona consume
alimentos el pH aumenta. Esto es dependiente de cada persona puesto que
influye la dieta que consume.

Este voluntario presentó niveles superiores de concentración de salicilato en


orina en comparación de los pacientes a los que se les administró el producto
innovador, es probable que el voluntario posea mayor velocidad metabólica,
debido a que el voluntario es mujer se esperaba que su metabolismo fuera más
lento en comparación de los otros voluntarios, sin embargo existen factores
que provocan un aumento en la actividad metabólica de las personas, como lo
son el ejercicio o el peso de los sujetos. De igual forma el voluntario consumió
todo el alimento que se le proporcionó lo cual también pudo favorecer el
aumento en el metabolismo del fármaco.

El voluntario no consumió agua antes de la administración del medicamento


sin embargo no se vio afectado el volumen registrado al tiempo cero. El
volumen registrado para los tiempos restantes fueron muy altos lo que
conllevó a registrar mayores concentraciones de salicilatos excretados.

Voluntario 4

Al tiempo cero se detectó una cantidad muy baja de salicilatos, lo cual no debió
haber sucedido, ya que al tiempo cero los voluntarios aún no habían sido
administrados, esto puede deberse a que para la cuantificación del salicilato se
utilizó una reacción colorimétrica con el reactivo de trinder el cual no es
especifico para salicilatos y bien pudo reaccionar con compuestos presentes en
la orina del voluntario.

No se observan variaciones importantes en el pH de la orina después de 1.5


horas de iniciado el tratamiento, puesto que a partir de este punto se
obtuvieron cantidades excretadas mayores a lo que fue registrado al inicio del
estudio.

El tiempo de vida media obtenido para este paciente sale de lo reportado en la


literatura, lo que significa que para eliminar el 50% del fármaco se necesitó
más tiempo, lo que concuerda con los valores excretados que se reportan
puesto que resultaron bajos, ya que la cantidad máxima excretada fue de 56
mg. Además el voluntario presentó una desviación ya que no consumió leche
en su dieta, lo que puede provocar un metabolismo lento, puesto que la leche
es una fuente rica en calcio.

Voluntario 5

Lo primero que se observa es que algunos de los volúmenes de orina


proporcionados por el voluntario fueron menores a 250 mL, significando que el
consumo de agua del paciente fue un poco bajo según su fisiología (altura 1.72
m). Con respecto a las absorbancias obtenidas se observa que dos valores
obtenidos tiene un valor de 0 y que otros cuatro están fuera de los limites de
cuantificación de la curva y por tanto no deberían ser tomados en cuenta para
los cálculos, pero por fines didácticos se llevo a cabo la extrapolación de estos
puntos mediante la curva patrón y el uso del método de sigma menos (a pesar
de que se debería usar velocidad de excreción por la pérdida de datos). De
esta manera por extrapolación con la ecuación de la curva patrón se obtiene
las concentraciones las cuales al ser multiplicadas por el volumen de orina
excretada nos dan las cantidades excretadas a cada tiempo, posteriormente se
hizo la suma progresiva por tiempo para obtener las cantidades excretadas
acumuladas. El valor obtenido al tiempo de 30 horas es equivalente la cantidad
acumulada excretada a tiempo infinito. Así, al hacer uso de ese valor e ir
restando en cada tiempo se obtienen los residuales los cuales al obtener sus
logaritmos pueden ser graficados vs el tiempo. De esta grafica se puede
obtener la Ke. El uso de datos urinarios es factible para el estudio de este
fármaco pues se elimina en más del 60% por esta vía. El tiempo de vida media
es de entre 2 y 3 horas y en este caso quedo por arriba en aproximadamente 1
hora, valor que algo alto. En cuanto al pH se observa que algunos de los
valores obtenidos están dando pH básicos (8) lo que favoreció de alguna
manera la eliminación, esto se confirma al observar los tres primeros datos de
absorción; el primero y el tercero dieron valores no cuantificables y el punto 2,
en el cual el pH es más básico, ya nos da un valor que se puede cuantificar.
Este voluntario consumió por completo el menú programado y por tanto no se
presentaron variaciones a ese respecto.

Voluntario 6

Este voluntario no presentó desviaciones por lo que los resultados obtenidos


presentan una secuencia coherente, a excepción de ciertas fluctuaciones en la
cantidad excretada, sin embargo esto es parte de la variabilidad biológica que
presenta cada persona. Se observa que a partir de las 4 horas se obtiene un pH
ácido de la orina en comparación con el obtenido a las primeras horas, esta
condición favorece a la eliminación de los salicilatos, por lo que a este tiempo
se obtuvo la cantidad máxima excretada durante la duración del estudio. El pH
ácido puede resultar de los alimentos consumidos ya que algunos, por ejemplo
la carne, pueden favorecer la acidificación.

Voluntario 7

El voluntario consumió todos los alimentos proporcionados (fruta, gelatina, jugo


y leche) excepto la mitad de un sándwich de jamón de pierna de pavo con
queso; rico alimento en proteínas, ácido grasos y calcio. Así, el pH inicial de la
orina fue de 7 y se mantuvo en un valor de 6, denotando que no hubo una
alteración del pH con la ingestión de alimentos anterior. Considerando que
durante las primeras cuatro horas del estudio se ingirió 200 mL de agua el
volumen de orina excretado durante ese tiempo no fue excesivo aunque si
rebasaba en la mayoría de los tiempos de muestra el volumen citado dentro de
un rango de 250 mL-350 mL. Su orina no presentó ninguna coloración anormal
ni residuo alguno. Respecto a los volúmenes posteriores superaron por mucho
a los 200 mL pues cabe aclarar que los voluntarios ya no estuvieron bajo
ningún control de comida o líquido a beber después de las cuatro horas
iniciales.

Es importante mencionar que el fármaco que se cuantificó no fue el AAS sino el


metabolito principal: salicilato de sodio; que mediante una reacción
colorimétrica con el reactivo de trinder fue posible determinar la concentración
del mismo con la medición de su absorbencia en el espectrofotómetro.
Respecto a los niveles de salicilatos excretados, a la cuarta hora para este
voluntario se plasma el nivel más alto de éste compuesto en su orina, mientras
que para la media hora se presenta la menor cantidad del metabolito
eliminado; reflejando el comportamiento esperado en relación al proceso
ADME; pues en la gráfica correspondiente al Ln Aex residual se observa un pico
máximo de dicho parámetro a un tmax y por otra parte una tendencia lineal en
la fase de eliminación, aunque hay 2 puntos que salen de esta linealidad (r=
0.9534). El tiempo necesario para que el 50% del fármaco sea eliminado fue de
4.9 h con una constante de eliminación de 0.142 h-1.

Voluntario 8

El voluntario comió toda la dieta propuesta. El volumen de orina excretado se


mantuvo dentro de un intervalo de 150 mL-350 mL aunque es importante
destacar que a tiempo cero el voluntario presentó un volumen mayor de orina
durante ese tiempo: 550 mL, a las 6 h también se obtuvo el volumen más
grande: 600 mL. Es muy importante que se haya contemplado el dato de
volumen de orina excretada por el voluntario ya que de este dependía conocer
la cantidad de salicilatos eliminados pues en el espectrofotómetro sólo se podía
determinar la concentración de esta molécula en la muestra de orina. El gráfico
resultante de los datos obtenidos fue el de una tendencia esperada; ningún
punto sale de ese comportamiento ni de la fase lineal de eliminación
(r=0.9906). Comparando los tiempos de vida media de los voluntarios que
tomaron medicamento genérico se tiene que el voluntario 8 presenta el menor
tiempo de vida media indicando que necesita un menor número de tiempo
para que el 50% del fármaco sea eliminado. La constante de eliminación
obtenida fue de 0.193, la más alta dentro de los voluntarios a los que se le
administro AAS genérico; así a esta persona puede considerarse dentro de
este grupo de voluntarios como un metabolizador rápido por su tiempo de vida
media pequeña y su constante de eliminación más alta.

General
Al comparar las Ke se observa que todos los voluntarios se encuentran en un
rango de 0.12 a 0.20 teniéndose un promedio de 0.15 y 0.16, para el innovador
y el genérico, respectivamente. Para el caso del tiempo de vida media se
observan valores de 4.86 y 4.53 para el innovador y el genérico,
respectivamente. En ambos casos se observa que el coeficiente de variación
fue mayor al 19% valor que se pudo deber en parte a la variación entre
individuos propia del metabolismo de cada uno, la debida a la alimentación y al
consumo de agua; todo aunado a los errores debidos a la perdida de datos por
no poder ser cuantificables.

Conclusiones

La biodisponibilidad relativa se encuentra dentro del rango 80-120%, sin


embargo no puede confirmarse que el producto de prueba y el producto de
referencia son bioequivalentes, ya que en los casos del voluntario 1 y 2, la
absorbancia obtenida en la cuantificación de algunas muestras salían de los
límites inferiores de la curva patrón, por lo que el cálculo de la concentración
para dichas muestras no es confiable. Además de que en todos los voluntarios
se levantaron desviaciones por lo que las condiciones de estudio en cada uno
de ellos no fueron exactamente iguales. Cabe señalar que el diseño paralelo no
fue el más adecuado para llevar a cabo éste estudio de bioequivalencia, pero
se utilizó debido a la falta de tiempo para realizar el diseño cruzado, que es
considerablemente más largo.

Bibliografía

Shein-Chung Chow; Jen-Pei Liu. Design and Analysis of bioavailability and


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