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Géné/Déf
I/- Généralités/Déf: II. historique
III. I.question
* L’apparition récente de novo NLP a permis de modifier considérablement la PEC médicam des états psycho, et notamment les Sx. IV. Classification
* APA ont été dénommés ainsi, en raison de leurs moindres effets extrapy (Absence du critère 4) de la définition de DD des NLP : V. Modes d’action
1- Création d’1état d’indifférence PM, 2- Efficacité sur l’agitation et l’excitation 3- Réduction prog Tb psycho aigu, chronique VI. Les différentes molécules
VII. Modalités de prescrip
4- A l’origine d’effets extrapyramidaux et végétatifs, 5- Action sous corticale prédominante. VIII. Effets indésirables
* APA : antagonistes dopa et séroto, dont les effets thérap sont assimilables au NLP classique, pr des effets indésirables moindres. IX. Interaction mdc
* 5 Critères pr les définir : 1- Faible incid des effets extrapy, 2- Faible incidence des effets endocriniens, 3- bonne tolérance hémato, X. APAP
XI. Conclusion
4- interet clinique ds les formes déficitaires Sx, 5- Interet clinique ds les formes dites résistantes Sx
II/- Historique : * 1958 : Découverte de la Clozapine (qui se démarque par l’abs d’effets extrapy)
* 1975 : interruption CZP en France (crises comitiales, hypoten ortho, agranulocy). * Kane 1988 : réhabilitation CPZ, ds ses travaux sur Sx résistante.
* Le profil de cette molécule préfigurera l’apparition successive d’autre thérap : Risperidone 1994, Olanzapine 1996, Quétiapine 1997, et Aripiprazole en 2002.
III/- Intérêt de la question : * Rapport efficacité/tolérance optimal. * Meilleure compliance thérap. * Amélioration de la qualité des soins, et confort du patient.
IV/-Classification:
1- Benzamides : Amisulpirid (Solian). 2- DiBZD : CPZ (Leponex), Olanzapine (Zyprexa), Quétiapine (Xeroquel, Pinaquine). 3- Benzisoxazole : Risperidone (Risperdal).
4- Quinilinones : Aripiprazole (Abilify). 5- DiBZ-Oxapine : Loxapine (Loxapac 50-200mg/j).
V- Modes d’action : L’antagonisme D2 s’accompagne d’un antagonisme des récepteurs 5HT2A au n de certaines zones cérébrales.
A- Rappel sur les voies dopaminergiques :
* Voie mésolimbique : impliquée ds le processus d’apprentissage, contrôle de la motivation, et la régulation hédonique.
* Mésocorticale : favorise les performances cognitives ss la dépendance du lobe frontal, ainsi que certain processus mnésique, blocage méso-cortico-limbiq entraine l’action AP
* Nigrostriée : impliquée ds le contrôle des mouvements, son blocage post synap est responsable des effets neurologiques extre pyramidaux.
* Tubéro-infundibulaire : régule la libération de la prolactine, son blocage entrainedes effets endocriniens : H+prolactine (dim de l’effet inhibiteur sur la sécretion de prolactine)
B- Les voies Séroto : * La stimula des récep 5HT2A sur les neurones Dopa, entraine une inhibition, et favorisent donc la libéra de la Dopa.
* La présence importante de récep 5HT2A au n ss corticale expliquerait la survenue moins importante d’effets extrapy.
* Au n nigral, Striatum dorsal, le blocage 5HT2A aug la libération Dopa au n du Striatum.
* Plus récemment, il a été proposé que leur affinité plus impte pr les récep 5HT2A, par rapport à leur affinité pr les récep D2, caractérise les molécules atypiques (Stahl.2013).
* En résumé : - le blocage des récep D2 entraine un effet antipsychotique. – Antagonistes 5HT2A entraine la libération Dopa, ce qui limite l’incidence des effets Iiaires neurolog
VI- Les différentes molécules :
A- Clozapine : * Seul APA ayant reçu l’indication pr les Sx résistantes. 1- Présentation : Cp 25mg, 100mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absorp presc complète au n tractus digestif. * Pic plasma : 1-4h, * Méta: hépatiq, dt les 2 métabolites sont + actifs, ac demi vie + courte
* Demi-vie : 10-16h. * L’équilibre des [] plasma est atteint en 3-4j, fixation à 95% aux protéines plasma, * Elimination urinaire et biliaire.
>> Pharmacodyna : * Forte affinité pr les récep D4, D1 sup à celle du D2. * L’efficacité supplim de CZP par / aux autres AP a pu etre attribuée au récep Dopa D4.
* L’influence de CZP serait plus impte sur la voie mésolimbiq, que sur la voie nigrostriée. * Affinité impte pr les récep muscariniq, histaminiq, adrénergiq α1, 5HT2Ac.
* Cette molécule est connue pr ses propriétés sédatives, attribuées à son effet antihistaminergique, et anticholinergique.
3- Modalités d’administra : >> Evaluation pré-thérap : * Expliquer risq et avanta à la famille, et au patient, * Rechercher ATCD de Tb hématopo,épilepsie, cardio-vas, hépa, rénal
* Bilan : Pouls, TA, T°, ECG, FNS, hépat, EEG. * Passage d’un AP à la Clozapine : aug prog la dose de la cloza, tt en dimi prog la dose de l’AP initial.
>> Mode d’emploi et poso : - Instau en monothér - Dose initiale 12,5 mg - Aug prog par palier de 25 mg/j - Poso moy est de 200 à 300 mg obtenue en , Dose Max (600 jusq 900)
- Seuil thérap définit par un tx plasmatique > 350 ng/ml - Concentration plasmatique doit etre comprise entre 350-700 ng/ml ou (1050-1650 nmol/l).
- Si arret TRT > 36h => il faut reprendre la dose initiale 12,5 mg. – Pr l’arreter : dimminuer prog, pr éviter un rebond des sympts cholinergiques
>> Sce : - FNS : 1f /sem pdt les 18 1ère sem puis chaque mois - Sce hépatique - EEG dose > 600 mg/j risque convulsif.
– Sce effets Iiaires : Agranulo, leucocy, éosiniph, leucopé, VS, convulsion, Tachy, hypotension, Sialorrhée, fièvre, sadétion, asthénie.
- Ne pas prescrire si GB < 3500, - Si GB < 2000, ou PNN < 1000 : arret du TRT, consulta en hémato, faire un prélèvement de la MO, puis une FNS/mois, et ne + réadministrer CZP.
B- Risperidone : 1- Présentation : Cp 1, 2, 4 mg/ Susp Orale 1mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absor intesti (70-80%).* Pic plasma : 1-2h, fixa à 88% aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 20-24h. * Eliminatio rénal et fécale.
>> Pharmacodyna : * Action D2 bloquante prépondérante, s’accompagne d’action sur les récep 5HT2A, 5HT2C * Action α1 bloquante qui réduirait l’hypervigilance anxieuse.
3- Modalités d’administra : * Poso initiale est de 1mg/j en une prise, puis aug prog de 1mg tous les 2à3 j jusqu’à 4-8mg/j en 2 prises, dose max (12mg/j).
* Sujets agés, enfants : faibles doses de 0,5 à 1mg/j sont efficaces. * Si arret TRT > 36h => il faut repr la dose initiale. * IR ou Ice hépat : poso initiale 0,5mg 2f/j=> 1à2 mg 2f/j.
* Les effets thérapeutiques sont habituellement constatés ds 4 semaines.
C- Olanzapine : Une bonne tolérance neurologique caractérise cette molécule. 1- Présentation : Cp 5, 10 mg.
2- A.Pharma : >> Pharmacoci: * Absor intesti (85%). * 40% inactivé ss l’effet du 1er passa hépatiq * Pic plasma : 6h, forte fixa aux proté plas, * Demi-vie : 35h. * Elimi rénal, fécal
>> Pharmacodyna : * Action D2, s’accompagne d’effet antihistaminiq et d’action antiséroto sur les récep 5HT2C * Blocage récep muscari M1, faible affinité récep α2, β adrénerg
3- Moda d’administr : * Poso initiale est de 5mg/j, * Poso journalière adaptée en fonct de l’état clinique (5-20mg/j) * Agés: faibles doses de 5 mg/j. * IR, hépat : faib dose 5 mg/j.
D- Amisulpirid : 1- Présentation : Cp 200, 400 mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * 2 pics d’absor intesti : un 1er rapide en 1h, et 2ème en 3-4h. * Faiblement métabo : 2 métabo inactifs, et repré 4% de quantité tt élimi
* Faible fixation aux protéines plasmatiques, * Demi-vie : 12h. * Eliminatio sous forme inchangée ds les urines.
>> Pharmacodyna : * Action D2, D3 bloquante prépondérante du sys limb, * Pas d’affinité pr les récep séroto, adrénerg, histami, et cholinerg.
* A forte dose, il bloque les neurones Dopa du sys mésolimb, comparés à ceux du syst striatal (sympt +). * A faible dose, bloq récep présynap dopa D2, D3 (sympt -).
3- Moda d’admini: * Si la dose quoti ≤ 400 mg : admini se fait en une seule prise, * Au dela de 400 : 2 prises. * Ep(-) prédominant : 50à300mg/j, * Ep mixte : 400à800mg/j(1200)
E- Aripiprazole : 1- Présentation : Cp 10, 15, 20 mg.
2- Action Pharma : >> Pharmacocinét: * Absor digestive.* Pic plasma : 3-5h, fixa à 99% aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 75h. * Eliminatio rénal(25%) et fécale (75)
>> Pharmacodyna : * 1er régulateur Dopa disponible sur le marché. * Si H+dopa : bloque Dopa, * Si H(-)dopa : il sera agoniste dopa. * Dim l’activité dopa ds la v.mésolimb
* Aug l’activité dopa ds la v.mésocorticale. * Il n’a pas d’effets sur la v.nigrostriée, et la voie tubéro-infundibulaire. * Agoniste partiel des récep séroto 5HT1A, et antago 5HT2A.
3- Moda d’admini: * Poso : 15-30mg/j est recommandée en une seule prise. * Il doit commencer de façon prog.
*Passage d’un AP à Abili : arret prog de la molécule préalable (au moins 8 sem), en raison des faibles effets sédatifs de la molécule.
F- Quétiapine : Son profil distinct des autres antipsychotiques, serait du à son métabolite actif (Norquétiapine). 1- Présentation : Cp 50, 200 mg.
2- A.Pharma : >> Pharmacoci: * Absor diges : bonne, aug par un repas riche en graisse.* Forte fixa aux proté plasma, * Méta: hépatiq * Demi-vie : 7-12h. * Elimi rénal, bil, fécale
>> Pharmacodyna : * Sédatif à très faible dose (50mg), elle a pu etre considérée comme un potentiel agent hypnotique.
* Autour de 300mg : occupation préférentielle des récep noradrénerg, et 5HT2A, lui confère des propriéts antidépressives.
* A 800mg : les propriétés antipsychotiques apparaissent en raison de l’occupation des récep D2. Il est utile ds les manifestations délirantes chez le sujet parkinsonien.
3- Moda d’admini:* TRT Sx, Ep maniaq modéré à sévère ds TBP : - Poso quoti (300mg au J1, et 600 mg au J2), et on peut aller jusqu’à 800mg/j.
* TRT EDC ds TBP : - 50 mg au J1, 100mg au J2, 200mg au J3, 300mg au J4. – La dose recommandée est de 300mg/j, il est impt d’utiliser la dose min effica ds le trt de maintien.
* Utilisa en TRT adjuvant ds TbDC unipolaire : la poso quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. * Risq d’effets Iiaires aug avec la dose.
VII/- Modalités de prescription : 1- Indications :
>> CZP : Sx résistante, intolérance neurologiques majeure aux autres AP, manifestations psychotiques chez les patients souffrant de la maladie de Pakinson.
>> Tb psychotiques (Sx, Tb psycho bref, Tb sxforme, sx affectif, Tb délirant, P.puerpérale). >> Tb humeur (ep maniaq aigu, EDC,ac ou ss cara psycho, ou mixte) >> P.limite, AS
>> Autres : * Tb psy (Trauma cranien, encéphalo du SIDA *TOC résistant, * Dép à cara psych, * Tb cmpt, * Insomnie résistante, *Gilles Tourette, * Chorée de Huntigton
2- C.Indications ; A- Absolue : * Il n’y a pas de CI absolue commune aux APA. >> H+sensibilité à la molécule. >> Allong de l’espace QT. >> Enfant < 5ans
>> En cas de SD malin=> CI à vie de la molécule responsable, et des TRT retards. >> Autres CI : * Phéochromo (Benzamides), >> Gsse allait (relatives au 1er Trim)
B- Relatives : nécessitant des précautions d’emploi : >> Epilepsie (abaissement du seuil épileptogène). >> Arythmie, Angor, Hypotension ortho. >> Mdie de Parkinson (Clozapine
est la seule indiquée). >> Ice cardi, respi, hépa,rénal. >> Diabète ou intolérance au glucose (Olanza, Cloza). >> Sevrage à l’alcool, barbituriques, BZD.
3- Bilan pré-thérap : * ATCD personnels et fami d’obésité, dyslipidémie, mdie cardio-vas. * Mesure de périmètre abdo, IMC, Pression artérielle. * Recherche de Gsse,ou allait
* Exam complé : - Bio standard (FNS, plaquettes, Ionog, urée, créat, B.hépa complet, Gly veineuse à jeun, B.lipidiq, prolactinémie, BHCG) * ECG (Tb ryth, QT). * EEG né pas systé
4- Durée de TRT : >> Ep bref unique : zrret après 2 ans (rémission complète des symptomes). >> 2 ème ep ou rechute : Trt poursuivi pdt au(-) 5ans, si rechute (maintien à vie).
>> La dim est prog (Pas plus de 10% de dimminution de la poso/mois). >> Un suivi d’au(-) 12 à 24 mois, après un éventuel arret.
VIII/- Effets indésirables :
>> CZP : Agranulo, leucocy, éosiniph, leucopé, VS, convulsion( arret temporaire), Tachy, hypotension, Sialorrhée, fièvre, sadétion, asthénie, Sd malin( surtt en associa ac Lithium)
>> Sd Extrapy, dyskinésies tardives (Rispéridone++), ils sont moindres avec Olanza, Abilify, et quasi-absents avec la Clozapine.
>> Vertiges, nausées : qui seront motifs d’arret du TRT. >> Sd malin : bcp plus rare qu’avec les NLP classiques.
>> Effet sur SNC : Somnolence (la nuit), hyperprolactinémie.
>> Effet cardio-vas : Hypotension ortho (1%), Tachy, syncopes, ECG (Allog QT 2%, Tb du rythme de la conduction).
>> Sd méta : *Risque accru (prise de poids, diabète type 2, H+TG, * CZP,Olanza enrainent particu une aug du risq de survenue des Tb du métabo glucidiq, qui est indépend de PP
* Les principaux FDR : Age > 45 ans, Origine ethnique à haut risque, Diabète gesta ou enfant en surpoids à la naissance, HTA, Dyslipidémie, ATCD d’une Ice au glucose.
* Evaluation régulière s’impose : Poids, Périmètre A, PA, Glycémie, profil lipidique. * (Si poids est sup à 5% du poids corporel = arret du TRT).
* Autres : Constipation, séchresse buccale, Aug de l’appétit, Leucopénie et thrombopénie, Photosensibilisation, et Rash.
IX/- Intéractions médicamenteuses : *Risq de majora de la sédation avec l’absorption de l’alcool,* Association aux BZD, et aux antihypertenseurs : risque d’hypotension, syncop
* Solian : aggra des Tb psycho, si associa agonistes Dopa. * Olanza : Aug de sa clairance si association, à la Carbamazépine, * CZP : effet myelosupp si associa Tegretol, Sulfamid
X/- Sce du TRT :
* La sce du TRT NLP est : clinique, et biologique * Les effets Iiaires sont npmbreux. * En début de TRT, il est recommandé de surveiller la fréq cardiaque, TA, et la T°.
* Bilan bio initial (FNS, plaquettes, Ionog, urée, créat, B.hépa complet, Gly veineuse à jeun, B.lipidiq, prolactinémie, BHCG) * ECG (Tb ryth, QT). * EEG né pas systé
* Sce du : Poids, Glycémie, profil lipidique, et la prolactinémie est nécessaire. * Sce clinique de la tolérance neurologique est également nécessaire.
* Des effets Iiaires sexuels, une sécrétion inappropriée d’hirmone diurétique. * Sce d’un éventuel Sd malin.