Sunteți pe pagina 1din 2

SEXUALIZAREA NORMALĂ ŞI PATOLOGICĂ

13.1. Introducere

Precizarea sexului produsului de concepţie este dezideratul mandator necesar alocării corecte a sexului social. Discordanţa
dintre sexul genetic, gonadic, fenotipic şi cel social este condiţia definitorie stărilor de intersexualitate.
Cunoaşterea mecanismelor care guvernează determinismul şi diferenţierea sexuală se impune ca o necesitate pentru cei
implicaţi în managementul pacien-ţilor din acest sector de patologie (stări de intersexualitate).

Determinismul sexual este termenul relevant care defineşte sexul gonadal (aferent sexului
genetic XX sau XY), în timp ce, diferenţierea sexuală presupune formarea gonoductelor
genitale interne şi a organelor genitale externe individualizat sex hormonilor secretaţi aferent
sexului gonadic al embrionului.

13.2. Dezvoltarea sexuală normală


Cronologic, dezvoltarea sexuală normală presupune stabilirea sexului genetic, formarea
gonadelor, diferenţierea ductelor genitale interne şi a organelor genitale externe.

13.2.1. Stabilirea sexului genetic. Contrar ipotezei vehiculate în evul mediu conform căreia, “sămânţa
masculină” poartă un produs de concepţie preformat (homunculus), astăzi se ştie că gameţii parentali contribue cu materialul
lor genetic în cote egale la formarea zigotului.

Sexul genetic se stabileşte la momentul concepţiei. La nivel cromosomial, sexul feminin este
aşa zis homogametic (cu doi cromosomi X- 46,XX), în timp ce sexul masculin este
heterogametic (cu cromosomi de sex diferiţi – 46,XY).

În plus, conceptul actual postulează contribuţia spermatozoidului în con-diţionarea sexului genetic al produsului de concepţie.
Din moment ce, ovocitul poartă exclusiv cromosom X, rezultă că spermatozoidul prin constituţia sa genetică vis à vis de
cromosomul de sex (X sau Y) este responsabil unilateral de dimorfismul sexului genetic înregistrat la fiinţa umană.

13.2.2. Determinismul sexului gonadic


a. Formarea gonadei primordiale bipotente. În stadiu indiferent (săptămânile 4-7 de
gestaţie), nu există diferenţe morfologice între gonadele şi gonoductele genitale ale
embrionilor, indiferent de sexul genetic stabilit odată cu fertilizarea. Embrionii sunt dotaţi cu
structuri pereche (gonade primordiale/progonade şi ducte Müller şi Wolff). Gonadele
primordiale sunt ambivalente, bipotenţiale fiind la originea gonadelor definitive indiferent de
sex. Gonada bipotentă are origine embrionară mezodermică, la nivelul crestei urogenitale.
Creasta urogenitală dă naştere gonadelor, rinichilor şi suprarenalei. Cei doi factori principali
responsabili de formarea gonadei nediferenţiate sau bipotenţiale sunt factorii de transcripţie:
SF1 (factorul de transcripţie steroidogenic 1) şi WT1 (factor supresor tumoral).
SF1 intervine în dezvoltarea embrionară a gonadelor primordiale, gena WT1 este implicată şi
în activarea altor gene cu rol în formarea rinichilor.

Gonadele primordiale se vizualizează din săptămâna 4 sub forma unei îngroşări a epiteliului celomic. Acestea sunt ulterior
colonizate cu celulele germinale.
Diferenţierea gonadelor, în sens feminin sau masculin, se poate derula şi în absenţa celulelor germinale, întrucât originea
semnalelor care permit diferen-ţierea celulelor mezenchimatoase în ţesut gonadic provin din celulele somatice, precursoare
ale celulelor Sertoli, Leydig, tecale şi ale granuloasei.
Din săptămâna 6 încep să se formeze cordoanele sexuale, alcătuite din celule migrate de la nivelul epiteliului celomic, celule
primordiale germinale şi mezenchimul local. Sexul gonadic se obţine în funcţie de diferenţierea gonadei primordiale
bipotente în testicul sau ovar.

b. Dimorfismul gonadal. Determinismul genetic al gonadelor definitive. Cu excepţia


genelor plasate pe cromosomii de sex (SRY, DAX 1), în prezent au fost identificate şi gene
autosomale (SOX9, WNT4, LHX9, EMX, etc) implicate în dezvoltarea precoce a gonadelor.
Gena SRY (sex related Y) localizată pe cromosomul Yp11.3 iniţiază dezvoltarea testiculară.
Proteina codificată a fost asimilată acronimelor TDF (testis determining factor) odată cu recunoaşterea implicării sale active în
Rolul său major în determinismul testicular este susţinut indirect, inclusiv de
determinismul testicular.
cazurile de inversie sexuală spre sexul feminin (female sex reversal) diagnosticate cu mutaţii
de novo (cu pierderea funcţiei) ale genei SRY la subiecţii de sex genetic masculin (46,XY).
Aceste persoane deşi au sex genetic masculin (46,XY), prezintă fenotip feminin din punct de
vedere al aparatului genital (ovar, trompe, uter, vagin, organe genitale externe).

Rolul genei SOX9 în dezvoltarea testiculară a fost descoperit prin investigarea pacienţilor cu displazie campomelică (DC).
Similar mutaţiilor SRY, aproximativ 75% din subiecţii cu displazie campomelică de sex masculin (46,XY) prezentau
inversiune de sex spre sexul feminin. Această discordanţă dintre sexul genetic masculin şi fenotipul genital complet feminin,
a permis identificarea rolului fiziologic al genei SOX9 în determinismul testicular din moment ce, mutaţiile cu pierderea
funcţiei sale conduc la diferenţierea gonadei primitive în ovar.

În concluzie, diferenţierea testiculară a gonadei bipotenţiale implică pe lângă expresia


obligatorie a genei SRY şi cea a genei autosomale SOX9.
Gena DAX1 codifica o proteina care acţionează ca receptor nuclear cu rol în antagonizarea
SRY. Duplicaţia genei DAX1 la persoanele de sex genetic masculin surclasează mecanismele
SRY şi SOX9 mediate vis à vis de determinismul testicular, gonada primordială bipotenţială
fiind astfel convertită în ovar în ciuda formulei cromosomiale 46,XY.
Gena WNT4 stimulează activitatea DAX1 antagonizând concertat SRY şi aferent, factorul
determinator testicular (TDF). Ca atare, gena WNT4 intervine în controlul determinismului
ovarian şi previne formarea testiculilor.
Formarea testiculelor. Diferenţierea masculină începe din săptămâna 6-7, prin formarea
celulelor Sertoli primordiale care vor contribui la formarea cordoanelor sexuale. Dezvoltarea
testiculara este iniţiată de expresia genei SRY la nivelul precursorilor celulelor de susţinere
care conduc la diferenţierea lor în celule Sertoli. Diferenţierea testiculară a gonadei bipotente
implică pe lângă expresia obligatorie a SRY şi cea a genei SOX9. Gena SRY are o acţiune
intensă de stimulare a expresiei genei SOX9 în celulele Sertoli. Gena SOX9 intervine în
procesul de organizare a cordoanelor sexuale din care se vor forma tubii seminiferi.

În cazul testiculelor, cordoanele sexuale se vor izola de epiteliul celomic şi se vor situa în profunzimea medularei.
Cordoanele sexuale sunt constituite din prospermatogonii (închise în pachete) şi celule somatice, care provin din epiteliul
celomic (celulele de susţinere Sertoli), mezenchimul local sau din mezonefros. Ultima etapă în formarea gonadei masculine
constă în diferenţierea celulelor Leydig din celulele mezenchimale din jurul cordoanelor. Insulele de celule Leydig se observă
din saptămâna 8-9 de gestaţie. Diferenţierea testiculară este completă în săptămâna 12 de viaţă prenatală, migrarea acestora
din abdomen până la nivelul scrotului producându-se în ultimele două luni de sarcină.

În condiţii patologice (aşa cum a fost menţionat anterior), în determinismul genetic al


gonadelor definitive se disting gene a căror produşi inhibă acţiunea SRY, fie direct (DAX1),
fie indirect (Wnt4). Astfel, duplicarea fie a genei DAX1 fie a genei WNT4 la embrionii de