urogenitale laterale vor deveni labiile mari şi mici.

Aceste pliuri fuzionează anterior şi

posterior pentru a forma comisura labială anterioară şi comisura labială posterioară.
b. Diferenţierea masculină a organelor genitale externe. La fetusul de sex masculin,
începând cu săptămânile 10-11 de gestaţie se va produce o remaniere importanta a acestor
structuri primare.
Această ultimă etapă a diferenţierii sexuale depinde de acţiunea metabolitului activ al
testosteronului aşa numitul dihidrotestosteron (DHT).

DHT rezultă din conversia testosteronului sub acţiunea 5α-reductazei. DHT acţionează la nivelul sinusului urogenital prin
intermediul receptorului pentru androgeni. Acesta influenţează formarea prostatei şi a organelor genitale externe. Sinusul
urogenital se va dezvolta pentru a da naştere prostatei şi uretrei masculine cu o singură cale urinară şi genitală comună, care
se va deschide la extremitatea penisului. Tuberculul genital se alungeşte pentru a forma corpul penisului, iar bureletele
laterale vor fuziona pe linia mediană, rafeul median, pentru a da naştere scrotului. Viteza de creştere a penisului este
maximală în săptămâna 20 de gestaţie. Închiderea plăcii uretrale şi fuziunea pliurilor uretrale pe linia mediană a feţei ventrale
a penisului, apoi creşterea penisului şi dezvoltarea corpilor erectili vor interveni prin interacţiuni reciproce epiteliu-
mezenchim, reglate de factori de creştere şi de reglarea transcrierii. Creşterea penisului este sub influenţa testosteronului.
Demn de reţinut este faptul că, DHT are acţiune dicotomă atât prenatal (formarea organelor genitale externe masculine
inclusiv a prostatei) cât şi postnatal pubertar fiind responsabil în această etapă de regizarea caracterelor sexuale secundare la
sexul masculin (îngroşarea vocii, apariţia bărbii, etc)

13.3. Anomalii ale dezvoltării sexuale

În general, diagnosticul de anomalie de dezvoltare sexuală se stabileşte la vârsta de nou-
născut, semnele fenotipice evocatoare fiind:
1) criptorhidia bilaterală
2) hipospadiasul
3) aspectul ambivalent/ambiguu al organelor genitale
4) absenţa orificiului vaginal sau fuziunea posterioară a labiilor
5) hipertrofia clitoridiană izolată
6) organe genitale externe de aspect feminin cu prezenţa unei mase tumorale, uni- sau
bilateral, la nivelul labiilor mari sau canalului inghinal (testicul?)

În prezenţa oricărui aspect fenotipic din cele descrise mai sus, se indică un prim bilanţ etiologic, pentru evaluarea
potenţialilor factori implicaţi în determinismul şi/sau diferenţierea sexuală:
- ecografia pelviană
- diagnosticul sexului genetic prin cariotip, inclusiv la nevoie, analiza secvenţei genei SRY (tehnicile FISH sau PCR)
- determinarea 17-OH progesteronului pentru evaluarea unui deficit de 21-hidroxilază, această patologie fiind o cauză
majoră de hiperandrogenism cu virilizare secundară la sexul feminin
În funcţie de diagnosticul clinic de suspiciune, electiv, setul investigaţiilor paraclinice poate fi suplimentat cu alte dozări
hormonale (FSH, LH, testosteron, AMH, inhibina B, δ4 androstendion, DHT etc) sau determinări moleculare (secvenţarea
receptorului pentru androgeni etc).

13.3.1. Clasificarea anomaliilor de dezvoltare sexuală. Clasificarea actuală este mult mai
practică decât cele utilizate în trecut, întrucat asociază aspectului clinic, setul de investigaţii
recomandate în cazul unei asemenea patologii (cariotip, dozajul AMH şi a steroizilor).
Nivelul AMH-ului este important întrucât este un marker fidel al prezenţei de ţesut testicular
şi al funcţiei celulelor Sertoli.
În funcţie de cariotip, se descriu trei categorii de anomalii de dezvoltare sexuală:
1) anomalii de dezvoltare sexuală la pacienţii 46,XY 
2) anomalii de dezvoltare sexuală la pacientele 46,XX 
 3) anomalii de dezvoltare sexuală asociate aneuploidiilor cromosomilor sexuali (Tabel
13.1)
13.3.2. Anomalii ale dezvoltării sexuale la pacienţii 46,XY. Pentru a evalua etiologia
anomaliilor de dezvoltare sexuală la pacienţii 46,XY, prima etapă este de a face diferenţa între
o disgenezie gonadală şi o masculinizare insuficientă la un subiect de sex masculin, cu o
dezvoltare testiculară normală. În figura 13.2, este ilustrat algoritmul de evaluare a pacienţilor
cu cariotip 46,XY cu anomalii ale dezvoltării sexuale.
a. Disgenezia testiculară 46,XY cuprinde forme complete sau parţiale de boală. Numitorul
comun constă în dezvoltarea anormală a gonadelor. Forma completă este caracterizată prin
gonade disgenetice, organe genitale interne şi externe de tip feminin, absenţa caracterelor
sexuale secundare, talie normală sau înaltă, absenţa stigmatelor turneriene.
Forma parţială este caracterizată de asemenea prin afectare gonadică, dar orga-nele genitale
externe sunt ambigue, la nivelul gonoductelor genitale interne existând sau nu structuri
mülleriene.
Există multiple cauze ale disgeneziei gonadale complete, 46,XY. Peste 15% din cazuri sunt
datorate mutaţiilor genei SRY.

Duplicaţia genei DAX1 (Xp21.2), produsă prin duplicaţia locusului DSS de pe cromosomul X, conduce la un aspect feminin
sau ambivalent al organelor genitale interne şi externe la pacienţii 46,XY, de asemenea, la dismorfism craniofacial, adesea cu
palatoschizis şi uneori la retard mental.
Duplicaţia genei WNT4 (1p32-36) este responsabilă de disgenezie testiculară la pacienţii 46,XY. Studiile moleculare
sugerează că WNT4 reglează expresia genei DAX1 la nivelul celulelor Sertoli, supraexpresia genei WNT4 fiind responsabilă
de supraexpresia genei DAX1.

Tabel 13.1. Noua clasificare a anomaliilor de dezvoltare sexuală (reprodus după Morel, 2006)
Anomalii de dezvoltare sexuală la
pacienţii 46,XY
1. Anomalii ale testiculare
• Disgenezie gonadală completă
- Mutaţia genei SRY (15%)
- Duplicaţia genei Dax1 (Xp21)
- Duplicaţia genei Wnt4 (1p35)
- Mutaţia DMRT1 şi 2 (9p24.3)
- Afectarea 2q32.1-35 şi 10qter)
- Alte gene (Dhh)
• Disgenezia gonadală parţială
- Mutaţia genei SF1
- Mutaţia genei WT1
- Mutaţia genei SOX9
• Regresia testiculară
• Ovotestis
2.Afectarea biosintezei şi a acţiunii
androgenilor
• Anomalii ale reglării biosintezei de
testosteron
- Mutaţia genei receptorului pentru LH
- Mutaţia genei pentru LH
• Anomalii ale biosintezei colesterolului
- Deficitul 7-dehidrocolesterol reductaza
• Anomalii ale biosintezei testosteronului
(nivel scăzut de testosteron)
- Hiperplazia lipoidă de suprarenale
- Deficitul în 3ß-HSD de tip 2
- Deficitul în 17α-hidroxilaza/17-20
desmolaza
- Deficitul în 17ß-HSD de tip 3
- Deficitul în POR
Anomalii de dezvoltare
Anomalii de dezvoltare sexuală la sexuală asociate
pacienţii 46,XX aneuploidiilor
cromosomilor sexuali
1.Anomalii ale dezvoltării ovariene  45,X: sindromul Turner
• Ovotestis şi variante
• Diferenţiere testiculară incompletă  47,XXY: sindromul
- Pacient 46,XX SRY pozitiv Klinefelter şi variante
- Altele (duplicaţii SOX 9)  45,X/46,XY: disgenezia
• Disgenezii gonadale gonadică mixtă
 46,XX/46,XY: ovotestis,
himerism
2.Hiperproductia de androgeni
 De origine fetală
- Deficitul de 21-hidroxilază
- Deficitul de 11-hidroxilază
•De origine placentară
- Deficit de aromatază
- Deficit de P450 oxido-reductază
asociat sau nu sindromului Antley-
Bixler
• De origine maternă
- producţie anormală de androgeni:
luteom de sarcină, tumori ovariene şi
ale suprarenalei, sindrom Cushing
- cauze iatrogene: androgeni,
progestative sau anti-androgeni
 • Anomalii ale metabolismului
testosteronului
 deficitul de 5α-reductaza de tip 2
• Anomalii ale acţiunii androgenilor
Mutaţii ale receptorului pentru androgeni
- Insensibilitate totală la androgeni
- Insensibilitate parţială la androgeni
Fără mutaţii ale receptorului pentru
androgeni
• Anomalii ale AMH şi ale receptorului
pentru AMH
sindromul persistenţei canalului müllerian
3. Altele 3.Altele
- Hipospadias fără insensibilitate la - Extrofia vezicală
androgeni - Atrezia vaginală
- Extrofia vezicală

În consecinţă, fenotipul este similar cu cel descris în cazul duplicaţiei genei DAX1: organe genitale interne şi externe cu
aspect feminin sau uneori ambivalent, retard de creştere intrauterină, microcefalie, cheilopalatoschizis, malformaţii multiple,
frecvent cardiace.
SF1 aparţine superfamiliei de receptori nucleari ai factorilor de transcripţie. Primul pacient 46,XY cu mutaţie SF1 descris în
literatură a prezentat organe genitale externe feminine şi reminiscenţe ale canalului Müller, asociate cu insuficienţă
suprarenaliană. Dar, în funcţie de tipul de mutaţie care afectează gena SF1, fenotipul poate fi foarte variabil, inclusiv cu
funcţie suprarenaliană normală şi absenţa derivatelor ductelor Müller. Mai mult, un fenotip uşor poate fi reprezentat doar de
hipospadias penoscrotal.

Mutaţia genei SF1 trebuie suspicionată la pacienţii 46,XY care asociază anomaliilor de
dezvoltăre sexuală afectarea suprarenaliană, dar absenţa coafectării adrenale, nu poate exclude
primo tempore acest diagnostic.

WT1 (11p13), codifică un factor de transcripţie implicat în dezvoltarea rinichilor şi gonadelor.

Mutaţiile acestei gene au fost incriminate ca responsabile de trei sindroame: WAGR (tumora
Wilms, aniridie, anomalii genitourinare, retard mental şi obezitate), Denys-Drash (disgenezie
gonadală 46,XY, insuficienţă renală la vârstă mică prin scleroză mezangială difuză şi tumoră
Wilms până la vârsta de 10 ani) şi Frasier (disgenezie gonadală şi risc crescut de
gonadoblastom, aspect feminin sau ambiguu al organelor genitale externe la pacienţii 46,XY,
insuficienţă renală în a doua decadă de viaţă).
Mutaţiile cu pierderea funcţiei genei SOX9 (17q) sunt responsabile de asemenea de
disgenezie gonadală la embrionii de sex genetic masculin, diferenţierea gonadei primitive
conducând la formarea ovarului şi nu a testiculului.
Mutaţiile heterozigote ale genei SOX9 la subiectii 46,XY conduc nu numai la inversiune de
sex spre sexul feminin, dar şi la malformaţii scheletale severe (displazia campomelică),
asocierea celor două modificari fiind observate la marea majoritate a cazurilor.

Pacienţii cu regresie testiculară embrionară prezintă organe genitale ambigue (micropenis) asociate cu regresia completă a ţesutului testicular
uni/bilateral. Nu se cunoaşte prea mult despre cauza acestei patologii, deşi în anumite cazuri a fost asociată cu mutaţii ale genei SF1.