Sub.

3
Bazele biologice ale psihiatriei: genetica si psihiatria

Genetica populatiei foloseste proprietatile matematice ale transmiterii genetice in

familii si populatii.
Studiile populationale: prevalenta si incidenta bolilor mintale, derivate din studii
bazate pe comunitati; au importante implicatii stiintifice si de sanatate. Variatiile pot da
indicii asupra cauzelor si pot fi folosite ca aprecieri de baza pentru rezultate comparative
in studii genetice familiale.
1. studiile familiale – arata daca o boala/trasatura psihica prezinta agregare familiala
si care este dimensiunea ei; compara frecventa unei boli la rudele probanzilor (cazurile
afectate) cu frecventa ei in esantioanele de control (indivizi din populatia generala extrasi
la intamplare, rude ale indivizilor normali sau ale unor indivizi afectati de alta boala).
Metode de investigatie :
a) metoda istoricului familial = datele sunt obtinute direct de la proband sau rudele lui
(informanzi). Este aplicabila doar pentru tulburarile psihice majore, nu si pentru alte
trasaturi (ex QI, unde e necesara masurarea directa). Datele obtinute pot subestima
frecventa psihopatologiei familiale.
b) metoda studiului familial – investigatie directa prin interviu clinic (structurat sau
semistructurat) sau alta metoda de investigare a tuturor membrilor familiei disponibili;
este o metoda de preferat.
Unele boli se manifesta la varste diferite, de aceea se folosesc metode de corectie.
Corectia se face prin determinarea riscului morbid (RM) sau de recurenta

Nr de rude afectate vreodata in cursul vietii

RM = ------------------------------------------------------
Nr total de rude

Rezulta o subestimare a frecventei bolii daca nu e corectata pentru varsta. Corectia

varstei tine cont de faptul ca unii indivizi considerati acum neafectati vor dezvolta boala
mai tarziu, in timp.
Metode de corectie utilizate: Weinberg, Kaplan-Marer, Stömrere, Slater, etc.
O forma particulara de investigatie pornind de la datele familiale este distributia
cazurilor ancestrale = se cauta descendentii afectati atat unilineal (pe o singura linie –
materna sau paterna ) cat si bilineal. Raportul unilineal/bilineal: < 2/1 pledeaza pentru
poligenie, >2/1 pledeaza pentru interventia unei gene majore.

2. studiul gemenilor
Gemenii monozigoti au zestre genetica comuna 100%, deci orice deosebire rezulta
din actiunea mediului pre- sau postnatal. In consecinta, orice <100% concordanta
exclude factori genetici ca determinanti.
Gemenii dizigoti au in comun doar 50% din gene
Determinarea tipurilor de gemeni se face prin:
- determinarea antigenilor sanguini
- determ. HLA
- determ. tipurilor enzimatice
- proba suprema – transplant de piele de la unul la celalalt
Critici ale studiului gemenilor:
- ereditatea extracromozomiala (dovedita la unele b. neurologice)
- conditiile intrauterine inegale (de ex. irigarea sanguina) determina potentialitati
postnatale inegale
- tendinta la asemanare datorita ambientului comun
- cresterea predispozitiei la unele tulb. psihice (confuzia de identitate), conceptie falsa

3. studiul de adoptiune
- diferentiaza mai clar efectul mediului familial de efectul genetic
- aduce informatii despre riscul aparitiei unei trasaturi patologice la copiii crescuti de
parinti biologici in comparatie cu cei adoptati
Exista 3 studii:
a) daca adoptatul si parintele biologic au aceeasi trasatura patologica – are determinism
genetic
b) daca adoptatul si adoptorul au aceesi trasatura patologica – are determinism
mezologic
c) daca adoptatul, adoptorul si parintele biologic au aceesi trasatura - efect aditiv
genetic si mezologic (ca in cazul criminalitatii)

4. studiul de risc
- au ca obiectiv descoperirea precursorilor bolilor psihice ale varstei adulte
- presupune investigatia descendentilor din parinti cu o anumita boala in comparatie cu
descendentii parintilor neafectati.

5. studiul de linkage
Linkage = 2 gene se afla in stransa proximitate pe acelasi cromozom si sunt cu dificultate
despartite prin crossing-over; in cursul fragmentarii filamentului cromatidian rezulta ca
cele doua fenotipuri corolare se vor transmite impreuna;
Fenotip = ansamblul trasaturilor unui individ la nivelul aparentei sale dar si al structurilor
morfofunctionale interne; rezulta din interactiunea genotipului cu mediul sau e determinat
aproape integral de structura genotipului
Genotip = constitutia genica a unui individ in ansamblu sau doar pentru o anumita
trasatura.
Metode de linkage – tehnica genelor candidat
- tehnica investigarii intregului genom
studiile de linkage utilizeaza familii cu afectare multipla si presupun cunoasterea
prealabila a modelului de transmitere genetica.

6. determinari enzimatice
- se fac in cazul unor def. endofenotipic
- efectuarea la probanzi si parintii lor: a) determinari enzimatice; b)ale diferitelor
componente metabolice; c) probe de corectie incrucisata; d) culturi celulare studiate
cu substante marcate radioactiv etc.

7. determinarea cariotipului
- folosirea tehnicilor de bandare care pot preciza segmentele implicate in remanieri
morfologice sau ce parti ale cromozomilor sunt in plus sau minus
- tehnicile recente au rezolutie foarte ridicata

8. metode de asociere
- compararea celor afectati neinruditi cu cei neafectati si neinruditi din populatia
generala
- o gena e considerata asociata cu o boala daca apare la cei afectati mai frecvent decat
la cei neafectati
- are avantajul ca nu necesita cunoasterea prealabila a modului de transmitere a bolii
- eficiente in detectarea oligogenelor (cu contributie mica)

Genetica bolii bipolare

Studii - familiale: raport egal intre sexe / usor si nesemnificativ crescut pt sexul F
- pe gemeni: concordanta este 79% la gemenii MZ si 19% la gemenii DZ, variabile
in functie de studii
- de adoptiune: depresia unipolara de 8 ori mai frecventa la rudele biologice ale
probanzilor bipolari adoptati decat la rudele de adoptiune
Tulburari psihice cu frecventa crescuta la copiii bipolarilor:
- depresia unipolara minora/majora
- sdr. hiperkinetic
- tulb anxioase
- tulb.de comportament

Modele de transmitere genetica a bolii bipolare:

1) modelul X dependent: incriminat datorita aparentului exces de femei afectate,

predependentei rudelor afectate pe linie materna, absentei transmiterii tata-fiu in studiile
mai vechi.
B. bipolara - cu transmitere X dependenta – debut precoce aprox 25 ani
- alte moduri de transmitere – debut mai tardiv aprox 35 ani
25% din barbatii bipolari si 40% din femeile bipolare au transmitere X dependenta

2) transmiterea autosomala
- sustinuta de studii de linkage si de asociere
- asocierea tulb. bipolare cu diferiti autosomi: perechile 4, 5, 12, 18, 21

3) modele de praguri cu predispozitie continua:

- predispozitia pentru boala e variabila cu dispozitie gaussiana intr-o populatie iar boala
se manifesta numai la cei care la un anumit moment al vietii depasesc acest prag
- modelele moderne includ in determinismul bolii atat factori genetici (gena majora,
efecte poligenice) cat si efecte de mediu - modelele devin multifactorial-poligenice
Unele studii (Angst 1995, Gershen 1987) au notat ca prevalenta de-a lungul
vietii a tulb. bipolare si schizoafective este mai crescuta in generatiile mai tinere iar
varsta de debut descreste, explicatia fiind ca adresabilitatea populatiei catre serviciile de
psihiatrie creste, iar pedopsihiatria a facut progrese.
 Fenomenul de imprinting = expresia diferentiata a materialului genetic la
proband fie la nivel cromozomial, fie la nivel alelic in functie de partea parenter de
origine. In imprinting, locusul genetic este procesat diferit in meioza la barbati si femei,
astfel incat rezulta diferite trasaturi de la trasmiterea materna sau paterna. A fost
incriminat in transmiterea tulburarii bipolare, a schizofreniei.
- Clinic, probandul are particularitati ale tulburarii referitoare la varsta de debut, tabloul
clinic, severitate, risc de recurenta la rude
- Ar putea fi cauzat de gradul diferit de metilare al ADN in celulele sexuale masculine
ori feminine.

Fenomenul de anticipatie genetica = scaderea varstei de debut si agravarea

formei de boala in transmiterea de la o generatie la alta
- Studii recente – exces de transmitere materna a tulb. bipolare in familiile cu afectare
multipla
- La nivel molecular – crs 18 implicat in transmiterea tulb bipolare si prezinta elem. de
imprinting patern

Genetica depresiei unipolare

Depresia unipolara are o componenta genetica importanta, atat forma majora cat si
cea minora prezinta o puternica agregare familiala, fiind mai frecventa la rudele
depresivilor decat la ale celor normali
- Depresia minora de 2 ori mai frecventa la rudele depresivilor –> componenta
genetica a depresiei minore, insa ce se transmite in familie nu e predispozitia fata de o
anumita forma de depresie, ci predispozitia pentru depresie in general
- Raportul intre sexe este in favoarea femeilor 2:1, insa depresia majora este la fel de
frecventa la rudele de gr I ale probanzilor
- Factorii de mediu – responsabili pentru prevalenta crescuta a depresiei la femei
- Depresia minora e la fel de frecventa la B si F
- Riscul morbid - mai crescut pentru tulb depresiva la rudele depresivilor „endogeni”
in comparatie cu riscul pentru aceesi boala la rudele depresivilor reactori (nevrotici) =>
interactiune intre factori genetici si cei de mediu. Varsta de debut a depresiei unipolare e
dependenta de incarcatura familiala: risc crescut pentru descendentii parintilor cu debut
precoce (sub 30 ani)
Datorita predominarii femeilor cu depresie s-au cautata argumente pentru transmiterea x-
dependenta dar s-a dovedit ca aceasta nu corespunde decat unei parti din cazurile de
boala, mai ales cand probandul e bipolar.
Anumite evenimente stresante se asociaza cu debutul depresiei. Genele nu exercita un
efect diferentiat asupra simpt depresive in comparatie cu simpt anxioase; in schimb,
factorii de mediu par sa influenteze mai degraba simpt anxioase decat cele depresive.
Severitatea psihopatologiei descendentilor din parinti depresivi unipolari este mai
crescuta cand depresia parintelui este asociata cu simp anxioase pregnanate.

Genetica schizofreniei
- Aprox 60% din schizofreni nu au avut rude afectate de sch
- Studii recente au aratat o frecv crescuta a tulb de personalitate schizotipala la rudele
de grd I
- Morbiditatea de-a lungul vietii ptr sch = 1% in populatia generala, oriunde
- Riscul de morbiditate a rudelor unui pacient cu sch scade odata cu cresterea gradului.
Astfel: - fratii – risc 8%
Parinti – risc 6%
Copiii – risc 13%
Verii primari – risc 2%
Frate geaman MZ – risc 48%
- Factorii etiologici incriminati: - factori de mediu non-genetici
-factori psihodinamici generati de parinti „schizofrenogeni”
-moduri de comunicare
-traumatisme perinatale
-virusuri
a) studii pe gemeni – rata de concordanta 65%, 67% (1984); 48% MZ si 4% DZ (1991);
58% MZ crescuti separat (1982)
b) studii de adoptiune: nr crescut de sch la descendentii parintilor sch in compartie cu cel
al parintilor non-sch
Majoritatea copiilor sch au tatal afectat si au fost nascuti inaintea debutului bolii
parentale => factorii de mediu intrauterin nu pot fi hotaratori pentru etiologia sch
Studiile pe copiii adoptati de parinti psihotici au aratat ca adoptatii cu parinti biologici
sch au avut o rata mai mare de boala, in timp ce adoptatii cu parinti biologici normali nu
au prezentata aceste tulb (Rosenthal; Wender 1974)
S-au propus (Castle 1992) 3 tipologii de sch bazate pe varsta de debut si sexul
pacientului: - tipul A – neurodevelopmental: predomina B cu debut < 30 ani, istoric
de sch, complicatii obstetricale
- tipul B – paranoid; raport intre sexe aproape normal
- tipul C – schizoafectiv: predomina F, riscul familial pentru sch e scazut dar
rudele au risc morbid de tulb afective
Particularitati ale copiilor proveniti din sch:
- Procese cognitive: dificultati de constientizare, de formare a conceptelor, de
planificare a activitatilor, fluenta verbala scazuta, bizarerii de limbaj
- Trasaturi afective: reactivitate emotionala scazuta, retractie sociala
- Neurofiziologic: tulb ale miscarilor globilor oculari, de urmarire lenta a potentialelor
evocate
- Neurologic: semne neurologice usoare
Copiii parintilor schizofreni au „un deficit neurointegrativ”, tulburari usoare de
gandire formala, discrepanta intre nivelul de dezvoltare al diferitelor functii cognitive,
nivelul de inteligenta scazand pe masura inaintarii in varsta, dezvoltarea emotionala si
sociala caracterizata de raceala, rezonanata redusa, indiferenta, instabilitate emotionala,
impulsivitate, lipsa de initiativa.

Modele de transmitere genetica a schizofreniei

- Modele poligenice – cu praguri de predispozitie: boala se datoreaza mai multor gene
cu efecte mici situate in loci diferiti;
Aceste modele explica faptul ca riscul de recurenta la rudele de gr I al sch creste odata cu
severitatea bolii probandului in ipoteza ca severitatea crescuta e data de o incarcatura
genetica mai mare
- Studii de linkage si de asociere – au aratat existenta catorva regiuni cromosomiale
care determina vulnerabilitatea ptr sch: -bratul scurt (p) crs 6
-bratul scurt crs 8
-bratul lung (q) crs 22
-a fost exclusa implicarea crs 5 si 11
- alte studii -> se presupune ca regiunea pseudo-autosomala a crs sexual ar putea contine
gena sch; aceasta ipotezaes bazeaza pe faptul ca atunci cand tatal e afectat, atunci copiii
de acelasi sex sunt mai afectati daca sunt pe crs Y = > baietii sunt mai afectati; daca
mama e cu sch, copiii de ambele sexe sunt in aceeasi masura afectati

Genetica tulburarilor anxioase

- Elucidarea mecanismelor genetice este diferita datorita contributiei individului in
etiologia acestor tulburari
- Epidemiologic - tulb de anxietate generalizata: 2,5 – 3,1% din pop generala adulta
- atacurile de panica: 1-2%
- tulb obsesiv-compulsiva: 2-3%
a) studiile pe gemeni
- diverse studii au aratat ca exista o rata de concordanta de 50% /80% ptr MZ, si de 2-3%
/45% ptr DZ pentru starile anxioase
- atacurile de panica sunt de 2 ori mai frecvente la MZ fata de DZ probanzilor cu atacuri
de panica
- anxietatea generalizata – de 4 ori mai frecventa la MZ ca DZ probanzilor cu aceasta
afectiune
- fobia simpla si sociala – prevalenta egala la MZ cu DZ => componenta genetica nu e
importanta
- TOC – nu a relevat o componenta genetica
- tulb posttraumatica de stress – are o componenta genetica

b) studii familiale
1. anxietatea generalizata, atacurile de panica si fobiile: rudele probanzilor au o frecventa
crescuta a acestor boli, au si episoade depresive secundare; 60% din probanzi au o tulb de
personalitate de tip dependent
2. tulb obsesiv-compulsiva (TOC): rudele de gr I au o morbiditate psihiatrica
semnificativa si de 2 ori mai mare decat rudele celor normali; 2/3 din probanzi au o
personalitate premorbida de tip obsesiv-compulsiv
3. atacurile de panica si anxietatea generalizata: mai frecv la rudele de gr I => transmitere
familiala
- diferente esmnificative intre sexe – numai la rudele probanzilor anxiosi
- comorbiditatea anxietatii cu tulb afective a aparut numai la rudele celor care au ambele
tulburari
- toxicomanii la rudele probanzilor toxicomani+anxietate
- cresterea frecventei fobiei simple la rudele tuturor grupelor de probanzi, sprijinind ideea
ca exista un risc crescut ptr fobii la rudele diverselor categorii de bolnavi psihic, nu
numai celor fobici si anxiosi

Analiza de segregare
Studiile au demonstrat ca:
d) Diateza alcoolismului se transmite independent de cea a anxietatii
e) Diateza anxietatii se transmite impreuna cu cea a depresiei
f) Efectele mediului comun asupra cotransmisiei nu au fost semnificative
g) Predispozitia pentru anxietate si depresie a fost atribuita si factorilor de mediu

Atacurile de panica au cea mai importanta componenta genetica exprimata prin agregare
familiala si transmitere parinte-copil.
- Sunt transmiteri autosomal dominante (AD), independent de tulburarea anxioasa
generalizata
- Predispozitia pentru atacuri de panica e influentata de „nevrotism” ca trasatura de
personalitate
- Atacurile de panica la o personalitate fara trasaturi nevrotice nu raspund la
psihoterapie
- Determinismul genetic al atacurilor de panica este aditiv poligenic prin implicarea
mai multor cromosomi: - 1p si 20q au transmisie dominanta
- 7p, 17p, 18q, 20q, X – cu transmisie recesiva
- un rol important in etiologia atacurilor de panica il are gena receptorului serotoninei
5HT2A
- ptr tulburari anxioase in general, ponderea componentei genetice variaza nu numai in
functie de tipuri de tulburari ci si in functie de sex, fiind mai crescuta la femei

Genetica alcoolismului
Alcoolismul – frecventa la rasa alba 12% B si 2% F
- Studiile pe gemeni – concordanta de 56 – 71% ptr MZ si 20-32% ptr DZ
- Studiile familiale – rata la tatii probanzilor 27% iar mame 5%
- Predispozitia ptr alcoolism se suprapune partial cu predispozitia pentru alte boli
psihice, astfel alcoolismul e de 5 ori mai frecvent la B ca la F => o anumita
specificitate a factorilor genetici
Rolul factorilor de mediu in alcoolism:
- Studii scandinave de adoptiune arata ca descendentii alcoolicilor au o rata crescuta de
alcoolism, indiferent daca sunt crescuti de parintii biologici sau adoptivi normali
- 2 tipuri de alcoolism:
Tipul I – asocierea factorilor de mediu + genetici
- Debut la varsta adulta, nu e insotit de comportament delincvent, afecteaza atat F cat si
B
Tipul II – determinism genetic important
- Debut in adolescenta, insotit de comportament delincvent, transmitere tata-fiu
predominenta

Cauzalitatea alcoolismului
- Sexul probandului – efect asupra mediului de transmitere: la B frecv transmitere
recesiva, la F frecv transmitere multifatoriala
- 2 studii (Gilligan 1997, Aston si Hill 1990) de analiza de segregare au demonstrat ca
exista efect de gena majora in transmiterea alcoolismului
- Descendentii probanzilor alcoolici au frecv modificari de comportament,
impulsivitate, anxietate, depresie, cosmaruri, performante scolare reduse; B au frecv
ADHD, comportament antisocial, crize de afect, iar F au frecv tulb anxioase si
depresive
- Alcoolismul matern – poate duce la sdr. Alcoolic fetal, caract prin anomalii de
dezvoltare intrauterina, retard mintal, disfunctii neurologice, tulb de comportament,
malformatii faciale si genitale

Genetica autismului
- Studiile familiale si pe gemeni au demonstrat o puternica componenta genetica a
autismului
- In pop. generala – frecventa de 3-5/ 10.000 de copii
- Risc de recurenta in familiile in care exista autisti: 3% in Europa, 6-8% in America
- Rata de recurenta 60% MZ si 0% DZ
Fenotipul afectat la rude include:
- Dificultati de comunicare: intarziere in dezvoltarea vorbrii, a cititului (de la 8 ani),
tulb de articulare (peste 5 ani)
- Dificultati sociale: deficit de afectiune, afectarea jocului social, dificultati in a lega
prietenii, lipsa prietenilor, comportament social inadecvat
- Comportamente stereotipe
Studii diverse au aratat ca:
- Rate crescute de - afectare a fuctiilor cognitive la rudele de gr I
- deficite de comunicare verbala, interactiune sociala, comportament
-depresie, fobie sociala la rudele de gr I
- Vulnerabilitate crescuta pentru boala psihica in familiile autistilor (datorat stresului de
a avea un copil autist)
- Modelul de transmitere – pare sa fie non-mendelian, marcat de heterogenitate genica
- Studii de linkage au aratat existenta unor regiuni ptr localizarea genelor ptr autism:
7q, crs 2, 3, 6,15, 18, 19, X
- Wassink 1999 – studiu care a aratat ca in 15% din cazurile de autism sunt implicate si
anomalii cromosomiale (deletii, inversiuni, zone fragile)

Genetica tulburarilor de personalitate

- Concordanta de 55% la MZ si 29% la DZ
- Psihopatia apare de 5 ori mai frecvent la rudele biologice decat la cele adoptive si
sociopatia are preponderenta la B
- Cloninger a lansat ipoteza poligeniei psihopatiei

Delincventa si criminalitatea
- Ar fi caracteristica personalitatilor antisociale
- Unele studii au aratat asocierea actelor antisociale cu alcoolismul de tip II iar riscul
unui comportament similar s-ar explica prin transmiterea genetica la B a fenotipului
alcoolic
- Eritabilitatea pentru delincventa e mai mare cu cat faptele sunt mai grave
- Delincventa juvenila: concordanta aprox egala la MZ si DZ
- Exista o posibila legatura intre ADHD si personalitatea antisociala adulta
 Dementele adultului si varstei inaintate
- O serie de demente pot avea caracter familial: dementa multiinfarct, angiopatia
angofila, glioza subcorticala progresiva, dementa de tip kraepelian etc
- Dementa Alzheimer – ipoteza autosomala sau poligenica
- Dementa Huntington – de regula familiala, cu transmitere AD, gena responsabila e pe
crs 4, poate debuta la orice varsta
- B. Pick – tendinta la agregare familiala, risc mai crescut pentru frati decat pentru
descendenti

Sfatul genetic in bolile psihice

- Trebuie sa tina cont de modurile frecvent descrise de transmitere a bolii, de mediul de
transmitere care caracterizeaza familia respectiva, de principiul heterogenitatii bolilor
psihice majore
- Necesita o buna cunoastere a psihopatologiei si psihologiei dezvoltarii descendentilor,
cunostinte de statistica, bioetica, psihologia comunicarii
- Investigarea probanzilor si a familiilor se face utilizand instrumente moderne clinico-
psihologice de diagnostic
- O problema importanta a sfatului genetic este teratogenicitatea psihotropelor
administrate timp indelungat; pana in prezent, nu exista dovezi certe ale efectelor
teratogene ale neurolepticelor si antidepresivelor; valproatul, litiul, carbamazepina au
efecte teratogene
- Sfatul genetic e o activitate care implica o echipa pluridisciplinara.