Întrebări Medicamente biologice

1. Dați definiția medicamentelor biologice. Exemple. Efectuați o analiză comparativă a

medicamentelor biologice și medicamentelor sintetice.
Medicamentul biologic (biofarmacologic, produs biofarmaceutic) este un produs ce are la
bază proteine sau acizi nucleici utilizat în scop terapeutic sau diagnostic in vivo, obținut prin
extracția directă din surse biologice native și biotehnologii.
În practica terapeutică sunt utilizate următoarele medicamente biologice:
 hormoni,
 enzime,
 vaccinuri,
 factori de creștere,
 markeri biologici,
 citokine etc.
Spre deosebire de medicamentele chimice care reprezintă molecule mici cu o structură
chimică bine cunoscută și reproductibilă(< 100 atomi în moleculă), medicamentele biologice sunt
macromolecule (<50000 atomi în moleculă) cu o structură complexă. Majoritatea medicamentelor
biologice sunt de natură proteică. Unitatea structurală a proteinei este aminoacidul
2. Enumerați metodele de obținere a medicamentelor biologice. Caracterizați metoda de extracție,
etapele ei. Dați exemple de substanțe care pot fi obținute prin această metodă.
3. Enumerați metodele de obținere a medicamentelor biologice. Descrieți ingineria genetică. Dați
exemple de substanțe care pot fi obținute prin această metodă. Avantajele acestei metode.
Ingineria genetică reprezintă un ansamblu de metode de lucru prin care se manipulează materialul genetic
la nivel molecular și celular. Astfel se obțin microorganisme, plante și animale reprogramate genetic, în al
căror genom sunt incluse gene străine, utile, exprimabile și transmisibile stabil la descendenți.
Ingineria genetică utilizează metode de cultură in vitro a celulelor și țesuturilor animale și vegetale și
tehnologia ADN-ului recombinat. Pe aceste metode se bazează hibridarea somatică la plante și animale,
haploidia prin androgeneză și ginogeneză experimentală, precum și clonarea, la fel ca si imunitatea
genetica cu privire la anumite virusuri si boli.
4. Sîngele și produsele derivate din sînge ca medicamente biologice. Indicații.

Sângele este un fluid care se găseşte în spațiul intravascular si reprezintă 8% din greutatea
corporală. Cantitatea de sânge din corp depinde de greutatea persoanei, dar în general un adult de
70 de kg are aproximativ 5 l de sânge. Sângele este compus dintr-un element lichid, plasma, şi
celule sau elemente figurate. Mai mult de jumătate din volumul total al sângelui este reprezentată de
plasmă.
Plasma conține proteine, carbohidrați, aminoacizi, lipide, şi săruri minerale.
Elementele figurate sau celulele sanguine includ:
 eritrocitele sau hematiile(celule sangvine roşii),
 leucocitele (celule sangvine albe),
 şi plachetele sau trombocitele.
Aceste elemente figurate sunt suspendate în plasmă.
5. Dați noțiunile de plasmafereză, citafereză, afereză. Indicațiile acestor tehnici medicale.
Plasmafereză -o tehnică transfuzională care permite prelevarea doar a plasmei
de la un donator de sânge sau de la un bolnav:La un donator de sânge, plasmafereza constă în
prelevarea sângelui prin intermediul unui aparat care separă plasma, restul fiind reinjectat
 donatorului.La un bolnav, plasmafereza are drept scop un schib plasmatic care permite reducerea
concentraţiei în sânge a elementelor toxice.
 Citafereza -o îndepărtare a componentelor celulare de bază a sângelui, fiind opusă
plasmaferezei unde are loc îndepărtarea plasmei sanguine.
Tipuri de citafereză:
 eritrocitofereza (se îndepărtează eritrocitele)
 leucofereza (se îndepărtează leucocitele)
 plachetofereza (se îndepărtează trombocitele)
 Afereza - o tehnică medicală în care sângele donatorului sau al pacientului este
trecut direct într-un aparat de separare care separă un constituient, restul componentelor
reîntorcându-se în circulaţie (terapie extracorporală).

6. Enumerați procedeele de preparare a componentelor sanguine. Argumentați importanța fiecărei etape.

Obtinerea derivatelor de sange se poate obtine in 2 moduri:
1. Prelevarea de sange total de la donator si prin centrifugari succesive se separa diverse derivate
(concentrate de trombocite, eritrocite, leucocite etc.)
2. Donarea de sange prin afereza, care se deosebeste de donarea sangelui total prin faptul ca se
realizeaza cu ajutorul unui separator celular care selecteaza elementele sanguine (trombocite,
leucocite) si restituie do- natorului celelalte elemente sanguine.
Tehnologia de afereza permite de a se realiza un concentrat trombocitar chiar de la un singur
donator in loc de 4-6 donatori prin centrifugarisucce- sive si se reduce contaminarea leucocitara.
7. Descrieți riscurile ale administrării produselor din sînge. Evidențiați metodele de prevenție ale
acestora.
REACTII ADVERSE LA ADMINISTRAREA SANGELUI SI A PRODUSELOR
DERIVATE DIN SANGE PRODUSELOR DERIVATE DIN SANGE
Pot apare in timpul transfuziei sau postransfuzional.In functie de timpul de aparitie se descriu
reactii postranfuzionale acute (in timpul sau la 2-3 ore dupa transfuziei) si cronice.Marea
majoritate au etiologie imunologica.
Cea mai severa complicatie este reprezentata de hemoliza acuta intravasculara.10 ml de singe
incompatibil sint suficienti pentru declansarea acestei reactii cu mortalitate de peste 50% in formele
grave.Apare hemoliza severa a eritrocitelor transfuzate urmata de necroza corticala acuta cu
oligurie si anurie.
Simptomatologia clinica include durere la locul de infuzie,dispnee severa cu durere
toracica,hipotensiune 12 arteriala,hemoglobinurie,febra,greturi,varsaturi,oligurie,anurie. Daca
bolnavul este anesteziat putem observa hipotensiune severa inexplicabila,singerare difuza in cimpul
operator,hemoglobinuria.
Tratmentul trebuie instituit de maxima urgenta si consta in oprirea imediata a perfuziei, fiind
obligatorie si inlocuirea trusei de perfuzie.Se continua cu administrarea de solutii cristaloide si
macromoleculare,diuretice(manitol si furosemid) cu mentinerea unui debit urinar de 100 ml/h
,alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu.Utilizarea Dopaminei in doze dopaminergice poate fi
utila.
Alte complicatii sau reactii adverse mai importante sint:infectii bacteriene ,infectii virale,reactii
alergice ,reactii febrile,efect imunosupresor,hiperpotasemie,intoxicatie cu citrat,reactii hemolitice
transfuzionale tardive.
8. Descrieți mecanismele de reglementare a produselor derivate din sînge în Republica Moldova și
în comunitatea internațională. Organizațiile internaționale responsabile.
9. Enumerați medicamentele biologice utilizate în bolile hemoragice. Evidențiați indicațiile,
mecanismul de acțiune, particularitățile de administrare și reacțiile adverse pentru fiecare din
ele.
COMPONENTELE SANGUINE HOMOLOGE PENTRU UTILIZARE TERAPEUTICĂ
SUNT:
 sânge total - unitate adult;
 sânge total deleucocitat - unitate adult;
 concentrat eritrocitar resuspendat;
 concentrat eritrocitar sărăcit în leucocite resuspendat;
 concentrat eritrocitar deleucocitat resuspendat;
 concentrat eritrocitar de afereză deleucocitat resuspendat;
 concentrat trombocitar standard;
 concentrat trombocitar de afereză deleucocitat;
 concentrat granulocitar de afereză;
 plasmă proaspătă congelată din sânge total;
 plasmă proaspătă congelată de afereză;
 crioprecipitat;
 plasmă proaspătă congelată decrioprecipitată
Supravegherea administrarii de produse sanguine
Daca in cursul transfuziei de produse sanguine survine un incident sau ac- cidnt trebuie
oprita perfuzia, stabilita cauza si aplicata terapia adecvata si anuntat centrul de transfuzie si
responsabilul cu hemovigilenta. Se va pastra produsul sanguin transfuzat minim 24 de ore dupa
incident.
Incidentele si accidentele postransfuzionale de produse sanguine pot sa survina in
primele ore sau mai tardiv.
Complicatii aparute in primele ore:
- Hemoliza acuta – ne este semnalata de o serie de semne clinice: anxi- etate, dureri
lombare, frison, febra, senzatie de constrictie toracice, colaps vascular.
In cazul bolnavilor aflati sub anestezie generala, ne gandim la o hemoliza acuta daca
apare o hipotensiune in cursul transfuziei si sangerare in plaga operatorie, la nivelul cateterului sau
punctelor de punctie. Ca terapie se recomanda eritrofereza, exsanguinotransfuzia. In caz de soc se
va aplica terapia socului iar in caz de insuficienta renala acuta epuratia extrarenala
- sindromul frison/hipertermie. Apare frecvent in cursul perfuziei per- fuziei
produselor sanguine. Este rezultatul unui conflict antigen anticorp posttransfuzional. Se manifesta
prin senzatia de frig urmat de hipertermie. Este recomandabil sa fie deleucocitate concentratele de
globule rosii si concentratele de plachete, in cazul urmatoarelor transfuzii. Cauza cea mai frecventa
este prezenta de ac. anti-HLA la pacient.
- reactii anafilactice. Le intalnim la toate produsele sanguine. Ele se in- talnesc mai
frecvent la concentratele de plachete si plasma proaspat conge- lata. Aceste reactii survin cel mai
frecvent datorita transmiterii unui alergen prin transfuzie. Se recomanda deplasmatizarea ulterioara
a produselor unice ce urmeaza a fi administrate. Daca reactia este semnificativa, terapia include
corticoterapie si alte produse antianafilactice.
- Contaminarea bacteriana si sepsisul
- supraincarcarea volemica. Este o complicatie mai frecvent intalnita la bolnavii cu
risc cardio-vascular, pulmonar, varstnici si anurici.
- tulburari metabolice. Cel mai frecvent a fost semnalata acumularea de citrat dupa
transfuzii in cantitati mari. Pentru prevenirea efectelor se reco- manda clorura de Ca intravenos.
10. Componentele și preparatele sîngelui. Numiți indicațiile terapiei transfuzionale.
a) Plasma proaspata congelata viro atenuata prin solvent detergent. Acest procedeu este activ pe
virusi ce poseda un invelis glucido-lipi- dic, retrovirusi si virus hepatic (B., C, G).
b) Plasma proaspata congelata securizata. Se elimina riscul de a utiliza produsul de la un donator
purtator de virusi
c) Plasma proaspata congelata
Ea actioneaza in mari domenii patologice:
- Coagulopatie grava de consum cu prabusirea toturor factorilor de co- agulare.
- Hemoragiile acute cu deficit global de factori de coagulare atunci cand fractiunile de
coagulare specifice nu sunt disponibile
- Profilaxia si terapia prin perturbari complexe ale coagularii cand sunt interesati mai multi
factori ai coagularii asa cum este deficitul in sinteza factorilor coagularii din insuficienta hepatica,
sau cand exista un con- sum excesiv al factorilor coagularii.
- Purpura trombocitara si sindromul hemolitic uremic
- Exanghinotransfuzia.
Derivatii de plasma
1. Preparate de complex protrombinic. Contin factori ai coagularii II, VII, IX, X, proteina C
si S.
Indicatiile lor sunt limitate la situatii speciale cum ar fi: deficite congeni- tale de F II si X;
deficite castigate de FII, VII, IX si X, in care tratamentul este de electie. Exista si indicatii relative
cum sunt insficienta hepatica, deficit de vitamina K, hemoragii neonatale. Administrarea va fi cu
prudenta.
2. Preparate de factor viii si iX. Sunt benefice in hemofilia A respectiv B. Aceste preparate
sunt sigure si eficiente .
3. alte preparate de factori de coagulare care pot substitui deficienta factorilor de coagulare
congenitali sau dobanditi.
Factori ca: factor XI, XIII, fibrinogen.
4. concentrate de antitrombina. Antitrombina III (AT.III). Este un inhibitor puternic al
cascadei coagularii.
Indicatiile absolute: deficit de antitrombina la nou-nascuti, accidente tromboembolice acute,
profilaxia tromboembolica pre si postoperatorie la cei cu risc crescut de tromboembolism in timpul
sarcinii.
5. Pelicule adezive de fibrina se folosesc in hemostaza locala intr-o se- rie de interventii
chirurgicale cardio=vasculare, toracice, pe ficat, splina, in ortopnee, chirurgie plastica,
neurochirurgie. Au in compozitie fibrinogen, factor XIII, trombina, plasminogen si fibronectina.
Adaugarea de aprotinina protejeaza pelicula de eliminare prin fibrinoliza.
Preparate de trombocite homoloage
- indicatii curative.
Se adreseaza pacientilor cu sindroame hemoragice cu trombocitopenie severa primara sau
secundara.
- La pacientii cu hemoragie meningee, tumori sau metastaze cerebrale
- Sindrom CIDsever
- Hemoragii de gr IV
- Tulburari de coagulare cu factori scazuti sub 50
- Heparino-terapie in doze hipocoagulante
 - indicatii profilactice
vizeaza pacientii cu trombocitopenie sub 10.000/mm3 cu risc hemoragic (interventii chirurgicale,
montare de catetere) sau cu Ht scazut.
Concentrate de globule rosii
Au ca scop cresterea capacitatii de transport al oxigenului pentru comba- terea hipoxiei tisulare.
La pacientii cu Hb < 10 g transfuzia de globule rosii isi gaseste o serie de indicatii.
- soc hipovolemic hemoragic sau septic
- pacienti varstnici
- cardiopatii cu limitarea adaptarii debitului cardiac si necesita tratament specific
- hipoxie cronica de origine respiratorie
- accident vascular cerebral
- prescriptia concomitenta de antiaritmice bradicardizante
- prescriptia concomitenta de enzime de conversie.
11. Dați definiția medicamentelor biosimilare. Efectuați o analiză comparativă a medicamentelor
biologice și a celor biosimilare. Avantajele biosimilarelor.
Biosimilarele reprezintă un medicament biologic similar cu produsul de referință, fără diferențe
clinic semnificative în puritate, siguranță și potență, cu diferențe structurale minore față de produsul
original. După expirarea patentei și exclusivității, tehnologia producerii poate fi preluată de orice
producător. Cu alte cuvinte, biosimilarele sunt niște generice ale medicamentelor biologice
originale. Medicamentele biosimilare asigură accesul continuu al pacienților la biofarmaceutice
sigure, eficiente și economic accesibile.

Biologicele originale prezintă copii fidele ale moleculelor organice, sunt reproduse exact, sunt
bioechivalente și interschimbabile cu moleculele organice și sunt supuse unor reglementări certe. În
contrast, biosimilarele reprezintă niște versiuni ale moleculelor organice cu efecte similare, iar
reglementarea acestora este în continuă discuție.
Biosimilaritate- două forme farmaceutice biologice sunt considerate biosimilare dacă au
mecanism de acțiune identic, aceleași indicații, cale de administrare, formă, dozaj, potență și sunt
produse conform standardelor acceptate. Calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentelor,
inclusiv biosimilaritatea sunt certificate în cadrul procedurilor de autorizare pentru introducerea pe
piață.
Avantajele biosimilarelor:
 Reducerea costurilor : pînă la 50%, prin evitarea primelor etape formulare a
medicamentului (cercetările, studiile in vitro, in vivo); se realizează studii clinice
abreviate.
 Procedee de fabricare mai moderne, datorită progreselor în chimia farmaceutică, biologie
moleculară și tehnologice producerea medicamentelor biologice este cu un randament
mai înalt și la un preț mai accesibil.
 Risc redus de eșec, pentru că mecanismul lor este cunoscut, medicii au utilizat cu succes
preparatele biologice originale în practica terapeutică.
12. Dați definiția medicamentelor biosuperioare. Enumărați strategiile de obținere a
biosuperiorității. Evidențiați avantajele lor.
Biosuperioarele (biobetters) pot fi definite ca produse biofarmaceutice recombinate perfecționate
ale biologicelor originale.
Strategiile de obținere a biosuperiorității sunt axate pe două aspecte: creșterea potenței și
creșterea timpului de înjumătățire în organism.
 Acestea se realizează prin următoarele mecanisme principale:
1. Modificarea structurii proteice
Pentru proteine
 Înlocuirea sau schimbarea succesiunii aminoacizilor
 Adăugarea unui peptid C-terminal
 Molecular breeding AMC
 Umanizare
 Modificarea fragmentului Fc al AMC (îmbunătățirea funcției, creșterea afinității, prevenirea
degradării)
 fragmentare
2. Modificări la etapa de formulare
Prin glicozilare sau sializare (glycoengineering) se poate modifica starea fizică (structura
terțiară, stabilitatea); se contribuie la păstrarea bioactivității, scăderea imunogenității.
Exemple pe piață: Darbapoietina alfa (Aranesp), Fc IgG1 (Fc-glican) cu o aderență crescută față
de receptori.
Schimbarea formulării poate fi obținută prin atașarea unor lanțuri covalente de polimeri
(PEGylarea). Astfel se realizează mascarea imunologică a moleculei, solubilizarea moleculelor
hidrofobe, creșterea persistenței în organism. Încă un procedeu este capsarea moleculei (Antibody
Drug Conjugate-ADC).
3. Metode alternative de administrare: calea orală, inhalatorie, parenterală fără ac.
Avantajele biosuperioarelor
 Eficacitate crescută
 Acțiune mai rapidă- efect persistent
 Toleranță superioară: molecule mai stabile, imunogenitate redusă
 Mai sigure: dozaj redus, autoadministrare, posibilitatea de administrare pe căi
alternative(calea orală)
 Complianță înaltă a pacientului la tratament
 Economice:
- Costuri mai scăzute (mai mici decît cele a biologicelor originale și a celor
biosimilare): perfecționare moleculei cunoscute, reducerea etapei de cercetare și
formulare, studii clinice prescurtate
- Riscuri de piață scăzute
- Competivitate
- Complianța înaltă la tratament
- Existența instrumentelor internaționale de reglementare
13. Dați definiția anticorpilor monoclonali. Descrieți metoda de obținere. Exemple și particularități
specifice acestei grupe de medicamente biologice.
Anticorpii monoclonali (AMC) care sunt structuri complexe cu o anumită aranjare a aminoacizilor
în lanțul polipeptidic și o structură terțiară individuală.
Deci putem influența procesul patologic prin țintirea exactă a structurilor implicate. Acest mecanism
imunologic care este inițial de apărare, permite de a construi in vitro substanțe care să neutralizeze practic
orice agent reglator cu structură proteică.
IMS Health a publicat recent lista celor mai bine vîndute medicamente biologice în perioada
iulie 2010 - iunie 2011., acestea sunt, în ordine descrescătoare :
adalimumab (Humira®) – poliartrită reumatoidă; etanercept (Enbrel®) – poliartrită reumatoidă;
infliximab (Remicade®) –poliartrtită reumatoidă; bevacizumab (Avastin®) - neoplazii; rituximab
 (MabThera®) – limfoame nonHodgkin; poliartrită reumatoidă); insulin- glargine (Lantes®) –
diabet zaharat; trastuzumab (Herceptin®) – neoplasm mamar; pegfilgrastim (Neulasta®) – infecţii;
enoxaparin (Lovenox®) –tromboflebită; glatiramer (Copaxon®) – scleroză multiplă. Cifra totală de
afaceri a celor 10 produse este de 142,2 miliarde USD.
Avînd în vedere investițiile mari și complexitatea cercetărilor, medicamentele biologice se protejează prin
exclusivitate timp de 12 ani (cu drept de prelungire pentru studiile pediatrice).
Producerea proteinelor recombinate
Pe parcursul fermentării, mediul lichid conține celule bacteriene, celule lezate,
fragmente celulare, nucleotide, proteine bacteriene normale, proteine recombinante și componenți
particulari ai mediului. Dacă au fost utilizate bacterii Gram negative ca E. Coli, atunci sunt prezente
endotoxine polizaharidice (pirogeni). La utilizarea culturilor de celule animale, de regulă sunt
prezente diverse componente virale. Deasemenea, sunt necesare teste de verificare a activității și
cantității proteinei intacte la fiecare etapă de purificare.
Purificarea include următoarele etape:
Înlăturarea particulelor
Concentrarea.
Purificarea inițială.
Purificarea intermediară.
Purificarea finală.
Sterilizarea și formularea.
14. Domeniile de utilizare a anticorpilor monoclonali. Exemple.
Principalele domenii de extindere sunt oncologia, reumatologia și bolile imune.
În MareaBritanie și/sau în SUA sunt aprobate următoarele terapii biologice:
 Cinci inhibitori ai TNF: adalimumab(Humira), certolizumab pegol (Cimzia),
etanercept (Enbrel), golimumab(Simponi), infliximab (Remicade)
 Anti-interleukina 1: anakinra (Kineret)
 Co-stimulator modulator al limfocitelor T: abatacept(Orencia)
 Terapia anti CD20: rituximab (Rituxan sauMabThera)
 Terapia anti receptor interleukina 6: (sub denumirea deRoActemra în Europa și
Mexic și sub denumirea de Actemra în alte țări)
15. Dați noțiunea de interferoni. Clasificare. Descrieți metoda de obținere.
Interferonii sunt proteine naturale din clasa celulelor imunitare denumite citokine, ce declanșează
răspunsul imun la acțiunea virușilor, paraziților, bacteriilor și a celulor tumorale.
Interferonul alfa, beta si omega sunt în categoria I a interferonului, iar gamma în tipul II.
Interferonul tip I, este subimpartit în categoria: alfa, beta, epsilon si acestea sunt eliminate în
special în reactia virală. Acest tip de interferon este produs de catre monocite si fibroblaste. Aceasta
productie a interferonului tip I este sub controlul interleukinei 10.
Odata eliberat acest interferon va interacționa în capacitatea de replicare a virusilor (ARN-ului si
ANDului viral). Din acest motiv de interactiune în replicarea virala acest interferon în special
Interferonul-a
va fi folosit pentru a trata hepatita virală , în special a infecțiilor virale B si C, în timp ce
interferonul tip I, sau mai precis subtipul Interferon- este folosit în tratamentul sclerozei multiple.
Interferonul tip II este eliberat de celulele T-helper, în special tipul 1. Se utilizează în
tratamentul sclerozei multiple
Ei pot fi obtinuti prin tehnici clasice (din celulele sanguine şi din fibroblaste) şi prin
tehnici de recombinare genică.
Tehnica recombinării genetice în vitro include trei etape principale:
1) extragerea sau sinteza chimică a ADN-ului din diferite specii;
2) construirea unei molecule hibride (recombinate) de ADN;
3) reintroducerea moleculei recombinate de ADN într-o celulă vie pentru
reproducerea şi expresia ei