Sunteți pe pagina 1din 140

FARMACOLOGIA CLINICA

CURS INTRODUCTIV
C

Introducere
Farmacologia clinica – toate aspectele legate de studiul
medicamentelor la om
Specialitate distincta – apare in contextul exploziei
informationale si a aparitiei de noi medicamente asociate
noilor nevoi medicale ale pacientului
disciplina situata in prima linie in descoperirea,
dezvoltarea, reglementarea si utilizarea eficienta si
sigura a medicatiei necesare pt preventia si tratamentul
bolilor.

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Prescrierea medicamentelor

• Rol central in orice sistem de ingrijiri medicale


• Medicamentele sunt principala unealta de
modificare a cursului suferintei pacientului si de
promovare a starii de sanatate
• 10% din cheltuielile in sistemul de sanatate
• Sursa de majora de reactii adverse si erori
medicale, precum si de litigii
Medicamentele sunt importante
pentru majoritatea medicilor
• Principala interventie utilizata pentru a
influenta starea pacientilor (in bine sau in
rau!)
• Cea mai probabila cale de generare a
evenimentelor adverse
• Cea mai comuna cale de a epuiza resursele
• Prescrierea medicamentelor - prima
“specialitate” la inceput de cariera
Farmacologia clinica si terapeutica

Componenta esentiala in orice curriculum


“undergraduate”
Farmacologia clinica si terapeutica
– o provocare -
• Cunostintele – arie larga
• Numar mare de medicamente
• Schimbari rapide
• Noi medicamente, noi utilizari
• Dificultate in dobandirea de
experienta a prescrierii
• Siguranta pacientului
• Integreaza cunostinte, competente
si judecata
1. Farmacologie clinică – noțiuni introductive
2. Dezvoltarea medicamentelor și reglementari.
Studii clinice. Prescrierea bazată pe dovezi
științifice
3. Farmacocinetica în prescrierea rațională a
medicamentelor
4. Farmacodinamia în prescrierea rațională a
medicamentelor.
5. Variabilitatea interindividuala în raspunsul la
tratament. Farmacogenomica
6. Aderența și complianța la tratament.
Monitorizarea tratamentului. Farmacovigilența.
7. Reacții adverse la medicamente. Interacțiuni
medicamentoase. Erori medicale.
8. Prescrierea tratamentului la categorii speciale de
pacienți
9. Prescrierea rațională în afecțiuni neuro-psihiatrice
10. Prescrierea rațională în afecțiuni cardio-vasculare
11. Prescrierea rațională în afecțiuni respiratorii
12. Prescrierea rațională în afecțiuni digestive
13. Prescrierea rațională în bolile infecțioase
14. Prescrierea rațională în oncologie. Terapia
imunosupresiva. Terapii biologice.Terapii imunologice
Bibliografia obligatorie:
1. Fulga I. Farmacologie. Ediția a II-a revizuită și adăugită - Io
Fulga (sub redacţia). Editura medicală, București, 2017.
2. V. Stroiescu. Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed
Medicală, Bucureşti, 2001

Bibliografie facultativă:
1. Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis o
Therapeutics, ediția a XII-a, Brunton L, Chabner B,Knollman
(ed.), McGrawHill, New York, 2011.
2. Katzung B. G., Basic and Clinical Pharmacology, Katzung B
Trevor AJ (ed), ediția a XII-a, McGrawHill Education & Lange
USA, 2015
- Lat. Recipe
- Mitologie Egipt: Ochiul lui Horus –
simbol al vindecarii si al protectiei in
Egiptul Antic
Provocarile prescrierii
Obiectiv: optimizarea terapiei
farmacologice
Farmacologia clinică - rol important în noua eră a
medicinii translaționale şi personalizate,
Numărul medicamentelor introduse creşte rapid
Adoptarea unor terapii personalizate pentru pacienți,
cu maximizarea şanselor de vindecare şi minimizarea
efectelor adverse.

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Premisele aparitiei disciplinei
Cazul Neisser – a determinat aparitia primelor
reglementari asupra cercetarii clinice in Europa,

Albert Neisser, professor universitar la 29 de ani - Prusia


1900 (injectarea de ser de la pacienti cu sifilis la pacienti
cu alte afectiuni (prostituate) in incercarea de a dezvolta
un vaccin,
fara consimtamant)

Aparitia FDA in 1906

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Premisele aparitiei disciplinei

1937 Sulfanilamida elixir (inf streptococice)


continea etilenglicol – 107 decese 1937 –

impunerea aprobarii FDA pt orice medicament nou

Razboiul mondial II – experimentele naziste si


japoneze aparitia Codului de la Nurenberg adoptat de
Natiunile Unite in 1948
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Principiile de baza:
Obtinerea consimtamantului
informat , voluntar
Experimente pe animale obligatorii
inaintea testarii pe om
Investigatorii – obligatoriu
personal medical
Tragedia talidomidei – 1959
Declaratia de la Helsinki 1964 –
baza pentru regulile de GCP de
astazi
Conferinta Internationala de
Armonizare (ICH)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Introducerea unui medicament nou
Idee sau ipoteza
Design si sinteza unei noi
substante
Studii pe animale
Studii pe om – studii clinice
Obtinerea autorizatiei de
punere pe piata
Studii postmarketing –
siguranta si compararea cu
alte medicamente
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Medicament “nou”
substanţă ce nu a existat sau nu a fost folosită,
sintetizată pe cale industrială sau extrasă dintr-un
drog vegetal
un derivat al unui alt medicament existent, cu
îmbunătăţiri (uneori minore) în farmacocinetică
sau profilul reacţiilor adverse
de ex. numeroşi beta-blocanţi dupa
propranolol

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Medicament “nou”

 o substanta activa care e obtinuta pe o alta cale


decât cea folosita initial
 un derivat nou al unei substante deja folosite
 asocierea unor substante active existente într-o
noua forma (ex. Distonocalm®)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Medicament “nou”

 o forma farmaceutica noua a unei substante


active (ex. metronidazol sub forma piv)
 largirea domeniului de utilizare a unor substante
 substanţe medicamentoase deja consacrate,
studiate pentru reconsiderarea sau aprofundarea
mecanismului de acţiune

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Medicament nou
Costuri mari – 500 mil $
Proces de durata – 15 ani
Studiile – pot esua chiar si in ultima etapa
Dosarele de studiu – enorme, contin chiar si un
milion de pagini

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Pharmaceutical Product
Development
11-15 Ani > $800.000.000
Exploratory
Discovery Full Development
Development
Phase I Phase II Phase III

0 5 10 15

4 - 6 years 7 - 9 years 1 - 2 years

Data Protection

NB: Patent life 20 years – legal protection from


someone copying novel chemical / products

Idea Drug
11 - 15 Years
10,000 5-1
Intrebari la care trebuie sa raspunda producatorii:
Calitate – care sunt alternativele existente?
Eficacitate – este noul medicament mai bun?
Siguranta – este un medicament cu mai putine r.adv,
pretul crescut merita diferenta?

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Studii riguroase la animalele de laborator si la om
Evaluare preclinica si clinica si urmarirea eficacitatii
si securitatii medicamentelor
Reguli de buna practica – caracter obligatoriu,
standarde nationale si internationale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Medicamentul – un domeniu
hiperreglementat
La nivel naţional
legi
hotărâri de guvern
ordine de ministru
ghiduri

La nivel internaţional
organizaţii internaţionale regionale
organizaţii internaţionale globale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Organizaţii internaţionale globale
ICH (International Conference of Harmonization)
UE
USA
Japonia

ICDRA (International Conference of Drug Regulatory


Authorities)
toate ţările membre OMS

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


•Fabricarea
– good manufacturing
practice (GMP)

•Controlul de laborator
– good laboratory
practice (GLP)

•Evaluarea clinica– good


clinical practice (GCP)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Good Clinical Practices
(GCP)
Cel mai important şi complet set de reguli în studiile
clinice
GCP este adoptat de ICH
Ca memberu al ICH, UE a adoptat GCP-ul ICH ca GCP
al UE
România a adoptat GCP-ul UE ca GCP al României.

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Agentia Nationala a Medicamentului
(ANM)

Institutie publica – politica statului in domeniul


calitatii medicamentelor si a altor produse de uz
uman

FDA (Food & Drug Administration) – USA

EMEA (European Medicines Agency) - UE


Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Reguli de Buna practica
clinica - GCP
reprezinta standard international de calitate
privind pregatirea si concretizarea studiilor clinice
etic, stiintific
design-ul, desfasurarea si raportarea studiilor ce
implica participarea subiectilor umani

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Reguli de Buna practica clinica - GCP
Principiile de baza

protejarea pacientului/voluntarului, conform


principiilor din Declaratia de la Helsinki
asigurarea corectitudinii si reproductibilitatii
datelor obtinute în studiu
- precizeaza detalii privind grupurile de
pacienti, metodele de colectare a datelor,
analiza statistica
Buna practica clinica - GCP
Reglementari standard privind pregatirea si
concretizarea studiilor clinice
stabilite la nivel national sau european
Organizarea si efectuarea studiului clinic
Sponsor – institutia care isi asuma responsabilitatea
initierii, conducerii si finantarii studiului
Monitor – persoana desemnata de sponsor pentru
controlul bunei desfasurari a studiului
Investigatorul – realizarea practica a studiului
Investigator principal si investigator coordonator

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Buna practica clinica - GCP
Organizarea si efectuarea studiului clinic
Sponsor
CRO (Contract Research Organization) – organizatie
profilata pe cercetare careia sponsorul ii poate transfera
unele sau toate îndatoririle legate de studiu
Monitor – verifica daca sunt respectate regulile de Good
Clinical Practice, drepturile pacientilor si daca datele sunt
corecte si complete.
Investigatorul
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Conditii etice
Consimtamant informat, scris al participantilor
Organizarea si desfasurarea studiilor clinice – aprobata de
comisia de etica
Comisie Nationala si Comisii institutionale
Investigatorul are obligatia sa solicite aprobarea comisiei
nationale - studii efectuate inainte de autorizarea de
punere pe piata a medicamentelor sau pentru modificari
de doza, cale de administrare, indicatii
institutionale – studii dupa avizare
Codul de la Nurenberg – consimtamant si lipsa de
nocivitate
Declaratia de la Helsinki – prevederi cu caracter etic privind
cercetarea biomedicala
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT
Pacientii - informaţi în mod adecvat asupra:
obiectivelor
metodelor
finanţării
conflictelor de interese eventuale
apartenenţei investigatorului la una sau mai multe
instituţii
beneficiilor aşteptate şi riscurilor potenţiale
constrângerilor care ar putea rezulta
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI
Exprimat în cunoştinţă de cauză
Decizie scrisă, datată şi semnată de pacient
Luată de bună voie
Necesită - primirea tuturor informaţiilor despre: natura,
semnificaţia, consecinţele şi riscurile posibile, privind
participarea la un studiu clinic
Persoana trebuie sa fie capabilă să îşi dea
consimţământul
Dacă nu este în măsură să o facă – reprezentantul
legal Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
Obligatoriu cuprind explicarea:
studiul constituie o cercetare
obiectivul studiului
tratamentul administrat
procedurile care trebuie respectate inclusiv cele
invazive

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
responsabilităţile subiectului
aspectele experimentale ale studiului
riscurile previzibile pentru subiecţi, inclusiv pt embrion,
nou-născut
beneficiile prevăzute (atenţionat subiectul dacă nu sunt
beneficii)
alternativele de proceduri care pot fi folosite de către
subiecţi

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


CONFIDENŢIALITATEA
INFORMAŢIILOR

Persoanele incluse în studiile clinice - garanţii


asigurate împotriva tuturor riscurilor de divulgare o
oricăror informaţii care le privesc.

Studiile clinice - să asigure confidenţialitatea


informaţiilor privind datele clinice ale bolnavilor.

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Criteriile dupa care evaluam un
medicament
1. Eficacitatea
2. Toxicitatea (r. adv.)
3. Adecvarea
4. Usurinta in utilizare
5. Experienta
6. Calitatea vietii
7. Costul

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamentelor

1. Modelarea moleculei
utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate
adaugarea sau eliminarea unor proprietati ale
medicamentului (modificarea Fc, cresterea potentei,
modificarea interactiunilor)
modificarea structurii chimice a unui medicament existen
(ex. dezvoltarea diureticelor tiazidice din inhibitorii
anhidrazei carbonice)

crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta


terapeutica Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Until 1957, the only effective available diuretics were
intravenous or intramuscular mercurial agents,
which were difficult to use; their use was restricted
mostly to patients with heart failure.

In 1937 and 1938, research on the mechanism of


acidemia produced by sulfonamides demonstrated
that they also had a diuretic effect, and oral diuretic
therapy became conceivable.
Seven years later, the development of the carbonic
anhydrase inhibitor acetazolamide helped us to
understand the mechanism for urinary acidification
and diuresis in the renal tubules.
Therefore, Novello and Sprague6 and associates at Merck
Sharp & Dohme decided to synthesize a large number of
compounds in search of a better carbonic anhydrase
inhibitor. In the process, they stumbled on chlorothiazide,
which was, in fact, a sulfonamide as well as a carbonic
anhydrase inhibitor.
It was, however, a more potent diuretic that completely
and unexpectedly distinguished itself from a carbonic
anhydrase inhibitor by causing an increase in chloride rather
than bicarbonate excretion.7 Much later, we came to
understand that what chlorothiazide was doing was no
longer just inhibiting carbonic anhydrase (a relatively
irrelevant process in the action of thiazides) but rather
inhibiting another transport system, ie, the sodium
chloride cotransport system.
interesting to speculate that had Beyer et al7 known that a better
. It is
carbonic anhydrase inhibitor was neither necessary nor probably
feasible because of the diuretic limitations of an agent acting on the
proximal tubule (the carbonic anhydrase site of action), they would
never have pursued this line of discovery and possibly would never
have discovered thiazides.
Research efforts in the late 1950s were totally different from those in
recent years
.Serendipity played a major role. When one of us (M.M.)
requested a supply of chlorothiazide from Merck Sharp &
Dohme, it was for use in congestive heart failure. Within 2
weeks, after use in just a few patients, it became obvious
that this compound lowered BP. In 1958, we called and
requested a large supply from the clinical research head
(John Beam, MD) and launched studies, without rigid
protocols, power calculations, or predetermined numbers
of patients, in parallel with similar studies by Freis et al1;
the results were often dramatic. Publications advanced
thiazides as adjunctive therapy,2 failing to realize that
diuretics might also be useful as monotherapy. We wonder
whether this advance could have taken place this quickly if
we had had to follow carefully drawn protocols that are now
a part of any drug research program.
Metode de sinteza a medicamentelor

1. Modelarea moleculei
utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate

design-ul medicamentos raţional (rational drug design)

- crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta


(de ex. ACEI pentru tratamentul HTA, SSRI – depresie)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamente
2. Combinatii chimice
Combinarea unor structuri chimice diferite (aminoacizi,
nucleotide, etc) – crearea unei arhive de posibile
combinatii
Screening initial folosind un dispozitiv tip robot –
raspuns pozitiv
Compusul - testat ulterior prin teste traditionale
Manipularea compusului in vederea cresterii eficientei,
potentei si sigurantei
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Compusi candidati
sunt investigati ca
posibili modulatori,
atc sau compusi
activi asupra unor
anumite cai
biomoleculare

kinaze, proteaze,
fosfataze,
oxidoreductaze,
PDE, transferase -
tinte

High throughput screening (HTS)


Metode de sinteza a medicamentelor
3. Biotehnologia
Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)
Tehnica ADN recombinat – permite clonarea genelor
umane in celule microbiene, mucegaiuri, rezultand
proteine care nu au putut fi sintetizate artificial
Productia de hormoni, autacoizi, vaccinuri, interferoni
etc
Animale transgenice – studiul unor boli sau pentru
analiza unor noi substante terapeutice
Polymerase chain reaction (PCR) – alternativa in
vitro, metoda de amplificare genica
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Metode de sinteza a medicamentelor
3. Biotehnologia
Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)
metode de biotehnologie prin folosirea genelor pentru a
produce peptide mari sau proteine
(de exemplu rt-PA – recombinant tissue plasminogen activato
folosit în tromboliza)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamentelor

4. Sinteza de oligonucleotide
Tinta – situsuri in secventa ADN-ului, a genelor sau a
ARN –ului mesager
Inhiba sinteza unor proteine implicate in producerea
anumitor boli
Tratamentul cancerului, infectiilor virale
Nu afecteaza tesuturile sanatoase

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamentelor
5. Terapia genica
Strategie prin care se administreaza un acid nucleic din
secventa ADN pentru a modifica repertoriul genetic in
scop terapeutic
Fibroza chistica
Problema administrarii
Injectarea de ADN pur
ADN incorporat in genomul unui transportor – virus
ADN incapsulat in lipozom

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamente
6. Imunofarmacologia
Aprofundarea bazelor moleculare ale raspunsului imun
Infectii, cancere, boli autoimune, transplant
Procesele imune – tinte pentru interventiile terapeutice

7. Tomografia de emisie pozitronica – permite evaluarea


farmacocinetica si farmacodinamica non-invaziva in
regiuni inaccesibile (SNC)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode de sinteza a medicamentelor

Descoperirea de noi molecule medicamentoase

- afacere cu beneficiu foarte mare


- riscuri mari
- necesita o abordare multidisciplinara (chimie, biologie,
farmacologie, stiinte clinice, toxicologie).
In spatele fiecarui medicament de succes exista
echipe de profesionisti

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Evaluarea preclinica a medicamentelor
Teste calitative – decelarea actiunilor farmacodinamice de
interes
Screening simplu – 1-2 teste simple care permit
descoperirea substantelor cu o anumita actiune
Screening orb – baterii de teste simple care permit
definirea rapida si economica a profilului farmacologic
general al substantelor
Screening programat – teste riguroase orientate spre
profilul farmacologic al substantei, poate include si
metode semi-cantitative
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Evaluarea preclinica a medicamentelor
Teste cantitative
– determinarea intensitatii si potentei
Determina relatiile intre doza sau concentratia de
medicament si efectul farmacologic produs.

Teste de toxicitate
– stabilirea toxicitatii acute, subacute si cronice (risc
teratogen, mutagen, cancerigen)
Determinarea dozei letale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Evaluarea preclinica a medicamentelor
Cercetari farmacocinetice orientative – absorbtie,
distributie, metabolizare si eliminare

Documentatie toxicologica si farmacologica preclinica –


ANM
Studiile preclinice – stau la baza protocolului de
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
cercetare la om
Evaluarea clinica a medicamentelor

Observatii clinice ocazionale – rezultate variabile, care


cer confirmare
Evaluare stiintifica – prin studii clinice
Prospective – evaluarea eficacitatii si sigurantei unui
medicament pe baza unui protocol prestabilit
Retrospective – legatura intre un medicament si o
anumita reactie pe baza datelor consemnate in foi de
observatie

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


STUDII CLINICE
2 grupuri
Voluntari sanatosi – siguranta si farmacocinetica
unor medicamente
Pacienti voluntari

Studii
Experimentale – interventie
Observationale – studii epidemiologice
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
STUDII CLINICE
Desfasurare dupa un anumit protocol in 4 faze

Procesul – poate fi intrerupt la orice nivel din cauza


sigurantei reduse, a lipsei de eficacitate sau alte motive
etice, sau din ratiuni comerciale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Tipuri de studii
Studii de farmacocinetica – studii de faza 1 si pentru
testarea unui produs similar de catre o alta companie
Studiu de bioechivalenta – intre produse alternative
Trialuri terapeutice – siguranta si eficacitatea unui
medicament nou sau deja cunoscut, in anumite conditii
clinice
Studii pe grupuri populationale – varstnici, copii, gravide
Studii pentru combinatii fixe
Studii privind interactiuni medicamentoase

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Evaluarea clinica a medicamentelor

Documentatie pentru ANM


Farmacologica
Farmacodinamica – relatii doza-efect, doza eficace,
conditii de administrare, mecanism de actiune.
Farmacocinetica – studii pe voluntari sanatosi si
pacienti privind absorbtia, distributia,
biotransformarea si eliminarea
Interactiuni
Terapeutica – studii deschise/controlate privind
eficacitatea si reactiile adverse.

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


De la Laborator la Pacient: Drumul
Complex al Cercetării – Dezvoltării
Biofarmaceutice
Fazele evaluarii clinice
3 faze – durata 6-8-10? ani
Proceduri de urgenta – boli cu risc letal rapid, cancere
metastatice, etc

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Faza 1 – farmacologie clinica
cercetare clinicofarmacologica confirmatoare, daca
cercetarile preclinice au adus dovezi suficiente în vederea
tolerabilitatii si eficacitatii unui nou produs
furnizeaza informatii
- de ordin farmacodinamic, toxicologic si farmacocinetic
- date initiale asupra (eficacitatii limitat sau deloc) si
sigurantei medicamentului

În aceasta faza NU se vorbeste de efect terapeutic!

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Faza 1 – farmacologie clinica
Obiectivele acestei faze sunt:
• determinarea dozei la care apar pentru prima data semne
de toxicitate
• determinarea sigurantei produsului (? afectarea functiei
hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) si a
tolerabilitatii (?efecte adverse neplacute)
• stabilirea principalilor parametri farmacocinetici
(absorbtie, distributie, metabolism, excretie)
• confirmarea efectelor farmacodinamice (ex efect
analgezic, antispastic,hipotensiv)
În aceasta faza NU se vorbeste de efect terapeutic!
Faza 1 – farmacologie clinica
nr. mic de persoane – 20-80, internate in 1-2 clinici
(voluntari sanatosi (cu unele exceptii!), de obicei
barbati 18-45 ani)
studii deschise sau controlate

se folosesc doze crescande, doze unice, doze multiple

Initial: doza unica si observarea atenta a subiectului într-un spital sau


unitate de farmacologie clinica dotata cu posibilitati de reanimare
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Fiecare subiect este tratat separat
Faza 2
Primele incercari terapeutice – faza terapeutica
exploratorie
Explorarea initiala a eficacitatii terapeutice pentru indicatia
data
Stabilirea dozei si a regimului terapeutic
50 - cateva sute de pacienti cu afectiunea potrivita pentru
efectul terapeutic al substantei cercetate
Studiu controlat
Farmacolog clinician si medici de specialitate
Atenta monitorizare a pacientilor
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Faza 3
Evaluare terapeutica extensiva sau de confirmare
terapeutica
Pentru autorizarea medicamentului
Precizarea reactiilor adverse si stabilirea raportului risc –
beneficiu
Relatiile doza efect
300 - cateva mii de pacienti, internati sau in ambulator
Studii controlate si studii simple, ample
Specialisti clinicieni

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Faza 3
pot dura ani de zile, mai ales daca compusul testat are
scopul de a întârzia progresia unei afectiuni cronice
Se încheie primul prospect al medicamentului
La sfârsitul acestei faze, daca compania farmaceutica
reuseste sa demonstreze prin date preclinice si clinice
- ca medicamentul este eficient si sigur
- ca forma farmaceutica de prezentare corespunde
standardelor de calitate
forurile în drept elibereaza autorizatia de comercializare

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Studiu clinic controlat
Studiu prospectiv, randomizat
Se compara un grup experimental si un grup martor (trat
cu un medicament de referinta sau cu placebo)
Diferenta intre doua tratamente sau asociatia intre 2
variabile
Indici cuantificabili
Persoanele selectionate - criterii de includere si criterii de
excludere
Investigarea eficacitatii si sigurantei unui medicament
Colectiv – farmacolog clinician, clinician de specialitate,
statistician
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Studiu clinic controlat - protocol

document care cuprinde:


- obiectivul/obiectivele
- design-ul
- Metodologia
- metodele statistice
- organizarea unui studiu

Responsabilitatea pentru initierea si/sau finantarea studiului


apartine sponsorului (persoana/ companie/ institutie)

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Studiu clinic controlat – elemente de protocol
Tipul studiului – prospectiv, randomizat, comparatie cu un
placebo sau un medicament de referinta, deschis sau orb
(simplu sau dublu orb)
Selectionarea bolnavilor – criterii de includere si excludere
Repartizarea – loturi comparative, perechi potrivite,
incrucisarea, studiu secvential
Indici folositi – subiectivi si obiectivi, masurare, cuantificare
Modul de inregistrare si raportare a rezultatelor – fise tip de
raportare
Prelucrare statistica – semnificatie statistica
Extrapolarea rezultatelor la populatii mai largi
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Studiu clinic controlat – elemente de protocol
Studiu deschis – bolnavii si medicul cunosc medicamentele
Studiu simplu orb – medicul cunoaste identitatea
medicamentului
Studiu dublu orb – nici bolnavii si nici medicul nu cunoaste
identitatea medicamentului care este administrat de
farmacolog
Distribuirea uniforma a pacientilor – prin randomizare
inainte de inceperea tratamentului prin tragere la sorti
Studii controlate multicentrice

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Studiu clinic de faza IV

Dupa autorizarea de punere pe piata


Se refera la indicatia aprobata
Urmareste eficacitatea, definirea dozelor, siguranta
tratamentului
Aprobarea comisiei de etica institutionala
Pentru studii multicentrice – aprobarea comisiei
nationale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Cercetare de tip epidemiologic
Dupa autorizarea medicamentelor
Descrierea populatiei care utilizeaza medicamentul,
modul in care este folosit, pentru studii de
farmacoeconomie
Studii tip cohorta – caracter prospectiv, numar mare
de persoane si durata lunga
Studii caz control – retrospective, numar mic de
persoane, raspuns mai rapid la problema
Studii transversal/cross-sectional
- ex. Studii de prevalenta

Medici specialisti practicieni si un comitet de coordonare


Farmacovigilenta
Identificarea si raspunsul la problemele legate de
siguranta administrarii medicamentelor
Identificarea reactiilor adverse in populatie
Raportare voluntara – medici, asistenti medicali
Formulare speciale de raportare – departament al ANM
Aprox. 10% din reactiile adverse severe sunt raportate in
acest mod
Nu se poate stabili incidenta unor reactii adverse

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Agenţia Naţională a Medicamentului Această fişă nu este o simplă hârtie. Aceasta ar putea salva vieţi.
Tel.: 3171101
Fax: 3163497 Vă rugăm completaţi spaţiul din chenar cu informaţii cât mai complete
FIŞĂ PENTRU RAPORTAREA SPONTANĂ A
REACŢIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTE
Confidenţial

Iniţiale pacient/ Bifaţi caracteristica adecvată


Nr. F.O./Reg. cons.: Sex: Vârstă: Data naşterii: Data apariţiei reacţiei: Durata: dacă este cazul:
Reacţia adversă a determinat:
Descrierea reacţiei adverse suspectate: ? Decesul pacientului
? Punerea în pericol a vieţii
pacientului
? Spitalizarea/Prelungirea
spitalizării
? Handicap/incapacitate
importante sau durabile
? Anomalie/malformaţie
congenitală
Medicamentul(ele) suspectat(e) (inclusiv vaccinuri) (denumire comercială, producător):
Doza zilnică: Calea de administrare:

Lot (pt. vaccin):


Seria (pt. medicament):
Data începerii administrării: Data opririi administrării:

Pentru ce a/au fost indicat/indicate medicamentul/medicamentulele suspectat/suspectate:

Alte medicamente(şi automedicaţie): Doza zilnică: Cale de adm.: De la /Până la : Pentru ce a fost indicat:

Tratamentul reacţiei adverse:

Recuperare după reacţia adversă? Completă :


Da Nu Da Nu Comentaţi:

Seche
le: Nu Comentaţi:
Da
S-a întrerupt administrarea medicamentului suspectat? Cum a evoluat reacţia adversă suspectată ?
Da Nu S-a redus doza? Comentaţi:

Reluarea administrării medicamentului suspectat:


Da Nu Comentaţi:

Alte comentarii (antecedente relevante, alergii, dacă pacientul a mai utilizat în antecedente medicamentul suspectat):

Completat de:………………….………………… Adresa unităţii sanitare:……………………………….


Specialitatea:……………………………..….…. ………………………………………….………………….
Telefon:………..………………………….…..…. ……………..………….……………………………………
Data:………………………………………….…... ……………………..……………………………………….
Semnătura şi parafa:……………………….….
Farmacovigilenta
Monitorizarea prescriptiilor medicale
Centralizarea datelor si trimiterea unor chestionare
catre medicii care au prescris medicamentul pentru
raportarea oricaror evenimente
Corelarea datelor de la medici, fise de observatie,
certificate de deces
Utilizare in special pentru medicamentele cu larga
prescriere

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Farmacovigilenta
Centralizarea datelor medicale – sistem unic informatic
Statistica populationala – crearea unor registre unice
(registru de cancer, registru defectelor la nastere)
Pentru evenimente adverse frecvente
Daca se suspicioneaza un anumit efect advers – studiu
observational tip cohorta sau caz-control

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Metode farmacoepidemiologice pentru
studii postautorizare a medicamentelor

Registrele
Supravegherea activa
Studii observationale

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Dilema medicului practician..

Cum alegem un
medicament
dintre cele
multe
disponibile?

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Utilizarea medicamentelor pe baza de
dovezi – utilizarea rationala
“Cel mai mare pacat impotriva mintii umane este sa
crezi fara dovezi” - Thomas Huxley – biolog englez
1825-1875
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Pasii esentiali pentru aplicarea in
practica a medicinii bazate pe dovezi
EBM (evidence- based medicine)
1.Formularea intrebarii clinice
2. Adunarea dovezilor relevante pentru raspunsul la
intrebarea respectiva
3. Evaluarea si sinteza dovezilor
4.Integrarea dovezilor cu experienta clinica proprie si
caracteristicile pacientului

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Adunarea dovezilor relevante

Odata pusa intrebarea – in cautarea raspunsului – primii


pasi: adunarea dovezilor relevante, de calitate
Dovezi primare : studii individuale care aduc informatii
despre o anumita problema
Dovezi secundare: meta analize, recenzii
sistematizate, ghiduri terapeutice
Consultarea bazelor de date on-line
Medline
Embase
Current contents etc
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Evaluarea calitatii studiilor originale
Intrebari in evaluarea calitatii unui studiu terapeutic

1. Care au fost obiectivele studiului?


2. Care a fost design-ul studiului
3. Care au fost rezultatele urmarite si cum au fost masurate?
4. Ce interventii sau terapii au fost studiate?
5. Exista potentiali factori de confuzie?
6. Care au fost criteriile de selectare a populatie studiate?
7. Sunt rezultatele semnificative din punct de vedere clinic?

Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu


Ierarhizarea design-urilor studiilor clinice
puternic
Studii controlate randomizate
Studii controlate nerandomizate
Studii cohorta prospective
Studii cohorta retrospective
Studii caz – control
Studii de caz- (case series )

slab
Farmacologia clinica – Notiuni introductive. Prof. dr. Anca Buzoianu
Learning outcomes

La sfarsitul prezentarii studentii trebuie sa fie capabili


sa:
• Importanta medicamentelor in practica medicala
si sistemul de sanatate
• Locul farmacologiei clinice
Compliance, concordance,
adherence

This 81-year-old lady's heart failure is


getting worse, with increasing peripheral
oedema, despite maximal doses of a wide
range of medications, listed below. Please
advise.’
her daughter explained when she brought her to the
clinic.
‘She won't take the water tablets, doctor,’ she told
me. Her mother liked to take a stroll outside in the
mornings and stay indoors in the afternoons to
watch her favourite television programmes. The
morning diuresis made that impossible. And since
her heart failure had become worse the daily strolls
had become more difficult as well.
I suggested that she take the furosemide in the
afternoons instead.
Concordanta
• Implica un accord intre cel care prescrie si
pacient referitor la regimul de administrare
• Implica o responsabilizare mai mare a
pacientului
• Spre deosebire de termenul de complianta,
NU se refera la comportament, ci mai mult
la natura interactiunii medic-pacient
https://www.google.com/search?client=firefox-b-
d&q=bohemian+polypharmacy

S-ar putea să vă placă și