Apixaban versus Warfarina la Pacientii

cu Fibrilatie Atriala

Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D., M.H.S., John J.V. McMurray, M.D., Renato D. Lopes, M.D., Ph.D., Elaine M. Hylek, M.D., M.P.H.,
Michael Hanna, M.D., Hussein R. Al-Khalidi, Ph.D., Jack Ansell, M.D., Dan Atar, M.D., Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., M. Cecilia Bahit, M.D., Rafael Diaz,
M.D., J. Donald Easton, M.D., Justin A. Ezekowitz, M.B., B.Ch., Greg Flaker, M.D., David Garcia, M.D., Margarida Geraldes, Ph.D., Bernard J. Gersh,
M.D., Sergey Golitsyn, M.D., Ph.D., Shinya Goto, M.D., Antonio G. Hermosillo, M.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., John Horowitz, M.D., Puneet Mohan,
M.D., Ph.D., Petr Jansky, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Jose Luis Lopez-Sendon, M.D., Prem Pais, M.D., Alexander Parkhomenko, M.D., Freek W.A.
Verheugt, M.D., Ph.D., Jun Zhu, M.D., and Lars Wallentin, M.D., Ph.D., for the ARISTOTLE Committees and Investigators*

1. Abstract

Introducere: Antagonistii vitaminei K sunt foarte eficienti in prevenirea accidentului

vascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala, dar au numeroase limitari. Apixaban este
un nou inhibitor oral direct de factor Xa care s-a dovedit eficace in reducerea riscului
accidentului vascular cerebral la populatia similara, in comparatie cu aspirina.

Metode: In acest studiu aleatoriu, dublu orb, am comparat eficienta apixabanului (la o doza
de 5 mg, de doua ori pe zi) cu warfarina (INR tinta de 2.0-3.0) la 18,201 pacienti cu fibrilatie
atriala si cu cel putin un factor de risc pentru accident vascular cerebral. Obiectivul primar a
fost accidentul vascular cerebral hemoragic sau ischemic sau emboliscmul sistemic. Studiul
a fost proiectat pentru a testa non-inferioritatea, obiectivele secundare fiind testarea
superioritatii, cu respectarea obiectivului primar si a ratei majore de sangerare si deces din
orice cauza.

Rezultate: Mediana duratei investigatiei a fost 1.8 ani. Rata obiectivului primar a fost 1.27%
pe an in grupul pacientilor tratati cu apixaban in comparatie cu 1.60% pe an in grupul
pacientilor tratati cu warfarina (riscul relativ 0.79%; 95% confidence interval [CI], 0.66-0.95;
P<0.001 pentru non-inferioritate; P=0.01 pentru superioritate). Rata sangerarii majore a
fost 2.13 pe an in grupul pacientilor tratati cu apixaban in comparatie cu 3.09% pe an in
grupul pacientilor tratati cu warfarina (riscul relativ 0.69; 95% CI, 0.60-0.80; P<0.001) si
ratele deceselor de orice cauza au fost 3.52%, respectiv 3.94 (riscul relativ 0.89%; 95% CI,
 0.80-0.99; P=0.047). Rata accidentelor vasculare cerebrale hemoragice a fost 0.24% pe an
in grupul pacientilor tratati cu apixaban in comparatie cu 0.47% pe an in grupul pacientilor
tratati cu warfarina (riscul relativ 0.51; 95% CI, 0.35-0.75; P<0.001) si rata accidentului
vascular cerebral ischemic sau de cauza incerta a fost 0.97% pe an in grupul apixaban si
1.05% pe an in grupul warfarina (riscul relativ 0.92%; 95% CI, 0.74-1.13; P=0.42).

Concluzii: La pacientii cu fibrilatie atriala, apixaban s-a dovedit a fi superior warfarinei in

prevenirea accidentului vascular cerebral sau embolismului sistemic, si au dus la o scadere
a ratei mortalitatii si a ratei de sangerare.

2. Introducere

Pacientii cu fibrilatie atriala au un risc crescut de accident vascular cerebral. Warfarina si alti
antagonisti ai vitaminei K sunt tratamente foarte eficiente, reducand riscul accidentului
vascular cerebral cu doua treimi, dar utilizarea lor este limitata de un interval terapeutic
ingust, interactiuni cu medicamente si alimente, necesitatea monitorizarii si de riscul de
sangerare. Un studiu randomizat a confirmat eficienta warfarinei in era curenta. A fost
descoperit ca doua noi anticoagulante orale sunt echivalente sau chiar superioare
warfarinei in prevenirea accidentului vacular cerebral sau a embolismului sistemic.
Apixaban este un inhibitor direct de factor Xa cu o absorbtie rapida, timp de injumatatire de
12 ore si o excretie renala de 25%. La pacientii cu fibrilatie atriala care nu erau candidati
tratamentului cu warfarina, apixabanul, in comparatie cu aspirina, a redus riscul de accident
vascular cerebral cu 55% fara sa creasca riscul de sangerare.

3. Ipoteza de lucru. Obiectiv

Cu ajutorul unui studiu dublu-orb, “double-dummy”, am distribuit pacientilor tratament cu

apixaban sau warfarina cu doza ajustata. Obiectivul primar a fost sa determinam daca
apixaban este non-inferior warfarinei in reducerea ratei accidentului vascular cerebral
(ischemic sau hemoragic) sau embolismului sistemic printre pacientii cu fibrilatie atriala si
cel putin un factor de risc de accident vascular cerebral. Obiectivul primar privind siguranta
 (primary safety outcome) a fost sangerarea majora, conform criteriilor Societatii de
Tromboza si Hemostaza (ISTH). Obiectivele secundare ale studiului au fost determinarea
superioritatii apixabanului fata de warfarina, tinand cont de principalul obiectiv si de ratele
de sangerare majora si deces de orice cauza. Pentru a controla eroarea de tip 1 au fost
efectuate teste specifice secvential mai intai asupra obiectivul primar de non-inferioritate,
apoi asupra obiectivul de superioritate si in ultima instanta pe riscul major de sangerare si
deces de orice cauza.

4. Metode

Studiul a fost conceput si condus de comitetul directorial care a fost format din investigatori
universitari si reprezentanti ai sponsorilor (Bristol-Myers Squibb si Pfizer). Aprobarea de
catre comitetul pentru etica a fost obtinuta in toate centrele. Toti pacientii au semnat
consimtamant informat scris. Analizele primare au fost facute atat la Brystol-Myers Squib,
cat si la Institutul de Cercetare Clinica Duke. Toti autorii au participat la proiectarea studiului
si la planificarea analizelor. Toti autorii isi asuma responsabilitatea pentru acuratetea si
exhaustivitatea datelor si analizelor, precum si pentru fidelitatea studiului fata de protocol.
Pacientii eligibili au avut fibrilatie atriala sau fluter la internare sau 2 sau mai multe
episoade de fibrilatie atriala sau flutter (cel putin 2 saptamani diferenta intre cele 2
episoade) in ultimele 12 luni de la internare. In plus necesita cel putin unul dintre urmatorii
factori de risc pentru accident vascular cerebral: varsta cel putin 75 de ani; acccident
vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau embolism sistemic in antecedente;
simptome ale insuficientei cardiace in ultimele 3 luni sau fractie de ejectie ventriulara
<40%; diabet zaharat; hipertensiune necesitand tartament medicamentos. Criteriile de
excludere a pacientilor au fost: fibrilatie atriala ca urmare a unei cauze reversibile, stenoza
mitrala severa sau moderata, alte patologii decat fibrilatia atriala care sa necesite tratament
anticoagulant (ex: proteza valvulara), accident vascular cerebral in ultimele 7 zile,
necesitatea aspirinei in doza>165 mg pe zi sau necesitatea aspirinei si clopidogregului,
insuficienta renala severa (creatinina serica>2.5 mg/dl sau clearence-ul creatininei<25
ml/min). Pacientii au fost incadrati in grupul celor care nu au luat tratament cu warfarina in
trecut daca ei au luat warfarina sau alt antagonist de vitamina K nu mai mult de 30 de zile
consecutiv. Cercetatorii din toate centrele studiului au fost incurajati sa inscrie o proportie
considerabila de pacienti (40%) care nu au primit niciodata tratament cu warfarina.
Randomizarea a fost stratificata in functie de centrul clinic si daca pacientii au mai primit in
trecut warfarina. Apixaban sau placebo-ul corespunzator a fost administrat de doua ori pe
zi, apixaban fiind aministrat in doze de 5 mg. Doze de 2.5 mg au fost folosite la un subgrup
de pacienti cu 2 sau mai multe dintre urmatoarele criterii: varsta de cel putin 80 de ani,
greutate corporala <60 kg sau nivelul creatininei serice>1.5 mg/dl. Warfarina (sau placebo
corespunzator) a fost furnizat in tablete de 2 mg si au fost ajustate pentru a atinge un INR
tinta de 2.0-3.0. Pacientii care au primit un antagonist de vitamina K inainte de randomizare
au fost instruiti sa renunte la medicament cu 3 zile inaintea randomizarii, iar medicamentul
stufiului a fost initiat cand INR a fost mai mic de 2. A fost pus la dispozitie un algoritm
pentru a ghida ajustarea dozelor de warfarina. Timpul in care INR-ul pacientilor a fost in
limite normale a fost calculat cu metoda Rosendaal. A fost implementat un program pentru
a imbunatati controlul INR-ului prin educatie si feedback, la nivelul locului de cercetare si la
nivel national.
A fost introdus un algoritm pentru a gestiona intreruperea temporara a
medicamentului in perioada procedurilor interventionale pentru a tine ascunsa repartizarea
grupurilor. A fost furnizata indrumare pentru a face tranzitia spre medicatie cunoscuta
(open-label warfarine) la sfarsitul studiului, cand pacientii nu vor mai primi medicamentul
studiului, pentru a pastra ascunsa atribuirea tratamentului si asigurand anticoagulare
adecvata. Pe langa vizitele lunare care se focuseaza asupra controlului INR-ului, vizitele la
fiecare 3 luni evalueaza si rezultatele clinice si reactiile adverse.
Principalul obiectiv referitor la eficacitate a fost accidentul vascular cerebral sau
embolismul sistemic. Accidentul vascular cerebral a fost definit ca un deficit neurologic
focal, de cauza nontraumatica, de durata de cel putin 24 de ore si a fost categorizat ca
ischemic (cu sau fara transformare hemoragica), hemoragic sau de cauza incerta (in cazul
pacientilor care nu au fost supusi unei testari imagistice a creierului sau la care o autopsie
nu a fost inca realizata). Obiectivul secundar cheie a fost decesul de orice cauza.
Principalul obiectiv referitor a siguranta a fost sangerarea majora care a fost definita,
conform criteriilor ISTH, ca si o sangerare clinic evidenta acompaniata de scaderea nivelului
hemoglobinei cu cel putin 2g/dl sau necesitatea transfuziei a cel putin 2 unitati de sange. Al
doilea obiectiv referitor la siguranta a fost o asociere (“composite”) de sangerare majora si
sangerare minora clinic evidenta care este definita ca o sangerare clinic evidenta care nu
satisface criteriile de sangerare majora si care a dus la internare spitaliceasca, tratament
chirurgical sau medicamentos sau la o schimbare in terapia antitrombotica. Alte obiective
referitoare la siguranta au inclus orice tip de sangerare, alte reactii adverse si afectiuni ale
functiei hepatice.
Obiectivele primare si secundare privind eficacitatea si siguranta au fost ajustate pe
baza criteriilor prestabilite de un comitet responsabil de evenimente clinice (“clinical-events
comitee”) ai carui membrii nu au fost instiintati de sarcinile grupului de studiu.
Analiza statistica: Ipoteza primara de non-inferioritate a necesitat ca apixabanul sa
pastreze cel putin 50% din reducerea relativa a riscului de accident vascular cerebral sau
embolism sistemic asociat cu warfarina (62%) in sase experimente ulterioare, randomizate.
Aceasta ipoteza a furnizat valoarea inferioara a intervalului de incredere 95%, de 1.88
pentru riscul relativ al placebo-ului comparativ cu warfarina, iar jumatate din aceasta
valoare este 1.44 (sau 1.38 pe scara logaritmica). Am estimat ca in cazul aparitiei
 obiectivului primar la 448 de pacienti, studiul ar avea o competenta de 90% sa asigure ca
limita superioara a intervalului de incredere de 99% pentru riscul relativ ar fi mai mica de
1.44, iar limita superioara a intervalului de incredere de 95% ar fi mai mica de 1.38, pe baza
presupunerii ca apixaban si warfarina ar avea efecte identice. Pe baza ratei de evenimente
generale in timpul studiului, am planificat sa recrutam 18.000 de pacienti in scopul de a
atinge acest numar de evenimente in aproximativ 2 ani de monitorizare.
Analizele primare si secundare au fost efectuate cu ajutorul modelului de regresie
Cox (Cox proportional-hazards model). Analizele obiectivelor primare si secundare de
eficacitate au inclus toti pacientii care au trecut prin randomizare (intention-to-treat
population) si au inclus toate evenimentele din momentul randomizarii pana in momentul
terminarii studiului (30 ianuarie, 2011). Analizarea evenimentelor legate de sanegrare au
inclus toti pacientii care au primit cel putinn o doza din medicamentul studiului si au inclus
toate evenimentele din momentul administrarii primei doze pana la 2 zile dupa ultima doza
primita. Toate valorile p pentru non-inferioritate au o singura fata (one-sided) si valorile p
pentru superioritate au 2 fete (two-sided). Toate analizele statistice au fost efectuate cu
ajutorul software-ului SAS, versiunea 9.0 (SAS Institute).

5. Rezultate

Din 19 decembrie 2006 pana in 2 aprilie 2010 am recrutat 18.201 de pacienti din 1034
de clinici in 39 de tari. Un total de 9120 de pacienti au fost repartizati grupului apixaban si
9081 grupului warfarina. Cele 2 grupuri au fost bine echilibrate din punct de vedere al
caracteristicilor initiale (tabel 1). Mediana varstei a fost 70 de ani; 35.3% din pacienti au fost
de sex feminin si scorul mediu CHADS2 a fost 2.1 (scorul CHADS2 este un index care
apreciaza riscul de acicdent vascular cerebral la pacientii cu fibrilatie atriala, variind de la 1
la 6, valori mai mari indicand un risc mai crescut de accident vascular cerebral).
Aproximativ 57% din pacienti au primit in trecut tratament cu antagonist antivitamina K si
19% au avut in antecedente accident vasscular cerebral, atac ischemic tranzitor sau
embolism sistemic.
La sfarsitul studiului au lipsit date referitoare la statusul vital al 380 de pacienti (2.1%).
Absenta datelor a fost consecinta retragerii consimtamantului in cazul a 92 de pacienti in
grupul apixaban (1.0%) si 107 de pacienti in grupul warfarinei (1.2%) si a fost consecinta
pierderii monitorizarii in cazul a 35 de pacienti in grupul apixaban (0.4%) si a 34 de pacienti
in cazul warfarinei (0.4%).
O doza redusa de apixaban (2.5 mg de doua ori pe zi) sau placebo a fost administrat la
428 de pacienti in grupul apixaban (4.7%) si 403 in grupul warfarinei (4.4%). Mai putini
pacienti din grupul apixaban decat in grupul warfarinei au intrerupt tratamentul inainte de
terminarea studiului: 25.3% din pacienti din grupul apixaban, 3.6% au intrerupt ca urmare a
decesului versus 27.5% din pacienti in grupul warfarinei, 3.8% au intrerupt ca urmare a
decesului (P=0.001). Pacientii in grupul warfarinei au avut un INR in limite terapeutice (2.0-
3.0) cu o mediana (median) de 66.0% si o medie (mean) de 62.2%, dupa excluderea
valorilor INR-ului in primele 7 zile ale studiului si in timpul intreruperii studiului.
Principalul obiectiv referitor la accident vascular cerebral sau embolism sistemic a avut
loc la 212 pacienti in grupul apixaban (1.27% pe an) comparativ cu 265 de pacienti in grupul

warfarina (1.60% pe an) (riscul relativ in grupul apixaban 0.79; 95 CI, 0.66-0.95; P<0.001
pentru non-inferioritate si P=0.01 pentru superioritate) (Tabel 2 si Figura 1A).
Rata acccidentului vascular cerebral hemoragic a fost cu 49% mai mica in grupul apixaban
spre deosebire de grupul warfarina si rata accidentului vascular cerebral ischemic sau
incerta fost cu 8% mai mic in grupul apixaban ca in grupul warfarina. Accidentul vascular
cerebral fatal sau invalidant a avut loc la 84 de pacineti in grupul apixaban (0.50% pe an)
comparativ cu 117 pacienti in grupul warfarina (0.71% pe an) (riscul relativ 0.71; 95% CI,
0.54-0.94).
 Accidentul vascular cerebral ischemic a
avut loc la 149 de paicenti in grupul
apixaban si la 155 de pacienti in grupul
warfarina, iar tipul necunoscut de
accident vascular cerebral a avut loc la
14 pacienti din grupul apixaban si la 21
de pacienti din grupul warfarinei. Printre
pacientii cu accident vascular cerebral
ischemic, transformarea hemoragica a
avut loc la 12 pacienti din grupul
apixaban si la 20 de pacienti din grupul
warfarina. Accident vascular cerebral
fatal a avut loc la 42 de pacienti din
grupul apixaban si la 67 de pacienti din
grupul warfarina.
Rata decesului de orice cauza a fost mai
scazuta in grupul apixaban comparativ
cu grupul wrafarina (3.52% pe an vs
3.94% pe an; riscul relativ 0.89; 95% CI,
0.80-0.99; P=0.047). Rata decesului de
cauza cardiovasculara incluzand
accidentul vascular cerebral hemoragic)
a fost de 1.80% pe an in grupul apixaban
si 2.02% pe an in grupul warfarina (riscul

relativ 0.89; 95% CI, 0.76-1.04) si rata

decesului de cauza non-cardiovasculara (incluzand hemoragia fatala alta decat cea cauzata de
accident vascular cerebral hemoragic) a fost 1.14% pe anin grupul apixaban si 1.22% pe an in
grupul warfarina (riscul relativ 0.93; 95% CI, 0.77-1.13). Rata infarctului miocardic a fost mai
scazuta in grupul apixaban decat in grupul warfarina, dar diferenta nu a fost semnificativa (Tabel 2).
Sangerarea majora definita conform criteriilor ISTH a avut loc la 327 de pacienti in grupul
apixaban (2.13 pe an) comparativ cu 427 de pacienti din grupul warfarina (3.09% pe an)
(riscul relativ 0.69; 95% CI, 0.60-0.80; P<0.001) (Tabel 3 si Figura 1B). A aparut o mai mare
reducere a ratei de sangerare majora conform criteriilor Global Use of Strategies to Open
Occcluded Coronary Arteries (GUSTO) si conform Thrombolysis in Myocardial Infarction
(TIMI) (Tabel 3). Rata sangerarii intracraniene hemoragice a fost de 0.33% pe an in grupul
apixaban si 0.80% pe an in grupul warfarina (riscul relativ 0.42%; 95% CI, 0.30-0.58;
P<0.001), iar rata oricarui tip de sangerare a fost de de 25.8% pe an in grupul warfarina si
18.1% pe an in grupul apixaban, o reducere absoluta cu 7.7 procente (P<0.001). Intr-o
analiza de sensibilitate a intentiei de tratament (intention-to-treat) care a inclus intreaga
perioada de tratament, a fost o reducere relativa cu 27% a ratei majore de sangerare in
grupul apixaban comparativ cu grupul warfarina (P<0.001). Sangerarea fatala (incluzand
sangerarea fatala cauzata de accidentul vascular cerebral hemoragic) a avut loc la 34 de
pacienti in grupul apixaban comparativ cu 55 de pacienti in grupul warfarina.

O diminuare a obiectivului primar in cazul apixabanului a fost prezenta in toate

subgrupurile majore, iar testele statistice pentru interactiune nu au fost semnificative
(P>0.10) pentru toate cele 21 de subrupuri. Singurele caracteristici pentru care
interactiunea a fost semnificativa au fost diabetul zaharat si functia renala, cu o mai mare
reducere a sangerarii majore la pacientii care nu prezentau diabet zaharat (P=0.003) si
printre pacientii cu o afectare moderata sau severa a functiei renale (P=0.03).
 Reactii adverse au aparut in proportii egale in cele doua grupuri de pacienti (81.5% din
pacientii din grupul apixaban si 83.1% din pacientii din grupul warfarina) la fel ca si in cazul
reactiilor adverse grave (35.0% si respectiv 36.5%). Rata afectarii functiei hepatice si a
reactiilor adverse grave hepatice au fost similare intre cele doua grupuri.

6. Discutii
La pacientii cu fibrilatie atriala si cel putin un factor de risc pentru accident vascular
cerebral utilizarea apixabanului, in comparatie cu warfarina, a redus semnificativ riscul de
accident vascular cerebral sau embolism sistemic cu 21%, riscul de sangerare majora cu
31% si decesul cu 11%. Pentru fiecare 100 de pacienti tratati timp de 1.8 ani, apixaban in
comparatie cu warfarina, a prevenit accidentul vascular cerebral la 6 pacienti, sangerarea
majora la 15 pacienti si decesul la 8 pacienti. Efectul predominant asupra accidentului
cerebral a fost asupra celui hemoragic, 4 pacienti/1000 de pacienti, prevenirea riscului de
accident vascular cerebral ischemic sau incert fiind de 2 pacienti/1000 de pacienti.
Rezultatele au fost consecvente in subgrupurile respective potrivit regiunii geografice,
expunerii anterioare la warfarina, varstei, sexului, gradului de insuficienta renala si a
factorilor de risc pentru accident vascular cerebral. Apixaban a avut un numar acceptabil de
reactii adverse, nu au existat reactii adverse neprevazute, iar rata intreruperii
meicamentului a fost mai mica decat in grupul warfarina.
Warfarina este foarte eficienta in prevenirea accidentului vascular cerebral la pacientii
cu fibrilatie atriala, dar este asociata cu un rapuns variabil, are interactiuni cu alimentele,
necesita monitorizare regulata a dozelor si are risc de sangerare (inclusiv sangerare
intracraniana). Datorita acestor limitari, numai jumatate din pacienti care ar beneficia de
warfarina primesc medicamentul.. Tratamentul alternativ ar fi cu apixaban (doza de 5 mg de
doua ori pe zi) care nu necesita monitorizarea coagularii, nu numai ca este mai eficace ca
warfarina in prevenriea accidentului vascular cerebral, dar indeplineste aceasta functie
avand un risc substantial mai scazut de sangerare majora si cu rate mai scazute de
intrerupere. Aceste descoperiri sunt sustinute de rezultatele studiului “Apixaban versus Acid
Acetilsalicilic in Prevenirea Acidentului Vascular Cerebral la Pacientii cu Fibrilatie Atriala care
Au Esuat sau Nu sunt Eligibili Tratamentului cu Antagonisti ai Vitaminei K” (AVERROES;
ClinicalTrials.gov number, NCT00496769), in care acelasi regim cu apixaban a fost comparat
cu aspirina in doza mica si s-a demonstrat ca reduce substantial riscul de accident vascular
cerebral, fara diferente majore in rata de sangerare si o mai mica rata de intrerupere a
tratamentului. Cu toate ca sangerarea majora a fost mai putin intalnita la apixaban, la o
doza de 5mg de doua ori pe zi, comparativ cu warfarina la pacientii cu fibrilatie atriala,
utilizarea aceleiasi doze de apixaban, comparativ cu placebo, a dus la o sangerare mai mare
la pacientii cu sindrom cornarian acut care au primit atat aspirina cat si clopidogrel.
Reducerea semnificativa a mortalitatii observata in studiul nostru a fost consistenta cu
tendintele spre ratele joase ale mortalitatii printre pacientii care au primit apixaban, decat
printre cei care au primit aspirina in studiul AVERROES.
In concluzie la pacientii cu fibrilatie atriala, apixaban s-a dovedit a fi superior warfarinei
in prevenirea accidentului vascular cerebral sau a embolismului sistemic si a dus la o
scadere a ratei de sangerare si a ratei mortalitatii.

Bibliografie:

1. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent

stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med
1999;131:492-501.
2. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, et al.
Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial
fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE
W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-12.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. [Erratum, N Engl J Med
2010;363:1877.]
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular
atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.
5. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics
after oral administration to hu-mans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.
6. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibril-
lation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
7. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and
other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and
rationale. Am Heart J 2010; 159:331-9. [Erratum, Am Heart J 2010;159: 1162.]
8. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine
the optimal intensity of oral antico-agulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-
9.
9. Schulman S, Kearon C, Subcommittee on Control of Anticoagulation of the
Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis
and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of
antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;
3:692-4.
10. Jackson K, Gersh BJ, Stockbridge N, et al. Antithrombotic drug development
for atrial fibrillation: proceedings, Washing-ton, DC, July 25–27, 2005. Am Heart J
2008;155:829-40.
11. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phil-lips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use
among ambulatory patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Anticoagulation
and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131: 927-
34.
12. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy
after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.
13. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of
dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial
fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant
Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363-72.
14. Frost C, Song Y, Barrett YC, Wang J, Li T, LaCreta F. Apixaban for prevention of
acute ischemic events in patients with acute coronary syndromes. Presented at the
XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Kyoto,
Japan, July 23–28, 2011. poster.
15. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth
Analg 2009;108:1447-52.