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TEMA 4
EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL
Por: Dr. Eduardo Arranz, y Prof. José Antonio Garrote
Departamento de Pediatría, Inmunología, Obstetricia y Ginecología, y Nutrición y
Bromatología. Universidad de Valladolid
4.1 Introducción
El sistema inmune de las mucosas, desarrollado en los mamíferos superiores,
constituye la primera línea de defensa del organismo. La membranas mucosas son la
principal vía de entrada de microorganismos, alergenos, y carcinógenos. La superficie más
vulnerable y extensa son los 400 m2 de mucosa gastrointestinal (200 veces mayor que la
superficie cutánea), pero también la mucosa de las vías aéreas, urinaria y genital, y la
conjuntiva que recubre los ojos. Este sistema protector está formado por la mayor colección
de células inmunocompetentes del organismo. En los últimos años, se han creado grandes
expectativas en el desarrollo de vacunas frente a las tan frecuentes infecciones mucosas, y
en el uso del sistema inmune de las mucosas para inducir tolerancia periférica en algunas
enfermedades autoinmunes mediadas por células T.
La inmunidad sistémica favorece las reacciones agresivas frente a antígenos extraños:
reacciones específicas de citotoxicidad linfocitaria, citotoxicidad mediada por anticuerpos, y la
activación del complemento. Por el contrario, la inmunidad mucosa mantiene la absorción
selectiva y la función barrera intestinal a pesar del continuo estimulo antigénico,
discriminando entre patógenos y antígenos de la dieta (inofensivos). Estas respuestas se
caracterizan por la hiperactividad de los mecanismos de inmunoregulación, que promueven
la exclusión no agresiva de patógenos mediante anticuerpos protectores locales (IgA
secretora), y la supresión activa tanto de las respuestas sistémicas específicas frente a
antígenos inertes (tolerancia oral), como de la amplificación de los mecanismos efectores de
la inmunidad innata.
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cadherina-E en los enterocitos. La diseminación integrada de células específicas del GALT a
todos los tejidos exocrinos permite definir el concepto de MALT o sistema inmune común a
las mucosas, base funcional de las vacunas orales.
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capacidad de reconocimiento antigénico es también restringido. Los enterocitos expresan
moléculas HLA-clase II, haciendo incompatible la interacción con LIE CD8+, sin embargo,
estas células (especialmente CD8αα) pueden reconocer moléculas no-polimórficas similares
a las HLA-clase I (CD1). De esta forma, las células memoria (CD45RO) podrían ser
seleccionadas para el reconocimiento de un número limitado de antígenos (TCR oligoclonal),
por ejemplo, de antígenos endógenos liberados por el epitelio en situaciones de daño tisular
y/o aumento de la cinética celular.
La actividad proliferativa de los LIE en la respuesta a mitógenos convencionales de
células T, IL-2, y anticuerpos anti-CD, es débil. La capacidad citotóxica es también baja, y no
expresan marcadores asociados a células citotóxicas o NK (CD11b, CD16, CD56), aunque la
integrina αEβ7 podría intervenir en la citolisis espontánea frente a los enterocitos. Los LIE
podrían modular la cinética y expresión de marcadores (MHC-clase II) en los enterocitos,
mediante la secreción de citoquinas (IL-2, IFNγ, IL-5, TGFβ); así como en la diferenciación de
células B y en la síntesis de inmunoglobulinas. Las células TCR γδ+ han sido implicadas en el
control de procesos inflamatorios locales, y en la regulación de las respuestas a antígenos de
la dieta, con efecto negativo sobre la tolerancia oral.
La infiltración de los LIE (especialmente TCR αβ+) es la primera expresión del
espectro de cambios asociados con la sensibilidad al gluten, y se observa tanto en pruebas
in vivo de sobrecarga oral con gluten, como en experimentos in vitro, por inducción de
enteropatia tras la activación de células T de la lámina propria intestinal. A la vez, se observa
una renovación celular acelerada del epitelio de las criptas (aumento del índice mitótico), que
es una evidencia secundaria de la activación. La densidad de los LIE aumenta también en
enteropatías experimentales que cursan sin pérdida de enterocitos, rechazo de alo-injertos
intestinales, reacciones intestinales de injerto-contra-huésped, respuestas de
hipersensibilidad retardada a proteínas de la dieta, e infecciones por giardia.
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4.6 Inmunoregulación de la inmunidad intestinal
Hay dos subpoblaciones de linfocitos T fenotípica y funcionalmente diferentes, los
linfocitos intraepiteliales (LIE), y los que asientan en la lámina propia (LLP). Su asentamiento
es independiente de antígeno (los LIE aparecen antes de nacer), si bien los antígenos de la
luz intestinal contribuyen a determinar su magnitud. Los linfocitos T representan el 40-60%
de las células de la lámina propia, y la mayoría son CD3+ CD4+ CD8-. Además hay
macrófagos, eosinófilos, mastocitos, y otras células como fibroblastos, etc. Tienen función
inmunoreguladora, cooperan con las células B en la síntesis de IgA, y pueden intervenir en
reacciones locales de hipersensibilidad.
Los LIE forman una población heterogénea: la mayoría (85%) son CD8+, algunos
CD4+ (10%), y otros tienen morfología de células citotóxicas. Entre las células TCRαβ CD3+
CD8+, la mitad se originan en el timo, desde donde migran a las PP, y luego, tras la
estimulación antigénica, a la lámina propia. Una pequeña proporción migra directamente al
intestino desde la médula ósea (timo-independientes): la mayoría son TCR γδ y tienen una
especificidad restringida (utilizan sólo algunos segmentos génicos V, como Vγ7). Esta podría
ser una línea celular única con vías de diferenciación propias, implicadas en funciones
protectoras y de mantenimiento de la homeostasis mucosa, que reconocen antígeno junto a
moléculas MHC no convencionales (CD1).
La inmunidad mucosa se caracteriza por la generación de clones de células B
memoria que expresan cadenas J y sintetizan preferentemente IgA, que interviene en el
mecanismo de exclusión inmune (anticuerpos protectores), pero también en fenómenos de
homeostasis inmunológica de la mucosa al bloquear la activación de mecanismos de
amplificación (complemento) que pueden ser lesivos. Además, promueve la inhibición de
respuestas de hipersensibilidad mediada por células contra antígenos inofensivos.
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4.8 Procesamiento de antígeno e iniciación de la respuesta inmune
Si los antígenos llegan por vía digestiva, se concentran en los agregados linfoides
asociados a las superficies mucosas, como las PP del intestino delgado. En cualquiera de los
tejidos linfoides, el contacto del antígeno con células linfoides induce una respuesta inmune
específica, generalmente de inmunidad activa, pero a veces de tolerancia inmunológica.
Diferentes tipos de antígenos pueden localizarse tanto en áreas de células T o B del órgano
linfoide, lo que determinará el predominio de mecanismos efectores humorales o mediados
por células.
En todos los mamíferos se produce la entrada de ciertas moléculas grandes sin digerir
a través del intestino, aunque la respuesta inmune normal frente a estos antígenos no causa
enfermedad. El sistema inmune intestinal induce simultáneamente respuestas activas frente
a patógenos, y tolerancia oral frente a antígenos de la dieta, aunque no se sabe exactamente
cómo. Una posibilidad es que la vía de entrada del antígeno determine el tipo de respuesta,
sea a través del tejido linfoide organizado, o a través de la lámina propia. En mamíferos
maduros e inmunologicamente normales, la entrada de antígeno a través de las PP induce
generalmente la supresión de la inmunidad (tolerancia oral). Además, la cantidad y/o
propiedades bioquímicas del antígeno puede determinar también el patrón de respuesta.
Experimentos con antígenos proteicos han demostrado que éstos son alterados o
procesados al cruzar el epitelio intestinal haciéndose tolerogénicos (en vez de
inmunogénicos) para la inmunidad mediada por células.