—_— BIOECHIVALENTA MEDICAMENTELOR . ‘medicamentoase; Industria farmaceutica ofera numeroase produse ‘medicul consulta Pacientul, ii stabileste diagnosticul si tratamentul adecvat. La modul general, medicii prescriu, farmacistii prepara si elibereaza pacientilor, medicamentele prescrise, pe baza postulatului echivalentei (echivalenta structura-actiune, doza-efect farmacodinamic) si bazat pe faptul ca ¢oza 7 este Ge substanta medicamentoasa pe care o primeste organismul, este aceea care este indicata pe eticheta preparatulu In realitate, s-a constatat ca eliberarea substantei active dintr-un medicament si absorbtia sa, Consecutlva eliberarii, poate fi diferita de cantitatea administrata, la subiecti diferiti (cu aceleasi afectiuni), dar chiar si la acelasi subiect, in aceiasi 2i. Totodata, a aparut necesitatea substituirii (de cele mai multe ori din Considerente economice) unui medicament brevatat/original, produs de o anumita firma, cu un produs similar (avand acelasi DCD), fabricat de alta firma si nu putine au fost ‘azurile cand s-au constatat diferente in actiunea terapeutica, chiar daca medicamentul folosit Pentru inlocuire continea aceeasi substanta medicamentoasa, in aceeasi forma farmaceutica st in aceeasi daza. De aici necesitatea introducerii de noi termeni: Bigechivalenta, bazaté pe Biodisponibiltatea substanjei medicamentoase (parametra farmaceutic specific, care defineste canttatea de substan medicamentoasi absorbité care ajunge in circulatiasistemica gi viteza cu care se realizeaz3 acect Proces), Nogiunea de Bloechivalenta, a unui medicament reprezinti 0 aplicatie a celei de Biodisponibilicate .{@ _Practic, doul produse farmaceutice, in aceeasi forma farmaceutica, cu aceeasi substanjé medicamentoasd, administrata in doze identice, sunt considerate bioechivalente (deci inlocuibile la tum pacient, fir riscuri), daci biodisponibilitatea lor este diferitd intr-un procent foarte mic, ipesemaificativ raspuns farmacologic imediat » toxicitate > stabilitate variabila, s.a. Ex.2 Excipientii (diluanti, aglutinanti, dezagreganti, lubrifianti, s.a.) prezenti in unele forme farmaceutice solide pentru administrare per os (capsule, comprimate, sa), pot influenta Dioechivalenta medicamentelor; instalarea unor reactii de absorbtie reversibile sau nu, intre substantele medicamentoase si excipienti, poate modifica/micsora, actiunea terapeutica, Exemplu deastiel de excipienti, care pot produce reactii de absorttie: alginatii, vemonnede. caviinal sutmamnee tensioactive, sams. ‘Metode pentru testarea echivalentei terapeutice Practic, doua produse farmaceutice cu substanta medicamemoase idemtica, an acelas: tip de Sarma famaceutica si in doze identice, sunt considerate bigechivaleme, Gace rerspemiyinanes lor ee iferita imtr-un procent nesemnificaty (mai mic de 5%). Pentru ca produsele medicamentoase multisursa (produse echivaleme farmacewtic care por 8 sas ‘nu echivalente terapeutic) sa poata fi considerate interschimbobile, webuie se se Gemomsrene c2 ee sunt echivalente terapeutic. Echivalenta terapeutica poate fi demonstrata prin urmatoarele menode: studi de bioechivalenta in vivo (studil farmacocinetice): studi farmacodinamice comparative la om; studi clinice comparative; studi in vitro (teste de dizolvare) ‘Daca un produs medicamentos realizeaza concentratii masurabile int~un lichid biologic accesibal (sange, ser, plasma, urina), sunt preferate studiile de bioechivalenta in vivo (stadii farmacocinetice); Daca medicamentul nu produce concentratii semnificative, masurabile, ‘ing-un lichid biologic ‘accesibil, sunt necesare studi farmacodinamice comparetive sau studii clinice comparative. ‘Conform legislatiei in vigoare, studiile de echivalen{é terapeuticé nu se impun in cazurile de: 4. produse destinate administrrii parenterale (Lv., im., sc. sau intratecal), sub forma de soluyii care confin aceeasi SM, in aceeasi concentratie si acelagi excipiensi in concentrapii comparabile cu produsul de refering; ». solusii pentrs administrare oral, care conjin SM in aceeasi concentrasje cu 2 produsului de refering3 si nu congin nici un excipient cunoscut sau suspectat a interfera cu tranzitul intestinal sau absorbsia SM; . gaze cu uilizare medicals; d. pulberi pentru reconstituirea unor solutii, cénd solusia indeplineste criteriile de la punctul a. si b; «. produse de uz otic sau oftalmologic sub forma de solutii apoase care confin aceeasi SM in aceeasi ‘concentrayie $i au aceiasi excipienti, in concentratii comparabile cu produsul de referinyl; {f. produse topice sub form’ de solugii apoase care conjin aceleasi SM in aceeasi concentratie si au aceiasi excipienti, in concentrasii comparabile cu produsul de refering;‘g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub forma de solutii apoase $i care conyin aceleasi SM in aceeasi concentrate si au aceiasi excipienfi, in concentratii comparabile cu produsul de referint&, fie cd se administreaz sau nu cu ajutorul aceluiasi tip de sistem dozator. Pentru punctele e,f,g, obligatia producatorului de produs multisursa este de a dovedi ca utilizeaza acejasi excipienti si in concentratii comparabile cu ale produsului de referinta; in caz contrar, ANM impune efectuarea de studii in vivo. ‘Studiile in vivo sunt necesare pentru urmdtoarele forme farmaceutice: a, forme farmaceutice orale cu cedare imediati, cu actiune sistemicé, cénd una sau mai multe din condigiile urmatoare sunt indeplinite: -indicayii terapeutice care necesita un rspuns terapeutic cert; indice terapeutic mic sau curbi dozd-efect abrupta, farmacocinetic& complicati prin: absorbyie variabild sau incompletd; eliminare presistemicd; ‘metabolizare masiva la primul pasaj hepatic (>70%);, -proprietéfi fizico-chimice dezavantajoase (ex. solubilitate micd, instabilitate, modificéri metastabile, permeabilitate redus8); -ridica probleme de BD; -proportie mare a excipiengilor in formula, fata de SM ». produse medicamentoase in forme farmaceutice altele decit cele orale sau parenterale si care actioneaza prin absorbfie sistemic& (ex. supozitoare, sisteme terapeutice transdlermice/STT-uri); c. produse medi = fi reutice_cu_cedare modificatd, care acyioneazi prin absorbfie sistemica; 4d. produse medicamentoase - combinatii cu absorbtie sistemica; ¢. produse medicamentoase destinate altui uz decat cel sistemic (oral, nazal, ocular, rectal, vaginal, etc), prezentate in alte forme farmaceutice decat soluyii; in aceste situatil, deoarece nu se pot face studi de bioechivalenta, conceptul de bioechivalenta nu este aplicabil; pentru a dovedi echivalenta terapeutica se cer studii clinice comparative sau studii farmacodinamice. Pentru punctele a-d, determinarea bioechivalentei este in mod obisnuit suficienta pentru a dovedi eficacitatea si siguranta. ‘Studi de bioechivalentd in vivo (studi farmacocinetice) Protocolul studiului de bioechivalenta (pentru determinarea parametrilor biodisponibilitati - parametri farmac Scopul studiului de bioechivalenta: compararea performantei in vivo a unui produs medicamentos multisurs& (produs test) cu cea a unui produs medicamentos de referinta. Protocolul unui astfel de studiu cuprinde ca etape principale: © alegerea subiectilor, inetici),‘Modelul obisnuit pentru studille de bioechivalenti presupune administrarea produselor test si refering la subjecti voluntari in dovd perioade. A doua administrae este separati de prima printr-un {interval a cérui durati trebuie si asigure eliminarea totald a medicamentului administrat in prima jperioads, inainte de administrarea celui de-al doileatratament (wash-out, in care corpul se curata de ‘urmele oricérei alte substante).. Imediat inainte de administrare si pe parcursul unei perioade de timp post administrare, judicios aleesa,trebuie recoltate probe de sange si/sau urina si analizate din punct de vedere a concentratie! substantei medicamentoase si/sau a unuia sau mai multor metaboliti. Cresterile si scaderile acestor ‘concentratii in functie de timp, pentru fiecare subiect in parte, dau indicatii despre modul in care substanta medicamentoasa este eliberata din produsul test si de rferinta si absorbita in organism. Pentru a permite efectuarea unor comparailintre cele dova produse, (test si referinta) curbele concentratie — timp, sunt utilizate pentru calcularea parametrlor farmacocinetici de interes pentru bioechivalenta. Alegerea subiectilor Lotul de subieci ales pentru studii de bioechivalenja trebuie sé fie cat sai omogen; de regula: voluntari sinatosi umar: 18- 24 ambele sexe varsté: 18- 55 ani ‘greutatea corporali fn limite normale ( in acord cu tabelele de sgreutate in functie de varstd acceptate international) mde preferat, nefuma tori si fara antecedente in ceea ce priveste abuzul de alcool sau medicamente ‘= fenotipul g/sau genotipul subiectilortrebuie luat in considerare din raiuni de siguranys. Unilizarea pacienyilor afl fo tratament fn Jocul voluntatilor sindtosi se accept dact: m= substanta medicamentoas este cunoscuti ca aviind efecte adverse severe; m — efectele farmacologice ale substantei medicamentoase sau riscurile sunt considerate ca {nacceptabile pentru voluntarii sindtosi. Inainte, pe tot parcursul studiului si dupa desfasurarea acestuia, se impune , monitorizarea starii de ‘sanatate a voluntarilor, de medicul care conduce studiu! clinic, astfel incat aparitia RA, efectelorsisau a unor afectiuni intercurente sa fie inregistrate si sa poata fi Iuate masurile a produs de refering’ este preferat produstl inovator (initial) care este cel mai bine studiat din ppanct de vedere al eficacitipii si sigurangei, atét in cadrul studiilor clinice, cit si in cadrul ‘monitorizdri post-marketing, In anumite situatii, ANM poate recomanda utilizarea ca produs de referinta a unui produs medicamentos interschimbabil, care a fost autorizat in Romania, si a carul calitae, eficacitate si siguranta au fost demonstrate. Mostrele utilizate fn studliile de bioechivaleng’ trebuie si fie identice cu produsul propus pentru ‘objinerea autorizatiei de punere pe pial; chiar se recomanda, ca mostrele sa fie prelevate din Joturile de fabricatie si daca acest hucru nu este posibil, pot fi folosite loturile pilot. Dozarea substantei medicamentoase si testul de dizolvare in vitro, pentru produsele tests referinta stanta medicamentoasa se efectueaza anterior inceperii studiului de bioechivalenta; continutal in subs tu trebuie sa difere intre cele doua produse studiate, cu mai mult de 59%. In cercetarea bioechivalente se va folesi o metoda analitici reproductibils, specific, suficient de Sensibil, precisi si adecvati, validati pentru dozarea substantei medicamentoase s/sau @ etabolitului (metaboliilor) din plasma (snge sau ser) sau urin, in functie de timp. fn cazul adminisari unui precursor medicamentos bioreversibil (pro-drug), se va. masura ‘componentul activ. Parametrit farmacocinetici care vor fi testati si metodele de analiza statistica, care vor fi utilizate, cificate anticipat in protocol; daca rezultatele au fost precum si metoda de calcul folositatrebuie spe Piluulate folosind modele farmacocineice, modelul si programul de calculator folosite, teuie justficate. ‘Documentaia privind studiul de bioechivalenttrebuie 84 confind protocolul aprobat de ANM 3i de ‘Comisia de Eticd, desfSsurarea studiului clinic in acord cu RBP in studiul clinic, raportul analiti farmacocinetc si statistic, semnate de cétre investigatorul respectiv. ‘Studie de bioechivalenfa se organizeaz3 numal in laboratoare avizate de ANMDM, iar participantit sunt doar oament sinitogi. Practic, se compari concentrajile plasmatice ale medicamentului testat fata de cel original, de referings. Raporml va congine: = numele si afilierea investigatorului responsabil, locul unde s-a desfasurat studiul, perioada de timp in care a fost executat; = umele si seria lotului, precum si compozitia produselor medicamentoase utilizate in studiu (Gest si refering); 1 _protocolul de experimentare clinic’; = raportul de validare a metodei analitice; = raportl clinic, farmacocinetic s statistic;raportarea reactillor adverse semnalate pe parcursul studiul rezultatele testului de dizolvare in vito. ‘Studii farmacodinamice comparative la om Pot fi efectuate pe voluntari sanatosi sau pacient. Sunt indicate in urmatoarele situati: «= cand medicamentul sau metabolitii sai in plasma sau urina nu pot fi determinaticanti:ativ cu suficienta acuratete; = cand masurarea concentratiilor unui medicament nu este relevanta pentru demonstrarea cficacitati si sigurantei sale in administrare. 1 Trebule riguros controlate, _Seefectueaza cu respectarea RBP in studiul clinic. Pot fi un instrument adecvat pentru a stabill bioechivalenta. Pentru planificarea, desfasurarea si interpretaea rezltatelor unui studiy farmacodinamic, se impun ‘urmatoarele cerinte: ‘= Parametr farmacodinamic masurat, rebule safle un efect farmacologic sau terapeutic, relevant; trebuie exclusi din studiu, in baza unui screening, ms Subiecti la care mu apare efectul scontat, ‘ile “cu raspuns” sau “fara raspuns”, anterior, jar crterile pe baza carora sunt incadrat! la categor trebuie declarate in protocol; ts _Raspunsu trebuie masurat cana, in conti dubla orb, st trebuie sa pow Ht inreiNat Frstrumental,pemitand monitrizares, cares poatainlocul determinarea concentrate) plsmatcs ru trebuie sa produca un raspuns maxim in oservat diferenta dintre cele doua produse; lului de studi utilizat. m1 Nici medicamentul test si nici cel de referinta, timpul studlului, intrucat in acest caz este dificil de ol investigarea relatiel doza ~ fect trebuie safle o parte a model fs Metodologia treble validata din punct de vedere a precizci, acuratete,reproductibiita si specificitatii, ‘Studiu clinic comparativ ‘Atunci cand parametr farmacodinamici nu pot fi masurat,trebuie efectuat un ‘comparativ”, cu respectarea RBP in studiul clinic. Studiu clinic Conclualt © Un produs medicamentos mulisursa now care, comparat cu produs medicamentos de eferinta, are o biodisponibilitate in afara domeniului de echivalenta acceptat, ou este interschimbabil. = Autorizaya de punere pe plajé nu poate {i emisi pentru un prods avand o biodisponibilitate mai mich in comparayie cu produsul de referinjé datorits consecingelor asupra eficacitii, respectivtun produs cu o biodis ponibilitate mai mare (suprablodisponibilitate) din considereme de In aceasta situatle, exist dowd opyiuni: 1, produsele suprabiodisponibile vor putea fl acc septate ca interschimbabile cu produsul de referinys numai dup ce producitorul va face modificirile care se impun (exciplengii din formulé, procesul tehnologic etc.) 51 va dovedi bioechivalengé fata de produsul de refering; 2, un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs now (imbunatiyit), decizie care trebuie sf fie susfinuta de rezultele studiilor clinice. Un asemenea produs medicamentos nu poate fh acceptat ca interschimbabil cu produsele existente pe plays; el devine, in mod logic, produs de referiny& pentru viitoarele produse medicamentoase cu o comporiyieidentica. Dezbaterile privind standardizarea produselor de marca/inovatoare, sau a produselor generice, au ca obiectiv stabilirea unor criterii pentru substantele de wz. farmaceutic prescrise in formulari, necesare {in evaluarea comportari ulterioare in procesul de eliberare, dizolvare, absorbtie, prezenta in sane (@ substantei nemodificate sau a metabolitulul principal) si in eliminarea si realizarea efectulul farmacologic. Respectarea acestor criteri, impuse de toate documentele elaborate in vederea asigurari medicamentelor, va permite demonstrarea echivalentel terapeutice in cazul compararii a dowa formulari echivalente chimic si farmaceutic, Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece permite compararea mal mul medicamente cu aceeasi substan medicamentoasé si daci sunt bioechivalente (prezentind 0 biodisponibilitate dentica), acestea sunt interschimbabile. Deziderat: reducerea costului tratamentulul, prin introducerea fi ‘ultsurs4 (generice) a cirorsimilaritate cu produsul inovator a fost demonstrat alitatii tor in terapie a medicamentelor ‘Studitle in vitro pentru demonstrarea echivalentel intre doua produse medicamentoase ‘Studille in vitro, se cer pentru produse medicamentoase multisursé fabricate de acelasl producitor, {n acelagi Joc de productie, in concentraiidiferte. “Trebuie indeplinite urmitoarele condi: = compozitia calitativa sé fie aceeasl; 5 existenja proporyionaitii tre substanta medicamentoasa gi exciplenti pe de 0 parte 5i inure ‘excipient pe de alté parte; = um studiu de echivalenys adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din concentratiile produsului (de obicel din rayiuni de sigurangé este preferat concentratia cea mai mare); = farmacocinetica produsului este lintard in domeniul dozelor terapeutice. “Studile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile in demonstrarea echivalenjel fntre dowd ‘multisursé; totus, se recomands ca aplicarea lor pentru acest scop si fie redusi la Rmsro js demonstrarea identtati si uniformitati produsului edicamentos; ‘= _obtinerea de informatii asupra produsului testat si de referinta in studile de bioechivalentd /viodisponibilitate; 8 demonstrarea similaritatii intre medicamentele de referinta din diferite tari; @—demonstrarea similaritatii ntre diferite formuliri ale unei substante (medicament generic) si ‘medicamentul de referinta ; &obtinerea de informatii cu privire la identtatea si uniformitatea seriilor de medicamente de ‘estat si de referint’, pentru selectionarea medicamentului in studiul in vivo. ei tten Ta pr va Uhl Siri trek PERFECT fer tere & OR ante} ccxae Sood Woke PIERTE = CuReete : VA fe e204 Ce aN [7 \ / Linirece (efeersele! Ak 4 ps ———> np / > puTee le (a cRESERE AO eibercs X