FICATUL

Hepatocitele, aranjate în coloane, comunică între ele prin orificii deschise multiple (gap junctions)
ale membranelor, sunt deci capabile să funcţioneze în ansamblu. După Eppinger, prin capacitatea lor
functională mare şi prin variatele lor funcţii metabolice, ansamblul hepatocitelor reprezintă laboratorul
biochimic central al organismului.
Din punct de vedere structural, polul vascular, adică suprafaţa situată spre sinusoidul hepatic a
hepatocitelor prezintă microvilozităti membranare, sub formă de perie, ceea ce măreşte considerabil
suprafaţa de contact cu sângele sinusoidelor. Partea opusă a hepatocitelor, numită pol billar, dispune de
un labirint bazal, mai puţin complicat. Citoplasma hepatocitelor este bogată în ergastoplasmă rugoasă, cu
multe granule (ribozomi) şi vezicule. La acest nivel are loc biosinteza multor proteine (albuminele), lipo-
şi glicoproteine (fibrinogenul, factori de coagulare, reactanţi de fază acută). La nivelul reticului
ergastoplasmatic neted (REN) şi al aparatului Golgi (AG) are loc transportul, depozitarea numeroşilor
produşi (glicogen, vitamine, lipide, metale) şj exportul altora (glucoză, proteine, lipo- şi glicoproteine,
bilă). Hepatocitele au un conţinut enzimatic bogat ceea ce face posibilă desfăşurarea tuturor proceselor
metabolice, dintre care unele (oxidoreducerile, transferuri de radicali) sunt utilizate şi în scopul detoxifierii
organismului.
Din punct de vedere diagnostic, enzimele de la nivelul hepatocitelor pot fi cuprinse în 3 grupe
deosebite:
- Enzimele de secreţie, ca pseudocolinesteraza şi unii factori plasmatici de coagulare, produse de
hepatocite, care se eliberează în sânge. Scăderea activităţii lor în plasmă reprezintă semnul unei leziuni
hepatocelulare grave.
- Enzimele de excreţie, ca fosfataza alcalină, leucinaminopeptidaza, 5- nucleotidaza care se formează
în alte organe sau ţesuturi, se extrag din sânge şi se excretă de către hepatocite prin bilă, Creşterea
activităţii plasmatice a acestor enzime pledează pentru tulburarea drenajului biliar.
- Enzimele indicatoare, enzimele proprii hepatocitelor localizate fie în citoplasmă (C-enzime, ca
TGP, aldolaza, LFH), fie în microzomi (M-enzime, ca TGO, GLDH). În condiţii normale aceste enzime
ajung în circulaţie în cantităţi reduse, ceea ce face ca activitatea lor plasmatică este redusă. În cazul unor
 leziuni hepatocelulare în sânge sunt excretate mai întâi C-enzimele, iar în cursul unor leziuni mai grave
creşte activitatea plasmatică şi a M-enzimelor.

FUNCŢIILE FICATULUI

Prin cele doua tipuri de celule ale sale, celulele parenchimatoase ale sistemului reticulo-histocitar,
ficatul îndeplineşte funcţii complexe care pot fi grupate in trei mari categorii:
1. participarea la procesele metabolice;
2. secretia bilei;
3. detoxifierea.

PARTICIPAREA FICATULUI LA PROCESELE METABOLICE

In linii mari, bogata activitate biochimica a organului in cadrul metabolizarii glucidelor, lipidelor
si proteinelor este dublat de o importanta actiune asupra metabolismului hidric si hidromineral (inactivarea
hormonului antidiuretic si a hormonilor steroizi). Materialele primite de ficat prin vena porta, vin in
contact cu una din cele doua linii celulare importante din ficat — celulele parenchimatoase si celulele
SRH — unde, in functie de natura lor, sint supuse unei prelucrari adecvate. Astfel, substantele inerte si
particulele de dimensiuni mari sint fixate in celulele lui Kupffer. Componentele chimice sunt metabolizate
la nivelul celulelor parenchimatoase.
 Fig. Interrelatii intre metabolismul proteinelor, glucidelor si lipidelor, la nivelul ficatului

1) Implicarea ficatului în metabolismul proteinelor

Ficatul este principala sursă de proteine ce sintetizează zilnic aproximativ 20g proteine care
asigură presiunea coloidosmotică precum şi transportul hormonilor, vitaminelor, mineralelor şi a unor
metaboliţi (de ex. bilirubina şi acizii graşi). Excepţie fac gamaglobulinele care sunt produse în sistemul
reticulo-endotelial (de plasmocite) iar alte surse de sinteză a proteinelor plasmatice sunt macrofagele, care
produc unele componente ale sistemului complement şi unii inhibitori de proteaze şi celulele endoteliale
care produc proteine cu rol în coagulare, fibrinoliză şi adeziune celulară. De asemenea, celulele mucoasei
intestinale sintetizează unele lipoproteine.
Ficatul primeşte aminoacizi din intestin şi muşchi şi prin controlul vitezei gluconeogenezei şi
transaminării reglează nivelele acestora în plasmă. Plasma conţine 60-80 g/l de proteină, principalele
proteine fiind: albumina, globuline şi fibrinogen.
Interventia ficatului in metabolismul proteic este de cea mai mare importanta. Ea se exercita in
doua directii vitale pentru organism:
 Metabolismul aminoacizilor. Degradarea aminoacizilor se face cu reutilizarea si integrarea
amoniacului provenit din dezaminari, in uree si glutamina, pe calea ciclului ornitinei (Krebs-PIenseleit),
specific ficatului si a formarii amidei acidului glutamic (glutamina) sub actiunea glutaminsintetazei. Acest
din urma proces de neutralizare constitute insa si mecanismul principal de indepartare a amoniacului, la
nivelul creierului. Tulburarea mecanismelor de indepartare a amoniacului duce la instalarea encefalopatiei
porto-cave. Ficatul, de altfel, este singurul organ pentru care continutul in amoniac este mai scazut in
sangele eferent, decat in cel aferent, datorita intensei actiuni de blocare a NH3 pe calea ciclului
ureogenetic.
Etapa specific hepatica a procesului este transformarea ornitinei in citrulina, sub actiunea OCT
(ornitincarbamil-transferazei). Transformarea citrulinei in arginina se poate realiza si la nivelul rinichiului.
Unii aminoacizi au, la nivelul ficatului, o utilizare metabolica particulara: incorporarea
glicocolului in acizii glicocolici, transmetilarea metioninei, desulfurarea cisteinei, transaminarea tirozinei,
oxidarea acidului homogentizic, formarea acidului urocanic, degradarea kinureninei. Acidul cisteic este
transformat, sub actiunea amino-acid-decarboxilazei, in taurina care este incorporata in acizii biliari tauro-
colici. Aminoacizii glicoformatori pot fi utilizati dupa dezaminare in gluconeogeneza.
Melabolismul proteinelor. Ficatut sintetizeaza, pe langa proteinele proprii, structurale, o buna
parte din proteinele plasmatice: albumine, -2-globulina, ceruloplasmina,  si -lipoproteinele, o parte
din factorii proteici ai coagularii (prototrombina, proconvertina, proaccelerina, fibrinogenul). In celulele
mezenchimale sunt sintetizate imunoglobuline (IgG, IgM).
In procesele catalitice ficatul degradeaza nucleoproteinele pana la acidul uric (la om si mamifere)
sub actiunea xantinoxidazei. El reprezinta si sediul principal al catabolizarii pirimidinelor.
2) Implicarea ficatului în procesele de transaminare şi deamidare oxidativă a aminoacizilor.
Deaminarea glutamatului în ficat este sursa primară de amoniac, care este apoi convertit în uree şi excretat
la nivelul rinichilor..
3) Implicarea ficatului în metabolismul glucidelor
Menţinerea homeostaziei glucozei la nivelul sângelui şi a întregului organism este o funcţie majoră
a ficatului. Sinteza şi metabolismul glucidelor sunt concentrate în ficat. Glucoza este convertită la glicogen
din care o porţiune este depozitată în ficat şi mai departe reconvertit la glucoză după cum este necesar. O
funcţie a ficatului importantă este gluconeogeneza din aminoacizi.
Rolul principal al ficatului in aceasta sfera metabolica consta in asigurarea glucozei sanguine.
Acest echilibru dinamic se realizeaza pe de o parte, atat prin depozitarea glucozei ca glicogen, cat si prin
mobilizarea ei din acest rezervor. Reamintim ca primul stadiu al glicogenogenezei, consta intr-o
fosforilare a glucozei, catalizata de glucokinaza, care se manifesta ca o enzima adaptaliva, a carei activitate
scade in perioadele de post (de peste 50% din concentratia enzimei active, dupa doua zile de post).
Fosforilarea glucozei poate fi catalizata si de hexokinaza. Persista unele incertitudini asupra structurii
glicogenului hepatic, tipului de legatura intre unitatile de glucoza si nu se cunoaste bine nici modul cum
glicogenul se asociaza cu celelalte componente si mai ales cu proteinele celulare. Se stie ca exista glicogen
liber, usor extractibil si desmoglicogen greu extractibil. Depunerea glicogenului ca ,,rezerva", pare sa fie
in raport cu cresterea greutatii moleculare a polizaharidului mai degraba decat cu cresterea numarului de
molecule de glicogen. S-ar parea ca depletia rezervelor de glicogen in ficat n-ar face decat sa scada
dimensiunea macromoleculei, fara sa schimbe numarul de molecule.
Moleculele de glicogen de dimensiuni diferite nu par sa participe in acleasi mod la metabolism.
Prin cercetari cu glucoza marcata, facute pe ficat, se oberva ca incorporarea se face principal in moleculele
de glicogen cu greutate moleculara mica (in timp ce in muschi situatia este inversa).
Ficatul este singurul organ ce poate sa utilizeze pentru sinteza glicogenului, pe langa glucoza si
alte hexoze (fructoza, manoza si D-galactoza). Prezenta in ficat a cetokinazei si a galactokinazei explica
posibilitatea sintezei glicogenului, avand ca punct de plecare D-fructoza. El este totodata si singurul organ
ce poate asigura glicogen plecand de la acid lactic, glicerol sau alti metaboliti intermediari, provenind din
lipide sau proteine. Este fenomenul cunoscut sub denumirea de gluconeogeneza. Reglarea acestor procese
se face automat in ficat sau pe cale neuroendocrina, prin influentarea proceselor enzimatice care intervin
in glicogeneza si glicogenoliza. Caile gluconeogenezei trec toate printr-o veriga comuna, acidul
oxaloacetic (din ciclul Krebs). In ficat acidul oxaloacetic este sintetizat prin fixarea directa a CO2 la
piruvat, sau prin carboxilare catalizata de enzima malica (Salles si Ochoa) dar mai cu seama prin
carboxilarea acidului fosfoenolpiruvic, catalizata dc fosfoenol-piruvat-carboxikinaza (sintetizata in ficat
sub influenta cortizonului). Reglarea sintezei si degradarii glicogenului se face printr-un mecanism
complex de inter-reeactii hormonale si reactii in “cascada”.
In legatura cu participarea ficatului la metabolismul glucidelor, trebuie subliniata si capacitatea sa
de a sintetiza heparina, substanta anticoagulanta precum si prezenta anumitor enzime implicate in
metabolismul glicoproteinelor ca N-acetilglucozamin si N-acetilgalactozamin-kinaza.
4) Implicarea ficatului în metabolismul lipidelor.
Funcţia majoră a ficatului este în metabolismul lipoproteinelor. Lipoproteinele VLDL, care sunt
responsabile pentru transportul trigliceridelor în ţesuturi, sunt sintetizate în principal în ficat. HDL sunt
de asemenea produse în ficat. Ficatul este situsul major pentru conversia AcCoA la AG, TAG şi colesterol.
Transformarea colesterolului în acizi biliari se produce de asemenea în ficat.
Ficatul joaca in metabolismul lipidic un rol deosebit de important contribuind la realizarea tuturor
stadiilor metabolice ale transformarii substantelor grase. Bogatia in grasimi a ficatului, cit si continutul s
in acizi grasi nesaturati (dar cu o singura dubla legatura) constituie trasatura caracteristica. In acelasi sens
trebuie subliniata si marea bogatului in CoA, indispensabila oxidarii si sintezei acizilor grasi, sintezei
colesterolului, degradarii resturilor piruvice pc calea ciclului acizilor tricarboxilici. Importanta rolului pe
care ficatul il joaca in metabolismul lipidic este subliniat si de frecvcnta steatozei hepatice in tabloul
anatomo-clinic al afectiunilor hepatice.
Hepatocitul poseda capacitati reactive care fac din ficat organul principal pentru realizarea
urmatoarelor procese :
- preluarea lipidelor alimentare in principal a trigliceridelor, sub forma de chilimicroni, a acizilor
grasi cu un numar mijiociu de atomi de carbon in catena;
- captarea acizilor grasi proveniti din lipidele tesutului adipos si vehiculati de albumina serica spre
ficat;
- sinteza acizilor grasi avand drept sursa principala diversii metaboliti intermediari glucidici, in
special, triozo-fosfatii metabolizati mai departe in acetil-CoA. Acizii grasi sintetizati sunt utilizati pentru
formare de trigliceride pe care hepatocitul le incorporeaza in prep-lipoproteine (VLDL). Trigliceridele din
aceste formatiuni sunt asociate cu esterii de colesterol si legate de fosfoaminolipide care la randul lor sunt
unite cu moleculele de serina sau treonina de la capetele N-terminale ale lanturilor peptidice ale
globulinelor respective;
- remanierea metabolica a acizilor grasi privind: a) elongtia lanturilor de carbon (cu formare de acizi
grasi cu 24 atomi de C, ce intra in constructia sfingolipidelor); b) desaturarea, cu transformarea acidului
linolenic in acid arahidonic si a acidului oleic in acid eicosatrienoic; c) peroxidarea acizilor polinesaturati
astfel formati, cu interventia posibila a peroxizilor lipidici determinismul citosteatonecrozei;
- catabolismul acizilor grasi prin -oxidare, procese ce solicita prezenta a numerosi cofactori,
carnitina si CaA sintetizat plecand de la acid pantotenic si aminoacizi cu sulf;
 Fig. … Rolul ficatului in metabolismul corpilor cetonici.

- formarea corpilor cetonici ca rezultat al -oxidarii, cu formare de acid acetilacetic, a produsului sau
de reducere, acidul -hidroxibutiric si a produsului sau de decarboxilare, acetona. Corpii cetonici formati
reprezinta substraturi cu mare valoare energetica, care sunt utilizati pe loc sau extrahepatic: mai ales in
rinichi si miocard care-i catabolizeaza preferential fata de glucoza (fig. …..).
Ficatul, impreuna cu muschiul si tesutul adipos este implicat in ciclul glucoza-acizi grasi, a carui
importanta biologica tine de faptul ca excesul de glucoza favorizeaza sinteza de trigliceride si inhiba
liberarea acizilor grasi, in timp ce in lipsa de glucoza fenomenul se petrece invers. Ciclul respectiv are o
deosebita importanta pentru reglementarea dieteticii in cazurile de hiperlipoproteinemie de tip IIb sau IV
(fig. ……).
Metabolismul fosfatidelor. Toate organele pot realiza biosinteza fosfatidelor proprii, insa ficatul
este singurul organ ce le poate transmite in plasma. Fosfatidele plasmatice sunt deci singurele de origine
hepatica. Biosinteza fosfatidelor presupune insa etape anterioare, in care sunt produse componentele
structurale ale acestor molecule complexe (glicerol sau sfingozina, acizi grasi si o baza azotata, acidul
fosforic fiind preluat, dupa hidroliza, din fosfatii existent in celula). Aceasta necesitate pune pe prim plan,
la nivelul celulei hepatice, sinteza etanolaminei din serina-glicocol si a colinei din etanol amina, printr-un
proces de metilare. Sursa principala a gruparilor metil este metionina, sub forma sa de metionina activa
— ,,S adenozin-metionina". Dupa unii autori numai una din gruparile metil ale colinei ar proveni direct
din S-adenozina metionina,
 Fig. Schema ciclului glucoza-acizi grasi (dupa Rappaport).

celelalte doua avandu-si originea in fondul metabolic al unitatilor Ci. Se reaminteste o particularitate a
biosintezei fosfatidelor care consta in participarea derivatilor citidinfosfatului: CDP diglicerid, CDP-
colina, CDP-etanolamina. Trebuie subliniat si faptul ca ficatul poseda o glicerol-kinaza activa, fiind
tesutul care define rolul principal in utilizarea metabolica a glicerolului.
Metabolismul colesterolului (biosinteza, esterificarea si transformarea sa in acizi biliari).
Hepatocitul este sediul principal al biosintezei colesterolului din acetat activ (acetil CoA).
In organism se sintetizeaza 1,50—2 g colesterol, sinteza endogena depasind aportul exogen. Doua
treimi din cifra colesterolemiei este de natura endogena; o treime este esterificata sub actiunea lecitin-
colesteril-acil-transferazei.

5) Implicarea ficatului în formarea corpilor cetonici

Formarea corpilor cetonici se produce aproape exclusiv în ficat. Când cerinţa pentru
gluconeogeneză epuizează oxaloacetatul şi AcCoA nu poate fi convertită destul de rapid la citrat, acetil
CoA se acumulează şi deciclaza din ficat eliberează corpii cetonici în sânge.

6) Implicarea ficatului în formarea bilei.

Ficatul participa atat la sinteza cat si la degradarea porfirinelor. In patologie sunt cunoscute
porfiriile hepatice primare, dintre care cea mai importanta ,,porfiria cutanea tarda", caracterizata prin
hipersinteza si eliminare urinara de uro- si copro-porfirina. In hepatite si ciroze apar coproporfirinurii
secundare cu izomeri de tip I, iar in intoxicatiile alcoolice si ciroza etilica izomeri de tip III.
 Producerea bilirubinei. Produsul principal al degradarii porfirinelor este bilirubina, pigmentul
biliar rosu-oranj care poseda inca cele patru inele pirolice. In plasma pigmentui circula ca bilirubina totala,
alcatuita din doua componente: bilirubina legata de albumina, neconjugata, denumita indirecta si
bilirubina glucuronata (mono- si diglucuronata) libera, numita directa, in raport cu reactia de diazotare,
Hijmans Van Den Bergh. Nivelul bilirubinei totale in serul normal este 0,1—1,2 mg% sau 17 moli/1. In
conditii normale bilirubina provine 85% din degradarea hemoglobinei eritrocitare iar restul de 15% isi are
originea in degradarea altor hemproteine ca: mioglobina, citocromii si alte enzime hemice (catalaze,
peroxidaze, citocromoxidaze).
Bilirubina directa (conjugata cu acid glucuronic) circula libera in sange. Bilirubina indirecta
(primara, neconjugata) este transportata prin legare cu albumina, partial sub forma de complex albumina-
fosfatide si in cantitati mici legata si de metale, aminoacizi, peptide sau alte molecule mici. In bila se
gasesc esterii de bilirubina cu acizii sulfuric si acizii aldobiuronici, pseudo-aldobiuronici si
hexuronozilhexuronici. Prin legarea bilirubinei la fibrele elastice ale pielii si conjunctivei se produce
simptomul icter (ingalbenirea pielii si conjunctivelor).
Productia de bilirubina este de 35 mg dintr-un gram de hemoglobina obtinindu-se 250—300 mg
bilirubina zilnic. Degradarea hemoglobinei, la bilirubina se realizeaza, in celulele stelate Kupffer din
sisteniul reticulo-histocitar (SRH) hepatic care reprezinta sediul principal al procesului, splina si maduva
osoasa fiind organe care iau parte la aceasta activitate.
Glucuronoconjugarea si ellrninarea bilirubinei. Atat bilirubina formata in celulele Kupffer, cat si
cea produsa extrahepatic, este conjugata in ficat cu acidul glucuronic si eliminata prin bila in intestin.
Primele trepte ale degradarii hemoglobinei nu sunt complet clarificate. Dupa unele ipoteze prima
etapa a degradarii inelului porfirinic da nastere verdoglobinei care se transforma apoi in bilirubina. Dupa
interpretari mai noi se accepta ca mai probabila initierea procesului prin liberarea hemului sub forma de
hematina. Oxidarea in biliverdina s-ar produce in reticulul endoplasmatic prin sistemul Cit P-450 cu O2
molecular. In aceasta reactie s-ar elibera CO. Reducerea biliverdinei in bilirubina s-ar face printr-o
NADPH2 reductaza a carei sinteza poate fi indusa prin oferta de hemoglobina. Bilirubina extrahepatica
(sau prehepatica) este transportata, de catre albumina. Bilirubina plasmatica ajunsa in ficat, ca si
majoritatea celei de provenienta locala, este conjugata cu acidul glucuronic printr-o reactie UDP-
dependenta, ce va fi prezentata in cadrul procesului de detoxifiere la nivelul ficatului.
Enzima activa este UDP-glucuroniltransferaza. Una sau doua molecule de acid glucuronic sunt
esterificate cu resturile de acid propionic din bilirubina. In cantitate mica bilirubina este eliminata libera
in bila, unde impreuna cu cea glucuronata reprezinta principalii pigmenti biliari (alaturi de mezobillinogen
cea 10%).
In procesul de eliminare a bilirubinei la nivelul celulei hepatice joaca un rol important o proteina
transportoare, ligandina (greutate moleculara 44 kDa), ea reprezinta cca 6% din totalul proteinelor
hepatice. Prin glucuronare bilirubina este trecuta in forma hidrosolubila de glucuronat de bilirubina, ce se
elimina normal prin bila, iar in situatii patologice si prin urina.
In intestin, bilirubina este redusa sub actiunea bacteriilor intestinale, cu formare de bilani,
stercobilinogen si N-urobilinogen (mezobilinogen). Prin retroresorbtie in intestinul subtire urobilinogenul
este degradat in ficat. Intr-un produs dipirolic (propendiopent). O mica parte din urobilinogen este eliminat
in urina in cantitate de 0,64 mg—4 mg/ 24 h. Cea mai mare parte este eliminata prin fecale 40—280 mg/
24 h. Stercobilinogenul este retroresorbit in intestinul gros, transportat si eliminat prin rinichi. Oxidarea
bilanilor in bilene (mezobilina, urobilina, stercobilina) dau fecalelor culoarea fecalelor la care contribuie
si mezobilifuscina, produs de polimerizare al compusului dipirolic. Prin alternanta si echilibrul dinamic
dintre procesele de retroresorbtie in intestin si de eliminare prin bila si urina (urobilinogen), se stabileste
un circuit enterohepatic pentru bilirubina glucuronata si mezobilinogen.
Secretia bilei
Una din cele mai importante functii ale ficatului este producerea secretiei sale externe, bile, care
ajunge in duoden prin tractul biliar. Bila indeplineste doua functii majore:
- eliminarea unor substante endogene – produse finale ale metabolismului si a unor substante straine
ca: medicamente si coloranti de tipul bromsulfonftaleinei (BSP);
- interventia in digestia si reabsorbtia lipidelor. Bila secretata de hepatocite, bila hepatica, se
deosebeste ca aspect si concentratie de bila veziculara. Prima este limpede, galben – aurie si
aproape izotonica cu sangele, iar cea de-a doua este de culoare verde bruna (bilirubina oxidata),
tulbure si filanta. Bila veziculara este mai concentrata decat cea hepatica datorita resorbtiei apei
prin peretele vezicii biliare.
Bila constă din apă, electroliţi, acizi biliari, colesterol, fosfolipide, bilirubină conjugatăşi enzime.
Bilirubina, principalul pigment biliar este derivată din degradarea hemoglobinei, când hematiile
îmbătrânite sunt fagocitate de sistemul reticulo-endotelial, în principal în splină, ficat şi măduva osoasă.
Aproximativ 80% din bilirubina formată zilnic provine din degradarea hemoglobinei, restul provinind din
degradarea altor proteine ce conţin hem (mioglobină, citocromi, catalaza) şi din catabolismul hemului.
Când hemoglobina este distrusă, globina este refolosită de către organism. Fierul intră în depozitele de
fier ale organismului şi este reutilizat. Porfirina este degradată şi excretată. Produsul de scindare al
porfirinei este biliverdina, care apoi este redusă la bilirubină. Bilirubina este transportată la ficat prin
circuitul sanguin legată de albumină dar şi de alte proteine carrier.
Compozitia chimica a bilei este urmatoarea:
Componenti Bila hepatica Bila veziculara
(g/l) (g/l)
Substanta uscata 22 – 33 140 – 180
Acizi biliari 7 – 14 90 – 120
Colesterol 1–2 3 – 10
Pigmenti biliari 0,3 – 0,6 1,5
Proteine 2 5
Cantitatea de bila secretata in 24 de ore este de 500 – 1.000 ml iar sinteza zilnica a acizilor biliari
componenti ai bilei, atinge in total 200 – 500 mg. Acizii biliari ajunsi cu bila in duoden sunt resorbiti in
proportie de 90% in ileon, cu ajutorul unui sistem de transport activ si sunt readusi la ficat prin vena porta.
Aici sunt reutilizati in secretia bilei. Circulatia enterohepatica a acizilor biliari are loc la viteza mare astefl
incat, cantitatea totala a acestora intra in circulatie de 6 – 10 ori/ zi. Dintre toate componentele bilei rolul
cel mai important il au acizii biliari. In bila umana, acizii biliari sunt reprezentati de: acid colic (25 – 60%
din cantitatea totala), acidul chenodezoxicolic (30 – 50%), acidul dezoxicolic (5 – 25%), acidul litocolic
(cca 5%).

Fig…..calea de formare a acizilor biliari

 Fig…..Recircularea bilei

Acizii biliari intervin in sinteza colesterolului, au rol de mediator al solubilizarii colesterolului si

in digestia grasimilor datorita proprietatilor tensioactive.
Reglarea formarii bilei se realizeaza sub influenta urmatorilor hormoni: hormonul tisular,
colecistokinina si pancreozimina.
Un adult normal produce zilnic 200-300 mg de bilirubină careeste eliminată în fecale şi în cantităţi
mici în urină. O mică cantitatese găseşte în ser atât sub formă neconjugată cât şi conjugată (esterul
diglucuronidic al bilirubinei). Când concentraţia bilirubinei serice creşte, pigmentul se depozitează în
sclerotica ochilor şi în piele conducând la icter.
7) Funcţia imunologică a ficatului
Sistemul reticulo-endotelial al ficatului conţine multe celule active dpdv imunologic. Ficatul
acţionează ca o „sită” pentru antigeneleaduse pe cale portală din tractul gastro-intestinal. Aceste antigene
sunt fagocitate şi degradate de celulele Kupffer care sunt macrofage ataşate la endoteliu, ce au receptori
membranari specifici pentru liganzi şi care sunt activate de foarte mulţi factori ca de exemplu cei
infecţioşi. Aceste celule secretă: interleukine, factorul de necroză tumorală, colagenaza, hidrolaze
lizozomale.
Antigenele sunt degradate fără producere de anticorpi deoarece ficatul conţine foarte puţin ţesut
limfoid. În consecinţă, se previn reacţiile imunologice adverse generalizate. După stimulare, celulele
Kupffer eliberează IL-6, IL-8 şi TNFşi îndeplinesc un rol important în vătămarea parenchimului hepatic.
Aceste citokine stimulează celulele sinusoidale, celulele stelate şi celulele natural killer să elibereze
citokinele proinflamatorii. Citokinele stimulează apoptoza hepatică.
8) Funcţia de depozitare a vitaminelor
Ficatul este situsul de stocare a tuturor vitaminelor liposolubile (A,D,E,K), precum şi al unor
vitamine hidrosolubile cum este vitamina B12. O altă funcţie asociată vitaminelor este conversia
carotenului în vitamina A.
9) Funcţia de inactivare a hormonilor (proteici, peptidici şi steroidici)
10) Funcţia în detoxifiere şi metabolizarea medicamentelor
Ficatul serveşte la protejarea organismului de substanţe potenţial vătămătoare absorbite din tractul
intestinal şi toxice prin produşii de metabolism. Se cunosc doua cai de detoxifiere: a) reducerea toxicitatii
si b) marirea capacitatii de eliminare a produsului toxic, prin urina sau bila. In estenta, prin intermediul
acestor mecanisme substantele toxice sunt transformate in compusi liposolubili.
Pjrocesele de detoxifiere care au loc la nivelul ficatului se caracterizeaza prin:
- nu sunt selective si nu sunt dirijate de o finalitate prestabilita si exclusiva;
- marea majoritate a enzimelor implicate in procesul de detoxifiere au o specificitate de substart
redusa.
Cel mai important mecanism în activitatea de detoxifiere este sistemul microzomal de
metabolizare a medicamentelor din ficat. Acest sistem este indus de multe medicamente (fenobarbital, de
ex.) şi alţi compuşi străini şi este responsabil pentru multe mecanisme de detoxifiere ce includ: oxidarea,
reducerea, hidroliza, hidroxilarea, carboxilarea şi demetilarea. Aceste mecanisme diverse servesc la a
converti mulţi compuşi insolubili nocivi în alte forme care sunt fie mai puţin toxici fie mai solubili în apă
şi deci excretabili prin rinichi. De exemplu, amoniacul o substanţă foarte toxică ce ia naştere în intestinul
gros prin acţiunea bacteriilor asupra aminoacizilor este transportat în ficat de vena portă şi convertit în
uree de hepatocite.

BOLI ALE FICATULUI

ICTERUL
Icterul poate fi definit ca o coloraţie gălbuie a pielii şi sclerei ca rezultat al hiperbilirubinemiei. De
regulă, coloraţia icterică este mai intens exprimată la nivelul sclerei, datorită bogăţiei acesteia în elastină,
care prezintă afinitate deosebită pentru bilirubină. Deşi limita superioară a valorii normale a bilirubinei în
ser este 1mg/dl, icterul nu este clinic evident până ce nivelul bilirubinei nu depăşeşte 2-3mg/dl dar
corelaţia între bilirubinemie şi intensitatea icterului nu este strictă. De exemplu, creşterea bilirubinei
conjugate produce un icter mai intens decât o aceeaşi concentraţie serică de bilirubină neconjugată.
Fenomenul se poate explica prin aceea că bilirubina conjugată hidrosolubilă şi mai labil fixată pe albumină
difuzează cu mai mare uşurinţă în lichidul interstiţial (dar nu şi în celule) şi se fixează pe fibrele elastice
din piele şi scleră. O astfel de fixare explică şi persistenţa coloraţiei icterice chiar şi după ce nivelul
bilirubinemiei a revenit spre normal în cursul procesului de vindecare. Atunci când icterul mecanic are o
evoluţie prelungită şi în special în cazurile de obstrucţie totală a coledocului printr-un proces malign,
coloraţia tegumentelor poate deveni verzuie, datorită oxidării în piele a bilirubinei spre biliverdină.
Pe de altă parte, în icterul hemolitic ce evoluează de regulă cu creşteri mai reduse ale bilirubinemiei
şi asociat cu un anumit grad de anemie, coloraţia gălbuie apare pe fondul unei palori a tegumentelor.
Mecanismele care ar putea conduce la apariţia unei hiperbilirubinemii pot fi sistematizate astfel:
1) o producţie excesivă de bilirubină cauzată de o hemoliză;
2) un defect de captare şi fixare a bilirubinei neconjugate de către hepatocite;
3) un deficit de glicuronoconjugare;
4) o perturbare a procesului de excreţie activă a bilirubinei în canaliculele biliare;
5) o reducere a fluxului biliar apos în căile biliare intrahepatice;
6) o obstrucţie a coledocului.
Intervenţia primelor 3 mecanisme conduce la o acumulare de bilirubină neconjugată, în timp ce
mecanismele 4,5 şi 6 sunt incriminate în creşterea bilirubinei conjugate, care, nefiind eliminată, difuzează
din canaliculele biliare în sânge.
 Fig…. Cauzele aparitiei icterului

Clasificarea obişnuită a icterelor în prehepatic, hepatocelular şi obstructiv (colestatic) este o

simplificare deoarece în icterul hepatocelular există invariabil o colestază şi problema clinică este dacă
colestaza este intrahepatică sau extrahepatică. Icterele sunt clasificate deci în:
-ictere hemolitice- o încărcare crescută a celulelor ficatului cu bilirubină
- ictere colestatice
- ictere hepatocelulare
-hiperbilirubinemii prin defecte genetice în metabolismul bilirubinei

În timp ce toate cazurile de icter rezultă din hiperbilirubinemie, nu toate sunt determinate de
disfuncţia hepatică. Majoritatea cazurilor de icter sunt asociate cu boli ale ficatului iar hiperbilirubinemia
poate rezulta din distrugerea eritrocitelor sau hemoliză, în pacienţi cu funcţie a ficatului normală. Astfel
distincţia între boala hepatică şi cea hemolitică la pacienţi ce prezintă icter este o sarcină importantă pentru
care medicul se va baza cu dificultate pe rezultatele de laborator. În literatură sunt prezentate câteva
clasificări ale icterului.
Icterele hemolitice
Degradarea crescută a hemoglobinei din hematiile circulante sau din elementele intramedulare
poate depăşi capacitatea ficatului de a capta, glicuronoconjuga şi elimina prin bilă bilirubina produsă în
exces. În astfel de cazuri, durata de viaţă a hematiilor poate scădea de la 120 zile la 20 zile, iar cantitatea
de Hb degradată zilnic creşte de la 6,7 g la 40g. Deşi, ca urmare a acestui proces, producţia de bilirubină
creşte de la 200-250 mg/zi la valori de peste 1500 mg, nivelul serical bilirubinei depăşeşte rareori
concentraţia de 2-3 mg/dl. Aceasta se explică prin funcţia normală a ficatului care poate manevra uşor
bilirubina crescută derivată din hemoliză. Atunci când un bolnav cu icter hemolitic prezintă o creştere a
bilirubinei serice la valori de peste 5 mg/dl se poate bănui intervenţia adiţională a unei disfuncţii hepatice.
Deoarece în cursul icterelor hemolitice creşte în ser doar bilirubina neconjugată, urina este lipsită
de pigmenţi biliari (adică bilirubină). Pe de altă parte, eliminarea excesivă de bilirubină în intestin se
însoţeşte de producerea unor cantităţi mari de urobilinogen, astfel încât materiile fecale devin
hipercolorate, iar urobilinogenul urinar se pozitivează.
Cauzele icterului hemolitic sunt cele ale anemiei hemolitice (distrugerea celulelor roşii).
Trăsăturile clinice depind de cauză; putând fi observate anemia, icter, splenomegalie, calculi biliari şi
ulcere la nivelul picioarelor.
Investigaţiile indică trăsăturile hemolizei. Nivelul de bilirubină neconjugată este ridicat dar
valorile serice ale ALP, transferazelor şi albuminei sunt normale. Globulinele din ser sunt scăzute.
Icterele colestatice
Colestaza reprezintă o perturbare a mecanismelor care asigură curgerea bilei şi poate surveni
începând de lapolul biliar al hepatocitelor şi până la sfincterul Oddi. Se disting o colestază extrahepatică
cauzată de obstrucţia sau îngustarea căilor biliare extrahepatice şi o colestază intrahepatică, în a cărei
patogeneză nu poate fi incriminat un obstacol mecanic pe căile biliare. În timp ce nivelul seric al acizilor
biliari creşte în toate formele de colestază, creşterea bilirubinei poate fi doar uşor sesizabilă sau chiar
absentă în fazele iniţiale ale unei colestaze intrahepatice, accentuându-se pe măsură ce colestaza se
agravează.
Gradul de creştere a bilirubinei directe este variabil, fiind minim în formele de debut ale unei
colestaze intrahepatice şi putând ajunge la valori de 15-30 mg/dl în icterele prelungite cauzate de procese
maligne ale regiunii ampulei lui Valter. Atunci când în astfel de cazuri (de exemplu neoplasm de cap de
pancreas) se ajunge la o oprire completă a fluxului biliar, bilirubina nu mai ajunge în intestin şi ca urmare
nu se mai formează urobilinogen. În consecinţă, materiile fecale vor fi decolorate iar urobilinogenul nu
este detectabil în urină. Când însă obstrucţia nu este totală sau are un caracter intermitent (de exemplu
prezenţa unui calcul în coledoc asociată cu spasm al sfincterului Oddi) culoarea scaunelor este variabilă,
iar urobilinogenul poate fi adeseori detectat în urină.
Natura colestatică a unui icter se evidenţiază şi prin creşterea marcantă a activităţii serice a aşa
ziselor enzime indicatoare ale colestazei (fosfataza alcalină, gamaglutamil transferaza, 5’ nucleotidaza,
leucinaminopeptidaza). Aminotransferazele ALT şi AST pot creşte moderat (de 2-4 ori limita superioară
a normalului) atunci când obstrucţia căilor biliare se produce brusc (colică biliară), pe când în cazul
stenozării lente (neoplasm de cap de pancreas), aminotransferazele nu prezintă modificări semnificative.
Pe de altă parte, o obstrucţie de lungă durată duce la alterarea progresivă a parenchimului hepatic şi la
pozitivarea testelorcarereflectă insuficienţa hepatică.
O altă particularitate a icterelor colestatice şi în special a colestazelor extrahepatice este
reprezentată de creşterea colesterolului liber şi a fosfolipidelor care, nemaipăutând fi eliminate prin bilă
se acumulează în plasmă şi formează un complex denumit lipoproteina X. Atunci când creşterea
bilirubinei conjugate nu se însoţeşte de creşteri ale acizilor biliari şi ale enzimelor indicatoare de colestază,
diagnosticul se îndepărtează de o posibilă colestază şi trebuie orientat spre o anomalie cu caracter genetic
în procesul de eliminare a bilirubinei în canaliculele biliare.
Icterele hepatocelulare
Sindromul icteric poate surveni într-o varietate mare de boli hepatice (hepatite acute virale, pusee
evolutive ale unei hepatite cronice, hepatopatii alcoolice) şi de cele mai multe ori constituie un indiciu de
gravitate. Leziunile hepatice afectează mai ales eliminarea bilirubinei conjugate şi formarea fluxului biliar
apos şi reduc în mai mică măsură procesele de captare şi glicuronoconjugare a bilirubinei produsă de
macrofage. La aceste mecanisme se adaugă comprimarea canaliculelor biliare de către hepatocitele
afectate şi comprimarea ducturilor biliare ca urmatre a edemului inflamatordin interstiţiu. Totodată, ca
urmare a necrozei unor hepatocite se pot crea comunicări între capilarele sanguine şi canaliculele biliare.
Modificarea arhitecturii hepatice, cauzată de alternarea proceselor de necroză, scleroză şi regenerare
nodulară caracteristice cirozelor, creează de asemenea condiţii pentru regurcitarea bilei în capilarele
sinusoidale.
Ansamblul acestor mecanisme face ca, în icterele hepatice, să crească în sânge atât bilirubina
neconjugată cât mai ales cea conjugată, iar în măsura în care creşte nivelul seric al acesteia din urmă se
ajunge la pozitivarea pigmenţilor biliari (bilirubină) în urină. Totodată, datorită scăderii capacităţii
funcţionale a hepatocitelor, urobilinogenul absorbit din intestin nu mai este captat şi eliminat prin bilă şi
astfel scapă în circulaţia sistemică şi se elimină prin urină.
Precizarea naturii hepatocelulare a unui icter este facilitată de pozitivarea testelor de laboratr care
indică lezarea celulelor hepatice şi reducerea funcţionalităţii acestor celule.
Hiperbilirubinemii prin defecte genetice în metabolismul bilirubinei
 Aceste anomalii survin relativ rar şi se disting anomalii ce evoluează cu creşterea bilirubinei
neconjugate (sindromul Gilbert, sindromul Crigler-Najjar, sindromul Arias) şi anomalii caracterizate prin
creşterea bilirubinei conjugate (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor, sindromul stocării hepatice).
Sindromul Gilbert
Sindromul Gilbert este o boală relativ comună caracterizată printr-o asimilare celulară diminuată
a bilirubinei. Indivizii afectaţi prezintă o întârziere în procesul de îndepărtare din plasmă a bilirubinei
neconjugate. Ei nu au simptome dar pot avea un icter uşor. Nivelul ridicat de bilirubină este mai mic de
3mg/dl şi este neconjugat. Deşi are caracter familial, mecanismul de transmitere a anomaliei este neclar,
iar icterul se evidenţiază de regulă după vârsta de 20 ani şi nu necesită tratament.
Sindromul Crigler-Najjar
Sindromul Crigler-Najjar este o boală mult mai gravă, cauzată de o deficienţă a enzimei UDPG-T
(uridil-difosfat glucoronil transferaza) astfel încât nivelul seric al bilirubinei neconjugate poate atinge
valori de 15-48mg/dl la homozigoţi. Întrucât bilirubina neconjugată liposolubilă poate pătrunde prin
membranele celulelor, o astfel de hiperbilirubinemie conduce la lezarea neuronilor din scoarţa cerebrală,
cerebel şi din nucleii cenuşii de la baza creierului, realizând aşa zisul icter nuclear. O mare parte din nou-
născuţii homozigoţi pentru această anomalie încetează din viaţă în primele 15 luni. La cei care
supravieţuiesc, nivelul bilirubinemiei se stabilizază la 15-25 mg/dl, iar manifestările neurologice capătă
un caracter cronic, manifestându-se mai ales prin ataxie. Nu se formează bilirubină conjugată şi bila este
fără culoare.
Alături de această formă de SCN cu deficit sever de glicuronoconjugare şi transmitere autozomal-
recesivă (SCN de tip I) s-au descris şi deficite familiale de glicuronoconjugare mai puţin exprimate având
mecanism de transmitere autozomal dominant. În astfel de anomalii, cunoscute sub denumirea de SCN de
tip II sau sindrom Arias, bilirubina neconjugată nu depăşeşte 20 mg/dl iar fenomenele neurologice lipsesc.
Bila este pigmentată şi conţine bilirubină conjugată. Există o deficienţă mai puţin severă a enzimei UDPG-
T. Administrarea de fenobarbital induce această enzimă la subiecţii cu SCN de tip II dar nu şi la
homozigoţii cu SCN de tip I.
Anomalii genetice ce evoluează cu creşterea bilirubinei conjugate (Sindromul Dubin-
Johnson, sindromul Roror)
Sindromul Dubin-Johnson şi sindromul Rotor sunt 2 maladii ereditare caracterizate prin
hiperbilirubinemie conjugată ce rezultă din excreţia necorespunzătoare de către celulele ficatului. Orice
cauză de distrugere hepatocelulară severă poate interfera de asemenea cu asimilarea, conjugarea sau
secreţia de bilirubină. Aceasta va conduce la hiperbilirubinemia neconjugată ca şi conjugată.
HEPATITA
Hepatita înseamnă inflamaţia ficatului, care poate fi determinată de virusuri, bacterii, paraziţi,
radiaţii, medicamente, substanţe chimice sau toxine. Printre virusurile ce determină hepatita se numără
tipurile A, B, C, D (sau delta) şi E, citomegalovirusul, virusul Epstein Barr şi probabil câţiva alţii.
Hepatita A (HAV) (ARN virus)
Hepatita A este cunoscută şi ca hepatita infecţioasă şi este de obicei transmisă prin hrană sau apă.
Virusul hepatitei A a fost identificat prin microscopie electronică ca o particulă sferică de 27 nm în
diametru. El se replică în ficat, este excretat în bilă şi apoi este excretat în fecalele persoanelor infectate
pentru aproximativ 2 săptămâni înainte de începutul bolii clinice şi până la 7 zile după. Boala este maxim
infecţioasă chiar înainte de debutul icterului.
Diagnosticarea hepatitei A este făcută prin detectarea serologică a anticorpilor hepatitei A.
Producerea anticorpilor hepatitei A (anti-HAV) reprezintă un răspuns specific al gazdei la virusul hepatitei
A şi este considerat a conferi imunitate faţă de reinfecţie. Folosirea microscopiei electronice imune a
scaunului şi radioimunoanalizei pentru detectarea acestui anticorp sugerează că diferite tipuri de anticorpi
(atât IgM cât şi IgG) pot apare la diferite intervale de timp pe parcursul bolii. Anticorpul specific IgM
prezintă un peak la 1 săptămână şi dispare până în 8 săptămâni, în timp ce anticorpul IgG prezintă un peak
la 1 până la 2 luni şi persistă ani.
Hepatita B
Hepatita B este cunoscută de asemenea ca hepatita serică. Există 3 căi de transmitere: parenterală,
perinatală şi sexuală. Există de asemenea o cale suplimentară de transmitere calea fecalo-orală, deşi
aceasta nu este importantă dpdv epidemiologic. Pacienţii infectaţi manifestă virusul hepatitei B în toate
fluidele organismului inclusiv sânge, fecale, urină, salivă, spermă, lacrimi şi lapte.
 Fig…Cauzele aparitiei Hepatitei B

Virusul hepatitei B constă dintr-o particulă sferică de 42 nm cu un miez central de ADN înconjurat
de un înveliş proteic. Această particulă, care este prezentă în concentraţii mici în serul pacienţilor cu
hepatita virală activă, a fost denumită iniţial particula Dane dar este denumită acum HBV. În urma infecţiei
cu HBV, miezul antigenului este sintetizat în nucleii hepatocitelor şi apoi trece în citoplasma celulei
ficatului, unde este înconjurat de învelişul proteic. Un antigen prezent în miezul virusului (denumit
HBcAg) şi un antigen de suprafaţă prezent pe suprafaţa proteică (denumit HBsAg) au fost identificate
prin studii serologice. Un alt antigen denumit antigen E sau HBeAg a fost de asemenea identificat. El pare
a fi mai strâns asociat cu miezul decât cu suprafaţa particulei virale.
Evoluţia clinică a hepatitei B este extrem de variabilă. Aproximativ 2/3 din cazuri pot fi
asimptomatice. În treimea cazurilor rămase, pacienţii pot dezvolta un sindrom hepatită-like, febră
neregulată, icter şi urină de culoare închisă. În aproximativ 1% din pacienţii infectaţi, se poate dezvolta
sindromul hepatitei fulminante. Aceasta este o boală cu o mortalitate mare.
Aproximativ 90% din pacienţii infectaţi cu virusul hepatitei B se refac în decurs de 6 luni. Această
refacere este manifestată prin dezvoltarea anticorpilor la antigenul B de suprafaţă al HBV. Aproximativ
10% din pacienţii infectaţi vor dezvolta o hepatită cronică.
Infecţia cu virusul hepatitei B este destul de comună şi de obicei se produce în momentul naşterii.
În anumite regiuni, ca părţi din Africa, Asia şi insulele Pacificului, până la 80% din populaţie poate
prezenta dovada serologică a unei hepatite anterioare. Astfel de persoane prezintă un risc pentru
dezvoltarea cirozei sau carcinomului hepatocelular (hepatom).
Persoanele cu risc mare pentru infecţie includ homosexualii masculi, persoanele ce abuzează de
medicamente intravenoase, copiii născuţi de mame care sunt pozitive pentru antigenul B în timpul naşterii,
imigranţii din zone endemice, şi partenerii sexuali şi persoanele care vin în contact cu pacienţii care au
hepatita B. Personalul de laborator poate prezenta un risc crescut pentru dezvoltarea hepatitei B în funcţie
de gradul expunerii lor la sânge şi fluidele din organism.
În prezent există un vaccin eficient pentru hepatita B. Vaccinul este eficient în stimularea
producerii de anticorpi faţă de antigenul de suprafaţă al HBV.
Hepatita C (ARN virus)
Până relativ recent, cazurile de hepatită virală care nu au putut fi identificate ca tipul A sau B prin
markeri serologici au fost incluse în categoria generală a hepatitei non-A şi non-B. Recent agentul
responsabil pentru aproximativ 80% din aceste cazuri a fost identificat şi este denumit virusul hepatitei C
(HCV). Există teste de detectare a anticorpilor la hepatita C. Deşi există multe necunoscute despre hepatita
C, ea pare a fi transmisă cel mai adesea pe cale parenterală. Există de asemenea calea de transmitere
sexuală şi fecalo-orală şi ea este o formă comună de hepatită ce poate fi transmisă prin transfuzia de sânge.
Dpdv clinic hepatita C este de obicei uşoară dar are o rată mare de progresie către hepatita cronică.
Astfel hepatita C apare a fi o cauză majoră a hepatitei cronice.
Hepatita delta (ARN virus)
Hepatita delta sau hepatita D (HDV) constituie un exemplu unic de infecţie cu virus satelit în boala
umană. Virusul hepatitei delta determină boala numai în pacienţii care au fost infectaţi curent cu virusul
hepatitei B.
Virusul hepatitei delta este un ARN virus cu un grad mare de omologie în perechi de baze cu
virusul hepatitei B. Când infecţia cu virus delta se produce într-un pacient care a avut deja infecţie cu
virusul hepatitei B, virusul delta foloseşte virusul hepatitei B pentru replicare. Apoi, sunt produse atât
HBV cât şi HDV. Spre deosebire de virusul hepatitei B, virusul hepatitei delta pare a fi direct toxic pentru
hepatocitele umane.
Există 2 tipuri de bază de infecţie cu HDV dar ambele au efectul de a agrava prognosticul infecţiei
cu hepatita B. În co-infecţie, pacienţii dobândesc HBV şi HDV în acelaşi timp. Este mult mai probabil ca
un pacient cu co-infecţie să dezvolte complicaţii serioase şi să aibă o viteză mai mare de progresie către
hepatita cronică. Totuşi majoritatea pacienţilor se refac.
 Fig….. Cauzele aparitiei Hepatiei C
O altă posibilitate este suprainfecţia în care un pacient care este un purtător cronic HBV este supra-
infectat cu HDV. Se poate dezvolta hepatita fulminantă sau progresia către ciroză poate fi accelerată.
Factorii de risc pentru infecţia cu HDV sunt în general aceeaşi ca pentru infecţia cu HBV.
Hepatita cronică
Se zice că există hepatita cronică când nivelul seric al transaminazelor este crescut pentru mai mult
de 6 luni. Mulţi agenţi diferiţi ce includ virusurile, medicamentele şi alcoolul pot determina hepatita
cronică.
Aproximativ 10% din cazurile de HBV vor progresa către hepatita cronică. Severitatea bolii
iniţiale nu are nimic de a face cu riscul dezvoltării cronicităţii. Deci, mulţi pacienţi pot dezvolta hepatita
cronică fără a fi conştienţi că ei sunt infectaţi cu virusul hepatitei B. Aceşti pacienţi pot fi clinic destul de
bolnavi, sau ei pot fi aparent complet sănătoşi. Totuşi, atât timp cât HBsAg este prezent, ei sunt infecţioşi
şi cu riscul dezvoltării complicaţiilor, inclusiv ciroza şi carcinomul hepatocelular. Pacienţii care manifestă
antigenul E sunt puternic infecţioşi şi se spune că au cel mai rău pronostic. Refacerea completă se produce
când antigenul de suprafaţă hepatita HBsAg dispare şi anticorpul corespunzător este detectat. Aceşti
pacienţi sunt apoi imuni la infecţia ulterioară.
În timp ce mulţi pacienţi cu hepatita cronică se pot reface spontan, alţii pot necesita tratament
agresiv. Terapia pentru hepatita cronică B este în prezent controversată.
O altă formă de hepatită cu un grad înalt de cronicitate este hepatita C. Deşi pacienţii cu infecţie
cronică de hepatită C par a prezenta un risc înalt pentru ciroză, rolul hepatitei C în dezvoltarea cancerului
hepatocelular este mult mai puţin clar. Hepatita A este rar asociată cu boala cronică.
Hepatita acută
Afectarea acută a parenchimului hepatic poate fi determinată de mulţi agenţi:
- infecţii nevirale- Toxoplasma gondii, Leptospira icterohaemorrhagiae, Coxiella burnetii
- infecţii virale: Virus A, B, (D), C, E; virus Epstein-Barr; Cytomegalovirus; virusul febrei galbene;
alte virusuri
- Medicamente: paracetamol, anestezice halogenate
- Toxine: Amanita phalloides (ciuperci), Aflatoxina, tetraclorură de carbon
- Alcoolul
- Alte: sarcina, insuficienţă circulatorie, Boala Wilson
Hepatocitele prezintă schimbări degenerative (umflare, granularitate citoplasmică, vacuolizare),
suferă necroză şi sunt rapid îndepărtate. Intensitatea deteriorării este foarte variabilă între indivizii afectaţi
de acelaşi agent: la o extremă a spectrului, grupe singulare şi mici de hepatocite mor (necroză în spoturi
sau focală), în timp ce la cealaltă extremă există necroza multiacinară ce implică o parte substanţială a
ficatului (necroza hepatică masivă) ce determină insuificienţa hepatică. Între aceste extreme există o
necroză confluentă limitată cu colaps al reţelei de reticulină ce determină legătura între venele centrale,
venele centrale şi tracturile portale, şi între tracturile portale. Dimensiunea infiltratului inflamator este de
asemenea variabilă dar traseele portale şi lobulii sunt infiltraţi în principal de limfocite. Alte trăsături
variabile includ colestaza şi schimbarea grasă, ultima fiind proieminentă în hepatita care este datorată
alcoolului şi anumitor medicamente.
CIROZA HEPATICĂ
Ciroza reprezintă stadiul final al fibrozei hepatice. Acumularea de fibre de colagen și de țesut
fibros la nivelul matricei extracelulare ( MEC) determină o distorsionare progresivă a arhitecturii
lobulare. Acest proces este ireversibil. Ciroza este caracterizată prin transformarea arhitecturii normale a
ficatului în noduli anormali din punct de vedere structural înconjurați de țesut fibros. Dimeniunile
nodulilor le pot chiar depași pe cele ale lobulilor hepatici normali (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
Conform unei definiţii date de experţii OMS, ciroza hepatică ar pute fi definită ca fiind „un proces
difuz caracterizat prin fibroză şi transformarea arhitecturii normale a ficatului în noduli anormal
structuraţi”.
Procesele esențiale implicate în ciroza hepatică sunt considerate a fi necroza parenchimului
hepatic, inflamația, regenerarea țesutului și fibroza difuză. Toate aceste procese au ca rezultat
dezorganizarea arhitecturii lobulare normale. Fibroza difuză afectează întregul organ. Leziunile focale,
precum hiperplazia nodular focală nu constituie ciroza. La fel este și în cazul nodulilor care nu sunt
înconjurați de țesut fibros, ca de exemplu în cazul hiperplaziei nodular asociate sindromului Felty sau a
fibrozei difuze fără prezența nodulilor (scleroză hepatoportală). Există și boli în care sunt prezente atât
fibroza generalizată și nodulii, dar care nu sunt considerate a fi ciroză pentru că arhitectura lobulară este
încă păstrată aproape de cea normală. Ciroza este o boală cronică, progresivă care poate duce la
insuficiență hepatică și hipertensiune portală (Anthony și colab., 1977).
Fibroza constă în depozitarea în timp de fibre de colagen la nivelul MEC din spațiul interstițial
al ficatului ca și consecință a unui fenomen necroinflamator provocat de diferiți factori etiologici (virusuri,
alcool, boli autoimmune etc.) (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
La rândul ei, fibroza hepatică include o complexitate de modificări ale MEC a ficatului. Astfel de
modificări includ:
- o creştere de 3-6 ori a moleculelo MEC (colageni, PG, GP);
- o creştere disproporţionată a diferitelor tipuri de molecule individuale ale MEC. De exemplu,
colagenul de tip I creşte proporţional mai mult decât alte tipuri de colagen, iar dintre PG, creşterea
dermatan sulfatului este predominantă;
- apariţia unor modificări subtile ale microcompoziţiei diferitelor tipuri de molecule ale MEC. Astfel
de modificări pot afecta gradul de hidroxilare a lanţurilor de colagen sau gradul de sulfatare a PG;
- o redistribuire topografică a MEC în ficatul lezat ceea ce conduce la o acumulare de ţesut
conjunctiv localizat subendotelial mai ales în spaţiul Disse (spaţii perisinusoidale)-fibroza
perisinusoidală.
Se presupune că fibroza este rezultatul necrozei și unele definiții ale cirozei includ prezența
necrozei printre criterii. Indiferent de mecanismul fibrozei și de cauza care a determinat leziunea inițială,
prezența necrozei s-ar putea să nu mai poată fi evidențiată atunci când ficatul cirotic este examinat. Fibroza
este generalizată la nivelul ficatului, dar variază ca și proporții și grad de răspândire (focal, difuz,
multilobular). Printre cele mai importante se numără fibroza care face legătura între regiunile tractului
portal și venei centrolobulare deorece este asociată cu dezvoltarea de șunturi vasculare la nivelul ficatului,
ceea ce are un rol important în efectele patologice ale bolii. Nodulii unui ficat cirotic nu au organizare
normal lobulară și sunt înconjurați de țesut fibros. Unii noduli pot conține tracturi portale și vene eferente
legate anormal între ele. Aceste structuri pot fi, pre-existente sau, nou formate. Rata dezvoltării fibrozei
și a nodulilor variază în funcție de diferitele forme ale bolii cronice. De exemplu, în obstrucția biliară
prelungită și hemocromatoză, fibroza este dominantă, arhitectura lobulară este puțin alterată, iar nodulii
se formează târziu. Pe de altă parte, arhitectura normală lobulară este distorsionată în stadiile timpurii în
cazul cirozei care este determinată de hepatită (Anthony și colab., 1977).
Se consideră că tocmai această fibroză perisinusoidală ar reprezenta mecanismul prin care se
ajunge la suferinţa parenchimului, deoarece se perturbă difuzarea oxigenului şi substanţelor nutritive spre
hepatocite şi se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal. Necroza consecutivă a hepatocitelor poate antrena
un proces inflamator care atrage după sine fibroza, realizându-se astfel un cerc vicios.
Principalele probleme legate de un astfel de proces se referă la tipul de celule implicate în
fibrogeneză şi la mecanismele prin care astfel de celule ajung să producă un exces de molecule
(modificate) în MEC a ficatului. Fibroza este iniţiată prin activarea celulelor stelate (după unii autori,
lipocite) care sunt localizate în spaţiile Disse şi care, în ficatul normal, au rol în depozitare a retinoizilor.
În zonele afectate ale ficatului, celulele stelate suferă un fenomen de activare asociat cu expresia unor
proteine intracelulare contractile cum ar fi actina din fibrele musculare netede. Celulele stelate activate
devin sensibile la substanţa vasoactivă endotelina, a cărei concentraţie creşte după necroza ficatului, fiind
un promotor pentru contracţia lor. Devenind contractile, celulele stelate reglează curgerea sângelui
sinusoidal. În paralel, necroza determină o scădere a nivelului de oxid nitric care este un antagonist pentru
efectul endotelinei.
De fapt, activarea celulelor stelate se produce sub acţiunea diferitelor citokine generate în cursul
inflamaţiei de către limfocite, monocite şi celulele Kupffer (macrofagele ficatului), a speciilor reactive de
oxigen şi a altor semnale autocrine şi paracrine. Pe lângă faptul că se transformă în celule de tip
miofibroblastic, celulele stelate activate proliferează şi sintetizează activ un spectru larg de componente
ale MEC: colagenul (mai ales tipul I), PG şi fibronectina. S-a precizat că principalul agent care determină
activarea celulelor stelate este factorul de creştere transformant TGF, provenit din diferite surse cum ar
fi celulele Kupffer, celulele endoteliale, plachetele sanguine şi hepatocitele în curs de regenerare (dar nu
şi cele normale). Chiar şi celulele de tipul miofibroblastelor provenite din celulele stelate activate
dobândesc proprietatea de a secreta TGF creându-se astfel un mecanism feed-back pozitiv autocrin. Pe
de altă parte, hepatocitele normale secretă proteine care pot lega TGF, modulând activitatea semnalelor
de creştere şi diferenţiere a celulelor stelate.
Stimularea sintezei de molecule ale MEC de către celulele stelate transformate, se poate produce
şi sub acţiunea acetaldehidei derivată din alcool în hepatocite, precum şi sub acţiunea produşilor de
peroxidare a lipidelor. Complexitatea interacţiunilor dintre fibrogeneză şi inflamaţie este ilustrată şi de
observaţiile conform cărora celulele de tipul miofibroblastelor (derivate din celulele stelate activate) sunt
caabile de a secreta citokine proinflamatorii ca, de exemplu, IL-6, factorul 1 de stimulare a coloniilor
(CSF-1) şi factorul decreştere de tip insulinic (IGF-1).
Acumularea de ţesut conjunctiv depinde nu numai de o creştere a producerii de colagen, PG şi GP,
dar şi de oreducere a proceselorde degradare a MEC. În prezent există încă puţine date referitoare la
intervenţia MMP (colagenaze, gelatinaze, stromelizine) în procesul deremodelare a MEC din interstiţiul
ficatului. Se cunoaşte astfel că stromelizina poate degrada fibronectina, laminina, colagenul şi o seriede
PG, darcă ficatul este lipsit de enzimele lizozomale caredegradează dematan sulfatul (PG carese
acumulează cel mai mult în cursul fibrozei hepatice). Există multe dovezi experimentale care dovedesc
că fibrozahepatică estereversibilă.

Etiologia cirozei
Etiologia cirozei poate fi identificată prin analiza informațiilor din istoricul medical al pacientului
corelată cu teste serologice și evaluare histologică.
Principalii factori care duc la apariția cirozei sunt alcoolul; hepatitele B±D; hepatita C; hepatita
autoimună; congestia venoasă hepatică; boala Wilson; medicamente (metitrexat); deficienţa în 1-
antitripsina; fibroza cistică.
Alcoolismul cronic și hepatita C sunt cauzele cel mai des întâlnite în Occident, în timp ce hepatita
B reprezintă o cauza frecventă în Asia și Africa sub-Sahariană. După ce a fost identificat virusul hepatitei
C în 1989 și al steatozei hepatice non-alcoolice la pacienți cu diabet, au fost mai rar diagnosticate ciroze
fără cauze aparente (ciroză criptogenetică). În cazul alcoolismului cronic, în urma metabolizării
etanolului, prin acțiunea alcool dehidrogenazei, a citocrmului P450 și a sistemului catalazic se obține
acetaldehida. Acetaldehida în exces reacționează cu glutationul, determinând consumul acestuia.
Mitocondriile se umflă și prezintă leziuni, transportul membranar este alterat, iar hepatocitele devin
sensibile la specii reactive de oxigen (SRO). Din cauza leziunilor mitocondriale, acetaldehida nu mai
poate fi metabolizată la acetat (Schuppan și Afdhal, 2008).
Clasificare
Cirozele au fost clasificate de-a lungul timpului în funcție de morfologie și etiologie. Împărțirea
în diferite categorii morfologice este considerată mai mult o caracterizare decât o clasificare. Aceste
categorii nu reprezintă boli diferite, ci stadii în dezvoltarea unui singur proces. Caracteristicile
morfologice ale ficatului cirotic sunt rezultatul unor factori indepentenți cum ar fi necroza, hiperplazia și
fibroza (Anthony și colab., 1977).
Ciroza poate fi micronodulară sau macronodulară (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
În ciroza micronodulară (fig. ..) aproape toți nodulii sunt mai mici de 3 mm în diametru.
Micronodulii conțin rar vene porte sau eferente. Ciroza microtubulară este datorată în special
alcoolismului, obstrucțiilor biliare și hemocromatozei. Acest tip morfologic este observat în etapele relati
timpurii ale bolii, dar există și excepții. Ficatul cirotic microtubular este normal ca și dimensiune sau mărit
(Anthony și colab., 1977).
În ciroza macronodulară (fig. ..), nodulii sunt mai mari de 3mm în diametru. Este o condiție
clinică progresivă care duce la insuficiență hepatică și hipertensiune portală, care la rândul său creează un
micromediu favorabil apariției cancerului hepatocelular. Ficatul cirotic macronodular poate fi normal ca
și dimensiune, dar este cel mai adesea mai mic (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
 Fig. .. Ciroză microtubulară (Anthony și Fig. .. Ciroză macrotubulară (Anthony și
colab., 1977) colab., 1977)

Patologia cirozei hepatice

Modificări celulare și vasculare

În ficatul normal (fig. 3A), sângele din tractul portal terminal trece prin sinusoidele hepatice unde
endoteliul sinusoidal cu fenestrații din spațiul Disse (țesutul conjunctiv din jurul capilarului sinusoid,
respectiv între peretele acestuia și celulele hepatice vecine) permite schimbul metabolic cu hepatocitele
lobulare. În spațiul Disse se găsesc și celule hepatice stellate și celule mononucleare. Sângele sinusoidal
este colectat de venulele hepatice care se varsă în una dintre cele 3 vene hepatice și apoi în vena cavă
(Schuppan și Afdhal, 2008).
În urma vătămării cornice a ficatului (fig. 3B), miofibroblastele activate care derivă din celulele
hepatice stelate și fibroblastele proliferează și produc MEC în exces. Acest eveniment conduce la
expansiunea tractului portal fibros, a fibrozei venei centrale și cepilarizarea sinusoidelor, urmat apoi de
pierderea fenestrațiilor endoteliilor, congestia spațiului Disse cu MEC și separarea insulelor de hepatocite
perisinusoidale de fluxul de sânge sinusoidal de către septul de collagen. Sângele este deviat de la venele
porte și artere la venele centrale, ducând la hipertensiune intrahepatică și compromiterea funcției de
sinteză a ficatului (Schuppan și Afdhal, 2008).

Fig. .. Modificări vasculare și arhitecturale în ciroză (Schuppan și Afdhal, 2008)

 Modificări moleculare și biochimice

În ciroză, țesutul lezat este compus dintr-un asamblu de molecule ale MEC, constând în fibre de
collagen de tip I și III, collagen membranar de tip IV, glicoproteine precum fibronectina și laminina, fibre
elstice , glicozaminoglicani și proteoglicani. Toxinele, virusurile, colestaza sau hypoxia pot declanșa o
reacție de vindecare a rănilor declanșând fibrogeneza având ca rezultat sinteza în exces și depozitarea
MEC. Inițial, fibrogeneza este contrabalansată prin îndepărtarea MEC în exces de către enzime
proteolitice: metaloproteinaze matriceale (MMP). Vătămarea cronică favorizeaza fibrogeneza și nu
fibroliza, cu reglarea inhibitorilor tisulari ai MMP (TIMP). Principalele celule hepatice producătoare de
MEC sunt miofibroblastele care pot deriva fie din cellule hepatice stelate, fie din fibroblaste perivasculare.
Activarea miofibroblastelor este indusă, în special, de către cytokine fibrogenice și factori de creștere care
sunt eliberați de către macrofagele activate (cellule Kupffer), alte cellule inflamatoare și epideliul ductal
(fig. 4). Principala citokină profibrogenică este TGF-β (Schuppan și Afdhal, 2008).

Fig 4. Inițierea și progresul fibrogenezei (Schuppan și Afdhal, 2008)

Diagnosticul de laborator

Biopsia ficatului

Biopsia ficatului este metoda tradițională utilizată pentru a determina stadiul fibrozei și a
diagnostica ciroza. Utilizându-se anestezia locală, se prelevează o porțiune din țesutul hepatic care este
supus apoi unei analize patologice (Sharma, Khalili, și Nguyen 2014). Proba de țesut este obținută fie
percutanat, transgular ( prin ghidare radiografică) sau laparoscopic. Utilizarea acelor cu diametru mare
(<1-4 mm) cresc riscul hemoragiei după biopsie. Atunci când este suspectată ciroza, este preferată taierea
în locul utilizării acelor de aspirație pentru a se evita fragmentarea. Tratamentul cu aspirină sau alte
medicamente antiplachetare trebuie oprit cu o săptămână înainte de biopsie (Schuppan și Afdhal, 2008).
Există mai multe sisteme de notare pentru a încadra stadiul fibrozei în urma analizei biopsie. Aceste
sisteme sunt prezentate în tabelul 1 (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
Dezavantajele metodei:
Prelevarea materialului biologic dintr-o zonă necaracteristică
Biopsia ficatului nu permite o estimare corectă a gradului de progresie a bolii hepatice de deoarece
se prelevează doar o porțiune foarte mica din ficat (aproximativ 1/50000). Calitatea biopsiei hepatice este
determinate de lungimea, lățimea, fragmentarea și numărul tracturilor portale. O probă mica nu permite
stadializarea corectă a fibrozei, în special în patologiile în care modificarile histologice nu sunt distribuite
uniform și astfel ciroza poate rămâne nedepistată. Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice
recomșiă ca proba hepatică prelevată pentru biopsies ă aibă cel puțin 20-30 mm în lungime și să conțină
cel puțin 11 tracturi portale complete (Soresi și colab., 2014).

Tabel 1. Sistemele pentru încadrarea stadiilor de fibroză (Soresi și colab., 2014)

Fibroză
Expansiune Fibroză cu
Fără Fibroză portal cu Fibroză
portală noduli Ciroză
fibroză portal/periportală septuri abundentă
fibroasă ocazionali
rare
Knodell și
F0 F1 F1 F3 F3 F4 F4
colab.
Scheuer și
F0 F1 F2 F2 F3 F3 F4
colab
IASL F0 F1 F2 F2 F3 F3 F4
Ishak și
F0 F1 F2 F3 F4 F5 F6
colab.
METAVIR F0 F1 F1 F2 F3 F4 F4

Invazivitatea
Cu toate că este o metodă destul de sigură, biopsia ficatului poate conduce la complicații moderate
(20 %) sau severe ( 0,5%) sau foarte rar, la moarte pacientului ( 0,03%) (Soresi și colab., 2014).
Dinamica fibrozei
Una dintre principalele limitării ale biopsiei ficatului constă în faptul că fibroza este un process
dinamic, făcând astfel ca această metodă să nu poate fi utilizată pentru estimarea evoluției procesului șau
a efectului terapeutic în timp (Soresi și colab., 2014).
 Tehnici non-invazive de diagnosticare a fibrozei și cirozei

Detectarea în ser a unor biomarkeri

Mai mulți biomarkeri serici sunt studiați pentru evaluarea fibrozei și diagnosticarea cirozei. În
analizele radioimunologice (RIA) sunt utilizate antigene (în cantitate cunoscută) marcate radioactiv
(izotopi ai iodului, de exemplu, legați la un rest de Tyr). Aceste antigene se leagă apoi la o cantitate
cunoscută de anticorpi. După adăugarea probei (serul pacientului), antigenele nemarcate din ser
competiționează cu antigenele marcate pentru a se lega de anticorpi. Antigenele nelegate sunt separate de
cele legate prin centrifugare, iar radioactiviatea antigenelor libere este cuantificată cu ajutorul uni contor
gama. Prin această metodă sunt depistați majoritatea biomarkerilor direcți. Aceste tehnici de depistare
prezintă următoarele avantaje față de biopsie: costuri scăzute, sunt non-invazive și nu apar complicații.
De asemenea analiza se poate repeta și este utilă în monitorizarea dinamicii fibrozei (Sharma, Khalili și
Nguyen, 2014).
Cu toate că acești biomarkeri au un potențial ridicat pentru diagnosticarea cirozei, niciunul nu
îndeplinește toate criteriile pentru un marker ideal. Dezavantajele sunt următoarele: nu sunt specifici
pentru ficat, niveluri crescute putând fi întălnite și în fibrozele altor organe (exemplu: rinichii). Acești
biomarkeri indică fie funcția hepatică, fie turnoverul MEC. Combinarea detecției acestor biomarkeri cu
măsurarea elasticității hepatice ( Fibroscan) crește predicția fibrozei (Schuppan și Afdhal 2008).
Biomarkerii serici pot fi clasificați în :
• Markeri direcți: molecule derivate direct de la MEC sau produse de celulele hepatice stelate
activate: acid hialuronic, propeptid carboxiterminal al colagenului de tip I și procolagen
aminoterminal al colagenului de tip III, TIMP-1, produși de degradare ai lamininei (Soresi
și colab. 2014)
• Markeri indirecți: molecule produse de parenchimul hepatic în urma vătămării cronice a
hepatocitelor ( AST, ALT) sau care indică o sinteză hepatică deficientă ( bilirubina, INR) sau
prezența hipertensiunii portale ( trombocite, gama globulină) (Soresi și colab. 2014)

Biomarkeri direcți

Acidul hiluronic
 Acidul hialuronic este un glicozaminoglican neramificat, cu o masă moleculară mare care se
găsește în MEC. Intră în circulație prin sistemul limfatic în timpul turnover-ului MEC și este transportat
rapid și degradat în ficat de către celulele endoteliale hepatice. Un nivel ridicat de acid hialuronic poate
reflecta o producere crescută de acid hialuronic în cazul unui ficat fibrotic, sau o reducere a clearence-ului
acidului hialuronic circulant. Acidul hialuronic din ser poate fi corelat cu activitatea inflamatorie și fibroza
hepatică (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
În urma unui studiu realizat pe 486 de pacienți cu hepatită C cronică, s-a constatat că pacinții care
au dezvoltat ciroză au nivel crescut de acid hialuronic circulant față indivizii care nu au ciroză (382 mcg/L
vs. 110 mcg/L). Un nivel de acid hialuronic <60 mcg/L exclude ciroza, iar un nivel >110 mcg/L indică
ciroza (Sharma, Khalili și Nguyen, 2014).
Determinarea nivelului seric de colagen se realizează prin tehnici imunologice.

Propeptid carboxiterminal al colagenului de tip I și procolagen aminoterminal al colagenului de tip

III
Aceste propeptide sunt clivate din moleculele de colagen în timpul secreției acestuia, după care
colagenul polimerizează formând fibrilele extracelulare de colagen. Nivelul propeptidei C a colagenului
de tip I s-a constatat că este normal la pacienții cu hepatită C cronică moderată și crescut la pacienții cu
hepatită C cronică avansată, incluzând și pacienții cu ciroză hepatică. Propeptidul aminoterminal al
colagenului de tip III nu este specific doar pentru fibroza hepatică, nivelul acestuia fiind ridicat și în
fibroza pulmonară, pancreatita cronică și boli reumatologice (Soresi și colab., 2014).
Cuantificarea nivelului seric al acestor propeptide se realizează prin analiză radioimunologică
(RIA).

TIMP-1
Dezvoltarea fibrozei hepatice constă într-un dezechilibru între producerea de colagen și degradarea
acestuia, cu nivel scăzut de colagenază serică. Inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor matriceale sunt o
familie de enzime care inactivează colagenaza (sau alte metaloproteinaze). S-a constatat un nivel mai
crescut de TIMP-1 la pacienții cu fibroză și ciroză față de pacienții steatoză (Sharma, Khalili și Nguyen,
2014).
Nivelul seric de TIMP-1 a fost studiat la 194 de pacienți cu hepatită C cronică. TIMP-1 ( 1300ng/L)
a fost corelat cu fibroza și cu activitatea inflamatorie.
 Nivelul seric de TIMP-1 a fost determinat utilizându-se metoda ELISA (Enzyme Linked
Imunosorbet Assay). Principiul acestei metode are la bază reacția antigen-anticorp. Anticorpul
monoclonal specific pentru TIMP-1 a fost fixat pe suportul solid. Sunt adăugate apoi probele, iar analitul
prezent se leagă de anticorp. Moleculele nelegate sunt îndepărtate. Este indrodusă o enzimă cuplată cu un
alt anticorp care se leagă de analitul imobilizat. Este adăugat substratul enzimei, care este degradat
obținându-se un compus colorat a cărui intensitate a culorii este direct proporțională cu cantitatea de
TIMP-1 prezentă. Cuantificarea se realizează prin detectarea spectofotometrică la o anumită lungime de
undă corespunzătoare kit-ului folosit (Fontana și colab., 2008).
Produși de degradare ai lamininei
Sunt glicoproteine heterotrimerice cu regiuni de legare a colagenului, integrinelor, domeniilor
celulare și proteogliganilor. Concetrația de laminină (1,45 U/mL) a fost corelată cu presiunea portală
venoasă, fiind astfel utilizat ca marker biochimic al hipertensiunii. Într-un alt studiu, o concentrație
crescută a lamininei a fost descrisă la un grup de pacienți cu ciroză (Soresi și colab., 2014).
Determinarea nivelului seric de colagen se realizează prin analiză radioimunologică (RIA).

Biomarkeri indirecți

Markerii indirecți (tabel …) sunt asociați cu distrugerea parenchimului hepatic, sinteză deficitară
hepatice sau prezența hipertensiunii portale și pot avea valori diferite de cele normale (tabel ..) în mai
multe boli hepatice. Totuși, aceștia sugerează o afecțiune hepatică, iar pacientul poate face investigații
suplimentare ce pot ajuta la depistarea bolii.

Tabel . Indicatori serici și teste de laborator în ciroză(Schuppan și Afdhal, 2008)

Indicatori serici Descriere
AST, ALT Normal sau moderat crescut
ALP Crescută mai puțin de 3 ori
γ-GT Mai specifică pentru ficat
decât ALP, concetrații foarte
ridicate la alcoolici
Bilirubina Crește mai târziu decât γ-GT
și ALP
Albumina Scăzută în ciroza avansată
Imunoglobuline Crescute (în special IgG)
Cauză
Produse de hepatocite vătămate, raportul dintre
AST și ALT este >1, în special la ciroza provocată
de alcoolism
Colestaza
Colestaza
Colestaza, scăderea funcției excretorii renale și a
hepatocitelor (exacerbată și de inflamația
sistemică)
Producerea scăzută de către ficat a factorului V/VII
(producerea de trombină este menținută), DD,
deficiența de vitamină K (datorită obstrucției
mecanice biliare)
Devierea sângelui venos care conține antigene ale
țesutului limfatic având ca rezultat stimularea
celulelor sangvine
 Dezechilibru de Na Hipoantremia Inabilitatea de a excreta apă la nivelui rinichilor din
cauza activității crescute a hormonului antidiuretic
Anemia Macrocite, normocite sau Deficit de folați, hipersplenism, toxicitate directă
microcite (alcool), pierdere de sânge gastrointestinal ( varice
esofagiene)
Trombocite și leucocite Trombocitopenie/ Hipersplenism, disfibronogenemia, reducerea
leucopenie sintezei de tromnopoietină la nivel hepatic
INR/PT Scăzut în ciroza avansată Scăderea producerii intrahepatice a factorului
V/VII (producția de trombină este menținută),
deficit de vitamina K
Abrevieri: AST= aspartataminotransferaza, ALT= alaninaminotransferaza, ALP= fosfataza alcalină, γ-GT= gama
glutamiltransferaza, INR/PT= timp de protrombină

Fibroza histologică poate fi detectată mai bine prin combinarea testelor serice cu Fibroscan
(măsurarea elastiticității hepatice) (Schuppan și Afdhal, 2008). Un alt test foarte utilizat în diagnosticarea
cirozei este Fibrotest, care cuprinde determinarea a 5 biomarkeri și a 2 parametrii clinici, incluzând: alfa-
2-macroglobulina, hapltoglobina, bilirubina totală, apolipoproteina-A, γ-GT, vârsta și sexul (Schuppan și
Afdhal, 2008).

Tabel . Parametrii normali ce indică funcționarea obișnuită a ficatului (Feldman M., 2010)
Indicatori
Valoarea normală
serici
AST 8-48 U/L
ALT 7-55 U/L
ALP 45-115 U/L
γ-GT 9-48 U/L
Bilirubina 0,1-1 mg/dL
Albumina 3,5-5 mg/dL
INR/PT 9,5-13,8 secunde

Metode imagistice
Ultrasonografie, tomografia computerizată (CT) și rezonanța magnetică nucleară (RMN) nu sunt
metode suficient de sensibile pentru diagnosticarea cirozei, iar pentru a stabili un diagnostic final este
necesară evaluarea histologică. Cu toate acestea, specificitatea acestora este foarte ridicată dacă cazul de
ciroză este evident, observându-se țesut hepatic heterogen, lob caudat mărit, splecnomegalie sau vene
colaterale. Cu toate acestea, alte cauze precum tromboza venei porte, bolile parazitare sau cancerul
hematologic trebuiesc excluse. Principalul rol al radiografiei este de detecție a complicațiilor care apar în
urma cirozei: ascită, cancer hepato-celular, tromboza venei porte sau hepatice (Schuppan și Afdhal, 2008).
 Complicaţiile cirozei
1. Hipertensiunea portală Presiunea normală în vena portă este de 5-8 mmHg. Hipertensiunea
portală se poate datora mai multor cauze printre care şi distorsiunii arhitecturii hepatice. Ca urmare a
creşterii presiunii portale peste 10-12 mmHg, sistemele venoase flexibile se dilată şi se înregistrează efecte
secundare în cadrul sistemului venos. Aceste efecte secundare se manifestă la nivelul joncţiunii gastro-
esofagiane, rectului, venei renale stângă, diafragmei şi peretelui abdominal retro-peritoneal. Varicele ce
se formează la joncţiunea gastro-esofagiană sunt superficiale şi tind să se rupă.
Sub influenţa unor mediatori: endotelina, NO şi prostaglandine, contracţia celulelor stelate activate
determină o curgere anormală a sângelui. Fibrogeneza creşte, aceste evenimente conducând la
hipertensiune portală.
2. Ascita reprezintă prezenţa fluidului în cavitatea peritoneală şi această manifestare se datoreşte:
- retenţiei de apă şi sodiu carezultat al vasodilatării arteriale periferice. În acest proces este implicat
NOcare este un vasodilatator darse pare că şi prostaglandinele. Reducerea volumului efectiv de
sângeactivează sistemul nervos simpatic şi sistemulrenină-angiotensină promovând retenţia de apă şi Na+.
- hipertensiunea portală exercită o presiune hidrostatică locală şi conduce la producerea crescută
de limfă şi trecerea fluidului în cavitatea peritoneală.
- nivelul scăzut de albumină serică datorită capacităţii sintetice reduse aficatului conduce la
reducerea presiunii osmotice intravasculare.

TUMORI ALE FICATULUI

Având în vedere extinderea în lume, tumorile maligne primare ale ficatului, cunoscute drept
carcinom hepatocelular, hepatocarcinom sau hepatom, sunt o cauză importantă a mortalităţii din cauza
cancerului. Majoritatea cazurilor de carcinom hepatocelular pot fi asociate cu o infecţie anterioară cu
virusul hepatitei. Aceste tumori sunt în special comune în părţi din Africa şi Asia şi nu sunt frecvente în
America de Nord şi Europa de vest. Totuşi ficatul este frecvent implicat secundar în tumori ce iau naştere
în alte organe. Tumorile metastazice din ficat de la situsurile primare ca plămânul, pancreasul, tractul
gastro-intestinal sau ovarul, sunt comune. Tumorile benigne ale ficatului sunt relativ ne-comune. Primară
sau secundară, orice tumoare malignă din ficat are o prognostic prost. În general, singura speranţă pentru
vindecare se bazează pe rezecţia chirurgicală care de obicei nu este posibilă. Pacienţii cu malignizări ale
ficatului au de obicei o supravieţuire măsurată în luni.
 SINDROMUL REYE
Acest sindrom este o boală de cauză necunoscută ce implică ficatul şi se produce în principal la
copii, deşi au fost raportate cazuri şi la adulţi. El este o formă de distrugere hepatică, care de obicei se
produce după refacerea de după o infecţie virală ca de exemplu varicela (chickenpox) sau influenza. La
scurt timp după infecţie, pacientul dezvoltă anomalii neurologice, atac de apoplexie (pierderea cunoştinţei
şi a sensibilităţii determinată de o hemoragie cerebrală) sau coma. Funcţiile ficatului sunt întotdeauna
anormale, dar nivelul bilirubinemiei nu este de obicei crescut. Fără tratament, se produce deteriorarea
clinică rapidă ce conduce la moarte.
BOLI ASOCIATE MEDICAMENTELOR ŞI SUBSTANŢELOR TOXICE
Multe medicamente şi substanţe chimice sunt toxice pentru ficat. Această toxicitate poate lua
forma necrozei hepatice ce conduce la comă şi moarte, sau poate fi subclinică şi trece neobservată. Dintre
toate toxinele hepatice se pare că cel mai important este etanolul. În cantităţi mici, alcoolul poate
determina vătămări uşoare. Consumul abundent conduce la vătămări mai serioase, şi consumul de lungă
durată poate conduce la ciroză. Cantitatea exactă de alcool necesară pentru a determina ciroza nu este
cunoscută şi numai o minoritate de alcoolici dezvoltă această condiţie. Ea este totuşi o cauză de vârf a
mortalităţii.
Anumite medicamente, ce includ tranchilizante ca fenotiazinele, anumite antibiotice, agenţi
antineoplazici şi medicamente anti-inflamatorii pot determina vătămarea ficatului. De obicei aceasta este
moderată şi manifestată numai prin creşterea testelor de funcţionare a ficatului, care revin la normal când
agentul ofensiv este întrerupt. Totuşi, ocazional aceasta poate conduce la insuficienţa hepatică sau ciroză.
Unul din cele mai comune medicamente asociate cu vătămarea hepatică serioasă este
acetaminofenul. Acest medicament, când este luat în supradoză masivă produce necroza hepatică fatală
dacă nu este iniţiat tratamentul rapid.

Explororea de laborator a funcţiilor hepatice

Probele funcţionale hepatice cuprind testele pentru punerea în evidenţă a leziunilor hepatocelulare;
testele pentru identificarea tulburărilor funcţionale celulare, inclusiv testele de disproteinemie; testele
pentru investigarea epuraţiei biliare a unor substanţe din plasmă; testele pentru explorarea secreţiei
biliare.
1. Metodele de explorare a leziunilor hepatocelulare au ca scop determinarea cantitativă a activităţii
C- şi M-enzimelor (TGP, LDH, aldolaza, reşpectiv GLDH, TGO, pseudocolinesteraza), eliberate în urma
 manifestării leziunilor hepatocelulare mai uşoare sau mai grave. În cazurile leziunilor grave, necrotice,
feritina depozitată în hepatocite pătrunde în sânge şi duce la creşterea marcantă a sideremiei. În asemenea
cazuri, din cauza funcţiilor hepatocitelor scăzute, cantitatea reactanţilor de fază acută în plasmă este
semnificativ mai mică.

2. Testele pentru investigarea diferitelor tulburări funcţionale ale hepatocitelor sunt îndreptate spre:
a) Investigarea ratei producţiei şi a eliberării în sânge a enzimelor de secreţie, a unor factori de
coagulare (PIVKA). Diatezele hemoragice din cauza; lipsei vitaminei K pot fi diferenţiate de cele de
origine hepatocelulară adevărată, cu ajutorul testului Keller. În urma determinării timpului Quick se
administrează parenteral 10 mg vitamina K. În cazul în care la un interval de 24 de ore, valoarea timpului
Quick devine normală, este vorba de o reabsorbţie insuficientă a vitaminei K. Dacă diateza hemoragică
persistă şi în urma administrării vitaminei K, se pledează pentru existenta tulburărilor funcţionale ale
hepatocitelor. Enzima -glutamil-transpeptidaza se eliberează din endoteliul vascular şi biliar lezat.
Creşterea activităţii enzimei semnalizează o microvasculită sau/ şi colangiolită, colangită. Valori crescute
apar şi în perioada tardivă (regenerativă) a infarctului miocardic, în mod caracteristic, şi la bolnavii cu
etilism cronic.
b) Investigarea disproteinemiei: proteinograma de tipul inflamaţiei acute, subacute şi cronice, cu
scăderea cantitătii albuminelor şi creşterea gamaglobulinelor policlonale (cu baza largă, mai ales în ciroza
hepatică). În serul bolnavilor cu hepatită B apare antigenul viral B de suprafaţă (AgHBs), iar la cei cu
tumoră hepatică primitivă, antigenul asociat cancerului - fetoproteina. Probele de disproteinemie
utilizate anterior ca probe hepatice, din cauza caracterului lor global, lipsit de specificitate, nu se mai
folosesc pentru scopuri diagnostice.
c) Investigarea dislipidemiei: creşterea VLDL (trigliceridelor) şi scăderea HDL, semn al inflamatiei
vasculobiliare. În stări toxice (etilism) se reduce capacitatea hepatocitelor de a mobiliza grăsimile, ducând
la manifestarea steatozei hepatice. Scăderea raportului între cantitatea colesterolului esterificat şi liber (70
respectiv 30%) semnalizează o tulburare a funcţiilor hepatocitare. În stări de colestază poate apare în ser
o lipoproteină patologică: lipoproteina X (LP-X), cu sensul de migrare spre catod.
d) în cazuri de insuficienţă hepatică scade toleranţa la glucoză. Proba de încărcare cu galactoză
devine de asemenea pozitivă în urina recoltată cu 5 ore în urma consumării pe cale orală a 40 g galactoză,
în comparaţie cu valoarea normală de sub 3 g se elimină o cantitate mult mai mare de galactoză
netransformată în glucoză. Proba cu lactatul de sodiu explorează capacitatea hepatocitelor de a oxida o
parte din acidul lactic şi de a transforma restul în glucoză. Pentru acest scop se administrează i.v. 75 mg/
 kg corp de acid lactic în solutie sterilă. În condiţii normale, lactacidemia crescută brusc se normalizează
în 30 de minute. La bolnavi cu insuficienţă hepatică, lactacidemia crescută persistă în funcţie de
gravitatea stării.
e) Pentru explorarea capacităţii de detoxifiere a hepatocitelor se foloseşte proba formării acidului
hipuric: pacientul consumă peroral 6 g de benzoat de sodiu. În urina eliminată cu 4 ore în urma luării
substanţei se determină cantitatea acidului hipuric, care în condiţii normale trebuie să depăşească
valoarea limită de 3,5 g, în cazul funcţiilor hepatice lezate se elimină o cantitate redusă, proporţională cu
gravitatea leziunilor. Proba pozitivă poate să se normalizeze în cazul în care, paralel cu benzoatul de
sodiu, se administrează şi glicină, necesară pentru conjugarea cu acidul-benzoic. Consecinţa cea mai
gravă a insuficienţei hepatice totale o constituie scăderea detoxifierii amoniacului prin ureogeneza lezată.
Ca urmare, în asemenea cazuri creşte rapid cantitatea amoniacului în sânge. Sistemul nervos central este
foarte sensibil la efectele toxice ale acestei substanţe, deoarece printr-o difuziune neionică, amoniacul
traversează direct membranele neuronilor. În conditii normale, amoniacul plasmatic se modifică între
10-45 mol/l (7-35 g%). La valori de peste 70 mol/l (120 g%) apar semnele de manifestare ale comei
hepatice, care nu mai poate fi remediată.
3. Teste pentru explorarea epuraţiei hepatice a unor substanţe din plasmă. Unele substanţe formate şi
eliberate în ţesuturile extrahepatice, ca enzima fosfataza alcalină în ţesutul osos şi intestinal sau introduse
în organism pentru scopuri diagnostice (bromsulfaleina = BSP), se extrag din sânge de către hepatocite şi
se excretă în bilă. Astfel determinarea activităţii serice a fosfatazei alcaline indică deosebit de bine
gravitatea unei obstrucţii biliare. Proba cu BSP se foloseşte tot pentru investigarea capacităţii de extracţie
şi de epuraţie a hepatocitelor: dintr-o soluţie sterilă de BSP se injectează i.v. 5 mg/ kg corp. La 45 de
minute de la administrare se determină cantitatea de BSP rămasă în sânge. În cazul unei extractii hepatice
normale, cantitatea BSP reţinută în sânge, după 45 de minute este mai mică decât 5% din cantitatea totală
administrată. Valori de peste 5% pledează în măsură liniară pentru scăderea gradului de extracţie a
substanţei administrate.
4. Teste pentru explorarea secreţiei biliare. Cantitatea, aspectul şi compoziţia chimică, celulară şi
microbiană-parazitară a bilei se examinează cu ajutorul tubajului duodenal (Meltzer-Lyon). Prin
intermediul sondei Einhorn, introduse în duoden, se recoltează: bila A, hepatică secretată; bila B, cistică,
obţinută în urma provocării cu sulfat de magneziu a contracţiei veziculei şi bila hepatică C, secretată în
urma golirii veziculei biliare. Fracţiunile recoltate se examinează biochimic şi microscopic, cele obţinute
în condiţii sterile se examinează şi din punct de vedere microbiologic. Hepatocitele dispun de o capacitate
funcţională foarte mare: păstrarea numai a 10% din capacitatea lor funcţională totală poate fi suficientă
pentru asigurarea necesitătilor metabolice de bază ale organismului. Din acest motiv, în vederea aprecierii
stării funcţionale reale a ficatului este necesară explorarea mai multor parametri.