Beta-blocantele in insuficienta cardiaca

In ultimele doua decenii , insuficienta cardiaca a devenit o

problema majora de sanatate publica , cu cifre foarte inalte ale prevalentei :
pornind de la 1-2 % la indivizii de varsta medie si ajungand la 10-15 % la
varstnici.Problema este cu atat mai prezenta cu cat se inregistreaza o
imbatranire globala a populatiei prin cresterea sperantei de viata.Alte cauze
ale cresterii prevalentei IC in populatia generala sunt reprezentate de
imbunatatirea mijloacelor de ingrijire post infarct miocardic acut, precum si
de preventie secundara ,in acelasi timp cu largirea paletei de metode
terapeutice din IC.
Frecventa mare a bolii este dublata de o gravitate deosebita , mai
importanta chiar decat a cancerelor celor mai frecvente :astfel ,
supravietuirea la 2 ani a pacientilor cu IC este de numai 41%, semnificativ
mai scazuta decat in cazul cancerului mamar (80%), prostatic (64%) , sau de
colon (48%).Initiatorul farmacoterapiei IC a fost semnat de catre Sir William
Withering , care in 1785 descoperea efectele extractului de Digitalis lanata si
astfel a fost introdusa in practica digoxina.De atunci a intrat in utilizare o
gama larga de preparate farmacologice, printre care un rol cheie il joaca
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.Betablocantele au fost
introduse in schema terapeutica datorita lui F Waagstein, primul care a
subliniat rolul antagonizarii efectelor betaadrenergice la pacientii cu IC ,
intr-o epoca in care BB erau contrasidicate in orice situatie clinica insotita de
scaderea performantei contractile miocardice.Acest prim articol a evidentiat
premisele fiziopatologice care justificau eficacitatea utilizarii BB la pacientii
cu IC.Astfel, disfunctia miocardica cronica este insotita de o crestere a
tonusului simpato-adrenergic, cu inregistrarea unor niveluri plasmatice
crescute de norepinefrina .Toxicitatea cardiaca a catecolaminelor se
datoreaza cresterii consumului miocardic de oxigen si efectului
proischemic , stimularii hipertrofiei si apoptozei miocitare , efectelor
proaritmice, precum si retentiei hidrosaline prin stimularea secretiei de
renina .In consecinta , s-a observat ca nivelul plasmatic de norepinefrinei are
semnificatie prognostica , fiind corelat cu mortalitatea in IC.
Administrarea de BB in IC are astfel multiple efecte benefice ,
initial stabilite pe considerente teoretice , apoi dovedite experimental si in
studii clinice, prin urmatoarele mecanisme :
-scaderea consumului miocardic de oxigen (reducerea frecventei ventriculare
in repaus si la efort, inhibarea stimulului inotrop pozitiv)

1
-ameliorarea umplerii ventriculului stang (prin prelungirea diastolei ca
urmare a bradicardizarii si prin ameliorarea relaxarii miocardice)
-protejarea miocardului in fata cardiotoxicitatii directe a nivelelor crescute
de catecolamine.
-antagonizarea efectelor aritmogene ale catecolaminelor
-prevenirea remodelarii miocardice (hipertrofie, dilatare) mediata
catecolaminic
-protectia receptorilor beta-adrenergici miocardici fata de nivelele circulante
crescute de catecolamine , cu contracararea fenomenului de
downregulation.In afara acestor efecte de clasa dovedite , unele dintre BB
introduse in practica au si efecte specifice , datorate actiunilor lor speciale
.Astfel , carvedilolul prezinta si o actiune alfa 1 – blocanta suplimentara ,
avand drept consecinta vasodilatatia sistemica si scaderea postsarcinii
cardiace; in plus , carvedilolul prezinta efecte specifice antiproliferative si
antioxidante.Un efect foarte interesant al carvedilolului este acela de
supresie a sintezei de endotelina , printr-un mecanism la nivel
genetic.Actiunea sa alfa 1 blocanta explica si efectul benefic de crestere a
sensibilitatii la insulina , contrar altor medicamente apartinand clasei BB .Un
alt BB , nebivololul, are un efect vasodilatator benefic prin intermediul
NO.Nici unul dintre BB utile in IC nu are activitate simpatica intrinseca.
Este de subliniat ca efectul benefic al BB in insuficienta cardiaca nu este un
efect de clasa, fiind dovedit numai pentru cateva dintre ele efectul de
ameliorare a functiei cardiace , a simptomatologiei si a sperantei de viata.
Studiile clinice controlate au aratat efecte favorabile pentru carvedilol
(blocant beta 1 , beta 2 si alfa 1) , metoprolol si bisoprolol ,in timp ce
bucinololul a prezentat efecte reduse asupra ratei mortalitatii , iar
xamoterolul a crescut mortalitatea. Primele studii clinice controlate mari
care au dus la recomandarea larga a utilizarii BB in terapia IC sunt
reprezentate de :
-US Carvedilol , care a cuprins 1094 pacienti ci IC clasa II-IV NYHA ,
randomizati pentru carvedilol vs placebo , cu o durata a tratamentului de 15
luni , administrandu-se doze progresive crescande.S-a inregistrat o scadere a
mortalitatii globale cu 65 %.
-CIBIS II , care a cuprins 2647 pacienti cu IC clasa III-IV NYHA ,
randomizati pentru bisoprolol vs placebo, cu administrare de doze progresiv
crescande si o durata medie de urmarire de 1,3 ani.Scaderea mortalitatii
generale a fost de 34 %Z.
-MERIT-HF , care a cuprins 3991 pacienti cu IC clasa II-IV NYHA ,
randomizati pentru metoprolol vs placebo , pe o durata medie de urmarire de
un an.Scaderea mortalitatii generale a fost de 34 %.

2
 Este important de remarcat ca , in timp ce in cazul pacientilor cu
IC clasa NYHA II-III scaderea mortalitatii generale a fost semnificativa
statistic in cazul tuturor celor trei BB , la pacientii cu IC severa semnificatia
statistica nu s-a pastrat in cazul metoprololului si bisoprololului.Aceasta
observatie a facut necesar un studiu tintit si in cazul carvedilolului. Acesta a
fost studiul COPERNICUS , care a inglobat 2289 pacienti cu IC severa si
fractie de ejectie a Vs sub 25 % , randomizati pentru carvedilol vs placebo ,
si urmariti pe o durata medie de 10,4 luni.Concluzia studiului a fost o
scadere a mortalitatii globale in grupul tratat cu carvedilol de 35 %.Cele trei
studii initiale au evidentiat si alte diferente intre BB. Astfel , scaderea
mortalitatii a fost semnificativa in cazul IC de etiologie non-ischemica si in
cazul pacientilor diabetici numai in cazul carvedilolului.In consecinta , s-a
cautat raspunsul la intrebarea daca BB au o eficienta egala in IC.In acest
scop a fost initiat studiul COMET care a inglobat 3083 pacienti cu IC
moderata sau severa ,randomizati pentru carvedilol vs metoprolol.De
asemenea, s-au desfasurat studii care au verificat beneficiul BB la anumite
subgrupe de pacienti.Astfel , studiul CAPRICORN a dovedit beneficiul
carvedilolului la pacientii cu disfunctie miocardica post infarct miocardic
acut, iar studiul CRISTMAS a determinat valoarea predictiva a prezentei
miocardului hibernant pentru magnitudinea ameliorarii fractiei de ejectie a
Vs dupa tratament cu carvedilol , in cadrul cardiomiopatiei ischemice. In
scopul largirii spectrului de BB cu eficienta dovedita in IC , sunt in curs
doua studii care evalueaza efectele nebivololului in acest context clinic.
Astfel , studiile ENECA si SENIORS , ingloband peste 1800 pacienti
varstnici cu IC , studiaza beneficiile nebivololului la acest subgrup de
pacienti cu insuficienta cardiaca. Ca o consecinta a rezultatelor net
favorabile ale studiilor mentionate mai sus , incepand din 1997 , utilizarea
BB a fost recomandatav in ghidul de tratament al IC editat de catre Grupul
de lucru pentru Insuficienta Cardiaca al Societatii Europene de cardiologie.
In acea editie a ghidului , BB erau recomandate numai in cazul
cardiomiopatiei dilatative non-ischemice , pentru IC moderata si eventual
severa , majoritatea studiilor clinice importante fiind pe atunci in plina
desfasurare. In anul 2001 , in urma finalizarii majoritatii acestor studii ,
ghidul European pentru tratamentul IC statua ca BB sa fie utilizate la toti
pacientii cu IC stabila , usoara , moderata sau severa , ischemica sau non-
ischemica, in clasa NYHA II-IV , impreuna cu tratamentul standard , format
din inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si diuretic. In conditiile
anului 2002 , tratamentul IC dispune de multiple mijloace farmacologice si
non-farmacologice , ceea ce poate conduce la riscul polifarmaciei. In scopul
de a reduce aceasta tendinta , a fost initiat studiul CARMEN , menit sa

3
compare efectele carvedilolului cu cele ale enalaprilului si ale combinatiei
celor doua medicamente.

Recomandari pentru utilizarea B blocantelor in practica clinica

Reducerea mortalitatii in IC s-a dovedit numai pentru trei BB :

carvedilol, metoprolol si bisoprolol. Efectul benefic al BB in IC nu poate fi
considerat un efect de clasa.

Doza initiala (mg) Doza tinta (mg)

Carvedilol 3.125 x 2/zi 25-50 x 2/zi
Metoprolol 12.5-25 x 1/zi 200 x 1/zi
Bisoprolol 1.25 x 1/zi 10 x 1/zi

-se incepe tratamentul cu doza initiala mica

-dublarea dozei se face la intervale de minim 2 saptamani
-trebuie tintit catre doza maxima , iar in cazul imposibilitatii atingerii ei ,
catre doza maxima suportata
-trebuie monitorizate AV, TA , starea clinica
-chiar o doza mica de un BB este mai buna decat nici un BB
-contraidicatiile tratamentului cu BB sunt reprezentate de prezenta astmului
bronsic sau a bronhopatiei obstructive severe, precum si de prezenta
hipotensiunii sau a bradicardiei simptomatice.

In cursul tratamentului cu BB al pacientilor cu IC , se poate

produce o agravare a simptomatologiei bolii sau a semnelor de congestie ,
care pot raspunde la dublarea dozei de diuretic sau la scaderea dozei de BB.
Bradicardizarea pacientilor poate raspunde la injumatatirea dozei de BB si
necesita o reevaluare atenta a comedicatiei. In cazul aparitiei hipotensiunii
simptomatice , problema poate fi uneori rezolvata prin reducerea dozei de
diuretic ,sau reevaluarea necesarului de nitrati , diltiazem, vasodilatatoare.
Este deci de retinut faptul ca BB nu trebuie oprite imediat ce apare o usoara
agravare a starii clinice si de asemenea ca oprirea BB nu trebuie niciodata
realizata brusc, datorita unui risc important de rebound al ischemiei
miocardice sau aritmiilor.
In concluzie, in absenta contraindicatiilor , BB se administreaza
tinand cont ca amelioreaza simptomatologia, imbunatatesc calitatea vietii ,
reduc necesarul de spitalizari pentru exacerbari ale IC si scad mortalitatea de
toate cauzele la pacientii cu IC, deci reprezinta o linie terapeutica principala
in cazul tuturor pacientilor cu IC clasele II-IV NYHA.

4
Bibliografie

1. Revista Stetoscop nr 6, septembrie 2003

2. Effect of chronic B-adrenergic receptor blockade in congestive
cardiomyopathy - Waagstein F
3. B-blocker Evaluation of Survival Trial – Domanski MJ