CURS NR.

3
III. DistribuŃia (difuziunea) medicamentelor în organism
Medicamentele (farmaconii) ajunse în sânge, se distribuie în organism în funcŃie de proprietăŃile lor
fizico-chimice şi de diferiŃi factori fiziologici, respectiv:
- coeficientul de partiŃie lipide – apă;
- debitul cardiac şi perfuzia Ńesuturilor cu sânge;
- permeabilitatea capilarelor din Ńesuturi;
- conŃinutul în lipide al Ńesutului;
- acumularea în Ńesuturi a farmaconilor;
- legarea de proteinele plasmatice.

Câteva dintre medicamente rămân, în mare parte, în sistemul vascular, altele se distribuie în
compartimentul extracelular, altele trec în celule, distribuindu-se în toate cele trei compartimente –
intravascular, extracelular, intracelular. Pe lângă aceste trei compartimente mai există şi o serie de
compartimente speciale a căror accesibilitate este reglată de bariere (SNC prin bariera hematoencefalică –
impermeabilă pentru moleculele polare, hidrosolubile, permeabilă pentru moleculele liposolubile; fătul prin
bariera placentară, are permeabilitate crescută şi posedă sisteme transportoare care uşurează trecerea
medicamentelor de la mamă la făt; umoarea apoasă şi endolimfa urechii interne). Aceste compartimente
speciale sunt de mare importanŃă pentru terapie şi pentru efectele secundare ale medicamentelor.
Distribuirea este fie uniformă, fie neuniformă, caracterizată prin acumularea în anumite Ńesuturi.
SuprafaŃa mare a endoteliului capilar face ca moleculele liposolubile să treacă repede în Ńesuturi,
traversând prin difuziune membranele celulelor endoteliale. ExistenŃa spaŃiilor dintre celulele endoteliale, a
porilor apoşi de dimensiuni relativ mari, ca şi presiunea hidrostatică a sângelui, fac posibilă traversarea şi de
către o mare parte de molecule hidrosolubile. Macromoleculele pătrund însă lent şi foarte limitat în Ńesuturi,
fiind probabil transportate prin pinocitoză.
Ficatul, rinichii, inima şi creierul, organe cu circulaŃie foarte bogată, primesc majoritatea cantităŃii de
medicament în primele minute de la injectarea intravenoasă. În celelalte Ńesuturi, echilibrarea concentraŃiei
medicamentului necesită un timp mai îndelungat, variind de la câteva minute la câteva ore.
Medicamentul, care la început se acumulează într-un anumit Ńesut datorită transportului preferenŃial
prin cantitatea mare de sânge, se poate redistribui ulterior către Ńesuturi mai sărac vascularizate, pe măsura
recirculării sângelui, până la realizarea unui stabil al concentraŃiei în sânge.
Multe medicamente se leagă, mai mult sau mai puŃin de proteinele plasmatice. În formă legată ele nu
pot difuza în Ńesuturi, deci sunt inactive şi nu pot filtra glomerular, deci nu se elimină renal. În realitate, de
multe ori legarea de proteine nu limitează difuzarea tisulară şi eliminarea, deoarece este un fenomen
reversibil, foarte dinamic, forma liberă fiind în echilibru cu cea legată. Pe măsura consumării moleculelor
libere, medicamentul se desface de pe proteine, asigurând un nivel constant de molecule libere.
 Unele medicamente se acumulează în anumite Ńesuturi. Acumularea poate fi determinantă pentru
efectul specific – de exemplu morfina se acumulează în anumite formaŃiuni din creier, curarizantele se
acumulează în plăcile terminale motorii, unde acŃionează.
Alteori acumularea este fără legătură cu efectul, realizând o simplă depozitare a medicamentului.
Depozitarea poate fi o modalitate de terminare a efectului, sustrăgând substanŃa activă de la locul de acŃiune.
Când legarea în Ńesuturi este reversibilă şi moleculele sunt în echilibru cu cele din plasmă, scăderea
concentraŃiei plasmatice, ca urmare a epurării medicamentului, duce la mobilizarea depozitului, efectul
biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecinŃe toxice locale sau poate susŃine o intoxicaŃie
cronică. Exemple de substanŃe care se depozitează în Ńesuturi sunt: tiopentalul şi alte medicamente
liposolubile, care se depozitează în Ńesutul adipos, unde se dizolvă în grăsimele neutre, tetraciclinele şi
plumbul care se depozitează în oase.
DistribuŃia clinică a medicamentelor. Se realizează după anumite modele compartimentale cu bază
fiziologică, care explică şi pot prezice ştiinŃific comportarea farmacocinetică.
Modelul monocompartimental consideră că organismul formează un singur compartiment, incluzând
sângele şi Ńesuturile, în care distribuŃia se face foarte repede în comparaŃie cu absorbŃia şi eliminarea.
Epurarea este, în acest caz, singurul factor care determină scăderea concentraŃiei.
Considerând situaŃia particulară când concentraŃia scade la jumătate din valoarea iniŃială, ecuaŃia
permite calculul constantei de eliminare (Ke), respective a clearance-ului (Cl), folosind timpul de
înjumătăŃire (t1/2):
Ke = Vd/t1/2
Vd- volumul aparent de distribuŃie. Reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat
medicamentul. El se exprimă în l sau l/kg şi se calculează astfel:
Vd = D/C0
în care D notează doza administrată (de regulă IV), exprimată în mg, iar C0 – concentraŃia plasmatică iniŃială,
exprimată în mg/l.
În general, un volum mare de distribuŃie indică o mare lipofilitate a medicamentului sau existenŃa
unui număr mare de receptori pentru acesta.
Cl = Clearance-ul medicamentelor. Reprezintă parametrul farmacocinetic primar, care
exprimă raportul dintre viteza de epurare relativă (V) şi concentraŃia medicamentului (C) în lichidele
biologice: Cl = V/C.
Clearance-ul plasmatic (Cp) al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament
în unitatea de timp. Valorile se redau în ml/minut sau l/oră, raportat la greutatea corporală şi se exprimă prin
relaŃia : Clp = Ke x Vd.

T1/2 – timpul de înjumătăŃire. Reprezintă timpul necesar scăderii la jumătate a concentraŃiei

de medicament din plasmă. El nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde atât de volumul
de distribuŃie, cât şi de clearance (procesul de epurare). T1/2 = 0,693Vd/Cl sau 0,693/Ke relaŃii din
care rezultă că este direct proporŃional cu volumul de distribuŃie şi invers proporŃional cu clearance-ul
plasmatic (procesul de epurare).
Corespunzător, timpul de înjumătăŃire este util pentru stabilirea dozelor şi a intervalului dintre doze.
Modelul bicompartimental. El include un compartiment central (cel plasmatic), în care pătrunde
substanŃa administrată IV şi din care se face difuzarea şi eliminarea (epurarea) şi un compartiment periferic
(cel extracelular), în care substanŃa difuzează venind din compartimentul central şi care este în interschimb
cu acesta.
Acest model este reprezentat de constanta vitezei de distribuŃie (t1/2α - timpul de înjumătăŃire primar)
şi constanta de eliminare (t1/2β - timpul de înjumătăŃire plasmatic, care ilustrează procesul de epurare), mult
mai importantă terapeutic. Aceste constante arată că, în condiŃiile modelului bicompartimental, concentraŃia
plasmatică scade biexponenŃial.
Modelul tricompartimental (multicompartimental). Deoarece mulŃi farmaconi difuzează nu doar în
spaŃiul plasmatic şi în cel extracelular, ci pătrund şi în spaŃiul intracelular, adică se leagă de membranele
celulare, cinetica lor poate fi descrisă doar printr-un sistem tricompartimental. Acest model este necesar
pentru anumite substanŃe cu indice terapeutic mic, care necesită scheme de tratament foarte riguroase – de
ex., medicamentele citotoxice utilizate ca antineoplazice.

Tipuri de modele farmacocinetice : a) monocompartimental ; b) bicompartimental ; c) tricompartimental

IV. Epurarea medicamentelor din organism

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare şi prin excreŃie (eliminare).
A. Biotransformarea ca modalitate de epurare.
Medicamentele pătrunse în organism suferă procese de transformare care au ca scop o mai uşoară
eliminare a acestora.
Metabolizarea are loc, de regulă, după acŃiunea farmacodinamică a medicamentului. Mai rar, prin
metabolizare activitatea farmacologică se menŃine sau creşte, apar noi proprietăŃi, creşte toxicitatea.; este
posibil ca o substanŃă, inactivă ca atare, să devină activă farmacologic sau toxică. Exemple: acidul
acetilsalicilic, care prin hidroliză desface salicilatul, la fel de activ; codeina, care prin oxidare formează
morfina, mai activă; fenacetina, care prin oxidare se transformă în paracetamol, mai activ etc.
Bioactivarea se explică fie prin scăderea polarităŃii unor molecule, fie prin demascarea unor
grupări importante pentru activitatea biologică.
Prin oxidarea unor substanŃe la nivelul microzomilor hepatici se formează compuşi intermediari cu
structură de epoxizi, substanŃe foarte agresive pentru Ńesuturi, datorită capacităŃii lor de a se lega covalent de
o serie de biomolecule.
Aşa s-ar putea explica efectul necrozant hepatic al paracetamolului, furosemidului în doze mari, sau
efectul cancerigen al unor hidrocarburi policiclice.
În cadrul fenomenelor de bioactivare apar preparatele « PRODRUG » care sunt substanŃe inactive
farmacodinamic administrate ca atare, formate prin cuplarea unui farmacon cu o substanŃă inertă biologic,
care « in vivo » să poată fi clivată printr-un mecanism enzimatic.
Aceşti compuşi a căror activitate biologică se evidenŃiază numai « in vivo » sunt sintetizaŃi cu scopul
de a se înlătura o serie de proprietăŃi nedorite ale substanŃelor medicamentoase : acŃiune iritantă locală, gust
amar, stabilitate redusă etc.
Transformările metabolice ale medicamentelor implică enzime microzomiale hepatice (ficatul -
reprezintă principalul loc de biotransformare ; funcŃie antitoxică). Intervin, de asemenea, enzime
nemicrozomiale din ficat şi alte Ńesuturi. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile, care trec prin
membrane şi ajung cu uşurinŃă la enzimele metabolizante din reticulul endoplasmic neted hepatic, care
favorizează legarea acestora de citocromul P450, component principal al unui sistem enzimatic oxidativ.
Acesta necesită ca agent reducător NADPH (citocrom C reductaza) şi oxigen.
Procesele de biotransformare se desfăşoară după un anumit model, în una sau două faze :
- în prima fază (I) – se produc procese de oxidare, reducere şi/sau hidroliză, având ca
rezultat apariŃia în moleculele medicamentului metabolizat a unor grupări hidrofile,
transformând medicamentul originar într-un metabolit mai polar (hidrosolubil).
- în a doua fază (II) – au loc reacŃii de conjugare sau sinteză (sub influenŃa sintetazelor),
medicamentul sau metabolitul său - prin gruparea sa polară – se cuplează cu un substrat
endogen şi, consecutiv rezultă metaboliŃi intens polari.
oxidare conjugare
R-H R - OH R – O - AG
enzime microzomiale glucuronil transferază +AUDPG
medicament metabolit conjugat
lipofil primar polar

Filtrare glomerulară Filtrare glomerulară Filtrare glomerulară

ReabsorbŃie tubulară ReabsorbŃie tubulară SecreŃie tubulară
ParŃială SecreŃie biliară

Schemă generală de biotransformare a unui farmacon (oxidat – I şi glucuronoconjugat - II) şi consecinŃele

asupra procesului de eliminare
 Exemple de tipuri de biotransformări ale medicamentelor în organism, catalizate de enzimele
oxidaze, reductaze, hidrolaze şi esteraze : - reacŃii de oxidare, reducere, hidroliză, ciclizare, conjugare.
ReacŃiile de oxidare. Medicamentele sunt transformate cu ajutorul oxidazelor microzomiale. De ex.,
oxidarea alcoolului prin intervenŃia alcooldehidrogenazei etc.
ReacŃii de reducere. Sunt realizate cu ajutorul a două enzime din reticulul endoplasmic :
nitroreductaza şi ozoreductaza.
ReacŃii de hidroliză. Sunt prezente îndeosebi în biotransformarea esterilor şi amidelor. Acetilcolina
este descompusă sub acŃiunea colinesterazei la colină şi acid acetic.
ReacŃii de ciclizare. Au loc mai rar. Ciclizarea adrenalinei duce la adrenocrom, metabolit care
păstrează acŃiunea hemostatică.
ReacŃii de conjugare. Constau în legarea medicamentelor sau metaboliŃilor lor cu diferiŃi metaboliŃi ai
unor procese fiziologice (glucuronoconjugarea are loc în ficat necesitând prezenŃa unor enzime
–
microzomiale hepatice; sulfoconjugarea se produce prin legarea radicalului SO3H la gruparea –OH
–
rezultând esterii; SO3H rezultă din oxidarea grupărilor –SH ale cisteinei sau metioninei sau din sulfaŃi;
glicocoloconjugarea se realizează prin legarea glicocolului; acetilarea se realizează prin cuplarea radicalului
acetic la diferite molecule).
Factorii care influenŃează biotransformarea medicamentelor
Factori legaŃi de animal
1. Specia. Studiile comparative pe diferite specii de animale şi om au relevat o varietate mare a căilor
de metabolizare. DiferenŃele sunt legate în special de evoluŃia pe scară filogenetică dar sunt evidente şi în
cadrul aceloraşi grupe de specii.De ex., şoarecele metabolizează hexobarbitalul de 20 de ori mai repede decât
omul. În general, enzimele oxidative microzomiale sunt mai puŃin active la om decât la alte mamifere.
DiferenŃele calitative au ca exemplu toxicitatea relativ mare a atropinei la om şi lipsa ei la iepure, care are o
enzimă (tropinesteraza) ce o inactivează. Pisicile prezintă o activitate redusă a unor glucuronil-transferazei
hepatice, având drept consecinŃă o deficienŃă în formarea compuşilor glucurono-conjugaŃi. La câini şi vulpi
acetilarea sulfamidelor se face la N1 (azotul amidic) şi nu La N4 (azotul aminic), cum se produce la celelalte
specii.
De asemenea , la animale, apar variaŃii în căile de metabolizare atât în procesele de biotransformare
cât, mai ales, în cele de conjugare.
Se cunosc deja diferenŃele interspecifice de metabolizare a antihelminticelor benzimidazolice la
speciile ovină şi caprină (aceasta din urmă reclamă de ex., doze dublate de albendazol pentru aceleaşi genuri
parazitare). Sulfadimetoxina, sulfamidă retard, se metabolizează prin acetilare în proporŃie de 80 % la vacă,
20 % la capră, 80 % la iepure şi 10 % la om.
2. Individualitatea. Reprezintă tipul de activitate nervoasă. De ex., apomorfina la porci produce la
unele rase vomă, iar la altele nu.
3. Vârsta. La animalele foarte tinere şi cele nou-născute capacitatea redusă de metabolizare induce
adesea sensibilitate la medicamente şi implicit, apare pericolul de intoxicaŃie. Enzimele oxidative lipsesc din
microzomii celulelor hapatice la fetuşi (se formează in 2 luni). Cloramfenicolul poate produce la nou-născuŃi
cianoză şi colaps cardiovascular, datorită acumulării prin deficit de conjugare şi întârziere a eliminării.
4. Sexul. Femelele metabolizează mai lent o serie de medicamente şi sunt mai susceptibile la
intoxicaŃii.
5. Starea fiziologică. Administrarea majorităŃii medicamentelor în timpul gestaŃiei este
contraindicată, deoarece acestea vor traversa bariera placentară şi vor ajunge în circulaŃia fetală. De
asemenea, starea de stres poate influenŃa procesele de metabolizare la nivelul ficatului.
6. Starea patologică. Într-o serie de stări patologice (hepatite, ascită) conŃinutul ficatului în citocromi
P450 şi în alte sisteme enzimatice este redus şi capacitatea oxidativă poate fi mai mică cu până la 50 %.
7. Factori genetici. Intervin factori ereditari, responsabili de aceste particularităŃi şi deficienŃe în ceea
ce priveşte metabolizarea unor medicamente. Se explică apariŃia unor fenomene de tip idiosincrazic, mai
ales, la caii pur sânge arab, oile merinos, porcii landrace, câinii cocker etc – rase perfecŃionate.
INDUCłIA ENZIMATICĂ
Prin inducŃie enzimatică se înŃelege stimularea activităŃii enzimelor hepatice sub acŃiunea unor
substanŃe xenobiotice(nebiologice; > 200 de substanŃe), cuprinzând medicamente, pesticide etc. Aceşti
inductori măresc viteza de metabolizare, prin creşterea ratei de sinteză a enzimelor.
Astfel de fenomene pot sta la baza interacŃiunii a două sau mai multe medicamente asociate
concomitent.
InducŃia enzimatică poate să apară după administrarea repetată a unui medicament care îşi poate
accelera propria biotransformare apărând AUTOINDUCłIA ENZIMATICĂ (tranchilizante hipnotice).
Acest fenomen poate explica, în parte, toleranŃa care se instalează după administrarea cronică a unor
medicamente.
În cazul asocierii mai multor medicamente se poate constata că unele dintre ele pot inhiba
biotransformarea altora, acŃionând asupra unor enzime microzomiale. De ex., disulfiramul blochează
metabolizarea alcoolului.
INHIBIłIA ENZIMATICĂ are importanŃă în farmacologia clinică, deoarece, ducând la întârzierea
biotransformării medicamentelor va duce în final la intensificarea efectelor farmacodinamice; pentru a evita
consecinŃele toxice nedorite, se reduc dozele.

B. Eliminarea (excreŃia) medicamentelor din organism

Etapă farmacocinetică, ultima în evoluŃia medicamentului în organism, este aceea în care are loc
excreŃia sa.
Căile de eliminare sunt în general cele fiziologice. SubstanŃele hidrosolubile se vor elimina , în
principal, prin rinichi, cele administrate oral şi neabsorbite se vor elimina prin fecale, cele absorbite prin
bilă, salivă, lapte, piele (cantităŃi minore), cele volatile şi gazoase prin plămâni.
Unele medicamente se pot elimina simultan pe mai multe căi, dar există o cale predominantă de
eliminare pentru fiecare.
Forma sub care se elimină medicamentul depinde de biotransformare:
 - unele se elimină netransformate, fiind astfel active la nivelul căii de eliminare (quinolonele-active la
nivel renal);
- altele se elimină sub formă de metaboliŃi (marea majoritate).
MetaboliŃii pot fi activi farmacodinamic sau pot avea efecte adverse toxice (forma acetilată a
sulfamidelor duce la formarea de cristale la nivelul tubilor renali).
Viteza de eliminare a medicamentelor din organism este influenŃată de o serie de factori:
- proprietăŃile fizico-chimice;
- calea de administratre;
- profilul farmacocinetic al substanŃei;
- intervalul de dozaj;
- vârsta.
De ex., digitoxina, care se leagă în proporŃie mare de proteinele sanguine se va elimina lent
din organism.

Prezentare schematică a profilului farmacocinetic al unui medicament oarecare.

Căile de eliminare a medicamentelor
Eliminarea pe cale renală: Este cea mai importantă cale de eliminare, care implică în proporŃii
diferite trei procese:
- filtrarea glomerulară
- reabsorbŃia tubulară
- secreŃia tubulară
A. Filtrarea glomerulară. Are loc la nivelul glomerulilor renali, filtrându-se prin capilarele glomerulare
care sunt foarte permeabile. Nu sunt filtraŃi compuşii macromoleculari.
Din glomerul, urina trece în tubii contorŃi proximali unde are loc al doilea fenomen.
B. ReabsorbŃia tubulară. Se face pentru cea mai mare parte a substanŃelor lipofile. De aceea,
reabsorbŃia tubulară depinde de coeficientul de partiŃie lipide/apă.
Acest proces constă în trecerea medicamentului din urina primară prin epiteliul tubilor renali către
compartimentele interstiŃial şi intravascular. Un factor important pentru reabsorbŃia compuşilor ionizabili
este pH-ul urinar. De ex., prin acidifierea urinei se obŃine o creştere a disocierii substanŃelor bazice,
favorizându-le eliminarea.
C. SecreŃia tubulară. Este folosită de unele medicamente la nivelul tubilor contorŃi proximali. Acest proces
presupune un mecanism de transport membranar.
O serie de medicamente asociate pot intra în competiŃie pentru acest proces de secreŃie tubulară,
scăzând eliminarea unuia din ele. De ex., probenicidul inhibă secreŃia tubulară a penicilinei, potenŃându-i
acŃiunea.
La nivel renal, substanŃele se pot elimina ca atare sau ca metaboliŃi. Viteza de eliminare pe cale renală
poate fi influenŃată de factorii:
- structură chimică
- diureză
- starea funcŃională a rinichilor
- pH-ul urinii
Eliminarea renală poate fi grăbită prin :
- creşterea diurezei
- modificarea pH-ului urinar
Eliminarea poate fi încetinită prin:
- scăderea diurezei
- inhibarea procesului de secreŃie tubulară
Eliminarea pe cale digestivă. Pe această cale se elimină toate substanŃele administrate oral, insolubile
şi neabsorbabile, ce nu traversează mucoasa tubului digestiv, dar tot pe cale digestivă se vor elimina şi
substanŃele solubile administrate oral, dar neabsorbite la acest nivel (sulfat de magneziu, streptomicină).
Unele substanŃe se pot elimina prin secreŃie salivară (atropină, chinină). Altele se elimină prin bilă
(cele cu greutate moleculară mai mare de 300 Daltoni )– eritromicina, rifampicina, tetraciclinele – care pot fi
folosite pentru tratamentul unor infecŃii biliare.
Eliminarea pe cale cutanată. Această cale completează calea renală. SubstanŃele sunt eliminate prin
secreŃie sudorală: bromuri, metale grele, arsen.
Eliminarea prin lapte este importantă, mai ales, pentru consecinŃele pe care le are asupra sugarului.
Eliminarea prin pulmoni predomină pentru substanŃele volatile şi gazoase (anestezicele generale).
Trecerea din sânge în aerul alveolar este rapidă când solubilitatea în sânge este mică (de ex., protoxidul de
azot) şi lentă când solubilitatea este relativ mare (de ex., pentru eter).
 DE REłINUT:
Procesele determinante pentru concentraŃia sanguină se desfăşoară după 2 tipuri cinetice:
- cinetica de ordinul 0 – caracterizată printr-un ritm constant, independent de cantitatea de
medicament;
- cinetica de ordinul I (exponenŃială) – a cărui ritm este dependent de cantitatea de
medicament, fiind direct proporŃională cu acesta.
AbsorbŃia se conformează unei cinetici de ordinul I, o proporŃie fixă de medicament din cantitatea
totală se absoarbe şi pătrunde în organism pe unitate de timp, atunci când preparatele farmaceutice obişnuite
se administrează oral sau se injectează SC sau IM.
Modul de administrare, care asigură riguros un ritm constant de pătrundere a medicamentului în
organism, deci o cinetică de ordinul 0, este perfuzia intravenoasă continuă, cu debit constant.
Epurarea se face, de regulă, după o cinetică exponenŃială, de ordinul I, interesând o proporŃie fixă
din cantitatea totală de medicament, pe unitate de timp (practic epurarea este terminată – 93,75 % - după o
perioadă de 4 ori mai mare decât timpul de înjumătăŃire).
Epurarea constantă, după o cinetică de ordinul 0, este o situaŃie de excepŃie, care apare atunci când
mecanismul de epurare – sistem transportor care deserveşte excreŃia tubulară renală sau excreŃia biliară,
sistem enzimatic ce asigură metabolizarea – este saturat (de ex., metabolizarea etanolului).
Un număr mic de medicamente (fenitoina, acidul acetilsalicilic, dicumarolul şi alcoolul etilic)
realizează, la dozele terapeutice mari, concentraŃii ce depăşesc capacitatea de epurare. În acest caz, în funcŃie
de doză, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 – aşa numita cinetică intermediară, Michaelis – Menten –
timpul de înjumătăŃire fiind mai mare pentru dozele mari (care depăşesc capacitatea de epurare).