1.

COMPRIMATE CU CEDARE DIRIJATA

Astfel de comprimate pot fi obținute prin comprimarea unui amestec de grupe de
granulate care au fost în prealabil tratate în mod diferit. O parte din granulate sînt alcătuite din
substanța activă neprelucrată care va constitui doza inițială. Cealaltă porțiune de granulate este
acoperită cu diferite învelișuri, în special cu material hidrofob, care vor ceda substanța activă în
tractul gastrointestinal într-un anumit ritm fără a fi modificat esențial de valorile pH-ului.
Deosebim și comprimate alcătuite dintr-un nucleu central acoperit, peste care se
suprapune o cantitate de substanță activă care este cedată rapid. Datorită învelișului enteric,
substanța activă din nucleu constituie doza de menținere.
Alt tip de comprimate sînt comprimatele cu acțiune repetată, la care dozele de substanță
activă sînt separate printr-un înveliș enteric (derivați de celuloză, derivați acrilici etc.).

2. SPANSULELE
Prezintă capsule gelatinoase operculate cu conținut de microgranule sferice acoperite cu
învelișuri diferite sau fără înveliș. Spre exemplu concentrația necesară de amfetamină timp de 12
ore poate fi realizată divizînd doza totală în patru fracțiuni egale utilizate imediat, apoi peste 3 și
6 ore după administrare (fig. 235).

Fig. M. Schema cedării dintr-un preparat tip „spansuiă”: 1 doza pentru răspunsul
imediat; 2  prima doză pentru acțiune susținută; 3 a doua doză pentru acțiune susținută;
4  efect terapeutic total

Microgranulele pot fi preparate pe bază de cristale de zahăr, peste care se aplică învelișuri
de substanță sub formă de soluții prin drajefiere sau pe baza particulelor de substanță activă de
anumite mărimi.
Microgranulele sferice de aceeași mărime diferit colorate (care indică gradul de cedare)
sînt introduse în capsule gelatinoase operculate. Fiecare capsulă conține 50-400 granule. De
obicei, se folosesc trei grupe de microgranule, însă numărul fracțiilor poate varia de la 2 la 8.
Exemple de spansule: Dexamil (amfetamină sulfat și amobarbital); Eskarbarb
(fenobarbital); Prydon (alcaloizi din mătrăgună) etc.
 3. SISTEMELE TERAPEUTICE

Sistemul terapeutic reprezintă un donator al unei sau cîteva substanțe medicamentoase,

care le cedează constant un timp determinat. Avantajul principal este că el controlează terapia
medicamentoasă într-un timp dat limitat.
Spre deosebire de alte forme medicamentoase, sistemele terapeutice cedează substanța
medicamentoasă cu o viteză constantă ori programată în prealabil de micșorarea constantă a
substanței. În ambele cazuri are loc echilibrarea dintre dozele substanței medicamentoase
administrată și cedată, ce asigură concentrația în plasmă și în țesut pe timpul programat.
Alt avantaj este acela că efectul terapeutic se atinge cu doze mai mici, ce desigur
contribuie la micșorarea fenomenelor colaterale.
Fiecare sistem terapeutic este alcătuit din patru elemente (fig. 236).

Fig. V. Schema sistemului terapeutic: A  substanța medicamentoasă; B  sistem care

reglează cedarea substanței medicamentoase; C  program terapeutic; D  platformă;
E  sistem biologic

În sistemul terapeutic (A) se încorporează substanța medicamentoasă cu acțiune

farmacologică concentrată, proprietăți fizico-chimice necesare și parametri farmacocinetici
stabiliți. Aceasta asigură cedarea substanței medicamentoase de la locul de eliberare la organul
necesar. De obicei se alege o substanță medicamentoasă cu o perioadă de înjumătățire biologică
mică. B  sistemul care verifică cedarea substanței medicamentoase (A) se află în platforma (D)
ori în elementul ei de suport. El răspunde de cedarea substanței medicamentoase după un
program terapeutic comandat preliminar și constă din patru elemente: 1  rezervorul cu substanță
medicamentoasă; 2  elementul de verificare (control); 3  sursa de energie; - suprafața de
contact pentru cedarea substanței medicamentoase. La rîndul său, rezervorul pentru substanța
medicamentoasă reprezintă o pompă cu o cameră sau multicamere ce asigură stabilitatea
substanței medicamentoase, elementul de control răspunde de începutul procesului de cedare a
substanței medicamentoase, iar sursa de energie efectuează transportul moleculelor substanței
medicamentoase din rezervor pînă în mediul biologic. Drept sursă servesc energia fizico-
chimică, mecanică, electrică, nucleară etc.
 Sistemele terapeutice confecționate pe baza polimerilor cu substanță medicamentoasă
servesc exemple de utilizare a energiei fizico-chimice. Cea mecanică se folosește în așa-numitele
elastomere, care pot transporta substanța medicamentoasă în lichidul biologic. Stimulatoarele
cardiotonice tip „Peismeyker” se consideră vestitorii sistemelor terapeutice și exemple de
utilizare a energiei electrice și a celei nucleare.
Substanța medicamentoasă poate fi cedată din sistem ori printr-un orificiu (perforație), ori
prin toată suprafața. Bunăoară sistemele gastrolntestinale tip „Oros” au un orificiu, iar lamelele
oftalmologice tip „Okusert” etc. cedează substanța medicamentoasă prin toată suprafața de
contact.
Programul terapeutic (C) este inclus în sistemul terapeutic, pentru a efectua în prealabil
cursul de tratare programat.
În sfîrșit platforma (D) ori elementul purtător unește într-un ansamblu toate elementele
sistemului terapeutic, deci are rolul unei unități funcționale, care intră în contact cu sistemul
biologic.
În dependență de locul administrării se determină dimensiunea ei, forma și caracteristicile
tehnice.
Platforma trebuie să satisfacă următoarele cerințe: siguranță, comoditate de administrare
atît pentru medic, cît și pentru bolnav. Materialul din care este confecționată trebuie să fie inert
față de substanța medicamentoasă, cît și față de organismul bolnavului.
Cunoaștem sisteme terapeutice cu acțiune sistemică și locală.

3.1. Sisteme terapeutice cu acțiune sistemică

Aici pot fi menționate sistemele pentru transfuzii, transdermale, orale și rectale.
Sisteme terapeutice transfuzabile. Din cele pentru transfuzii poate fi indicat sistemul
„Travenol”, care reprezintă un infuzor pentru 24 ore, în care principalele elemente funcționale
sînt rezervorul de 60 ml cu substanța medicamentoasă sub presiune; un ventil de control; un
filtru micronic și un tub-irigator.
Sistemul folosește energia mecanică (presiunea hidrostatică). Substanța medicamentoasă
se află în soluția rezervorului sub presiune, care depășește considerabil presiunea în zona
sistemului biologic unde este aplicat. Sistemul devine independent de presiunea mediului
ambiant și efectuează o cedare constantă (scurgere a lichidului) un timp anumit. Sistemul este
înzestrat de asemenea cu un filtru antibacterian, care preîntîmpină invazia microorganismelor.
Viteza de cedare este programată astfel încît timp de 24 ore la 28°C se asigură o
alimentare constantă de 48 ml soluție 5% dextroză, în care este dizolvată substanța
medicamentoasă. Avantajul sistemului „Travenol” - bolnavul nu este țîntuit la pat.
Sistemul are perspectiva de a trata bolnavii cu antibiotice, preparate citostatice.
anticoagulanți.
O altă categorie de sisteme cu cedare controlată sînt dispozitivele de perfuzare cu
program sau cu sensori. Dintre acestea, cele mai mult cercetate sînt sistemele cu cedare
programată a insulinei. Aceste dispozitive portabile asigură o cedare cu viteză controlată,
constantă, programată a insulinei sau uneori cu viteză variabilă. Implantarea cateterului se face
subcutanat. Dispozitivele sînt înzestrate cu pompe peristaltice, pompe cu motor solenoid sau
piezoelectric. Sînt în cercetare senzori pentru glucoză, care ar putea opera printr-un sistem feed-
back cu pompa de insulină. În prezent pentru programarea debitului pompelor portabile este
necesar să se cunoască nivelul glicemic sanguin.

3.2. Sisteme terapeutice transdermale

Sistemele terapeutice transdermale transportă în sistemul biologic substanțele
medicamentoase încorporate în ele datorită difuziei moleculare prin pielea intactă. Viteza
constantă a difuziei depinde de diferența concentrației la difuzie dintre sistem și piele. Mai întîi
din sistem se elimină o cantitate însemnată de substanță activă, care „satură” segmentul pielii
unde este aplicat sistemul.
În curînd se stabilește o viteză constantă de cedare și într-un timp scurt se atinge
concentrația sanguină necesară. După ce sistemul s-a consumat, ea cade mai jos de cea eficientă
optim. Cantitatea substanței medicamentoase neorporate în rezervor nu influențează direct asupra
concentrației sanguine, dar are o însemnătate hotărîtoare pentru durata acțiunii sistemului.
Substanța medicamentoasă cedată cu o viteză oarecare, preliminar programată,
preîntîmpină supradozarea. Aceasta însă nu exclude capacitatea de a ceda mai repede sau mai
încet substanța medicamentoasă, deoarece ultima depinde de penetrarea pielii.
Elaborînd sisteme terapeutice transdermale, este necesar de atras atenţia la faptul că
stratul curneu al pielii constituie o membrană heterogenă alcătuită din două faze care conțin
elemente atît hidrofile, cit și lipofile.
Transportul substanței medicamentoase prin stratul comeu poate fi prezentat prin relația:
D·k
x= ·Δ Cs, unde
h
x  cantitatea de substanță ce a penetrat; D  constanta difuziei substanței medicamentoase în
stratul corneu; k  coeficientul de partiție dintre stratul corneu și vehicul; h  grosimea stratului
corneu; Δ Cs  diferența de concentrații pe ambele părți ale stratului comeu.
În fig. 237 este prezentată schema sistemului terapeutic transdermal.

Fig. „ Sistemul terapeutic transdermal (schema): 1  folie protectoare; 2  rezervor cu

substanță medicamentoasă; 3  membrana microporoasă; 4  bandă adezivă

Penetrația substanțelor medicamentoase depinde de natura lor fizico-chimică. Substanțele

macromoleculare nu pot atinge efectul terapeutic necesar din cauză că ele nu difuză prin spațiul
interstițial al stratului comeu.
În prezent cunoaștem sisteme terapeutice transdermale cu diferite substanțe
medicamentoase: scopolamină (Scopoderm TTS, Transidermscop); nitroglicerină (Nitroderm
TTS, Transiderm-Nitro, Deponit, Nitro-Dur, Nifro- Disc); clonidină (Catapres TTS) etc.
 După cum se vede din fig. 237, sistemul terapeutic transdermal este alcătuit din: plastul
superior protector (membrana protectoare-1); rezervorul purtător solid, care conține substanța
medicamentoasă (2); elementul de control (membrana microporoasă-3); stratul adeziv (4) care
fixează sistemul de piele; folia protectoare, care se înlătură de către bolnav înainte de aplicare.
Privite exterior,sistemele transdermale reprezintă emplastre de o anumită grosime și
diferită suprafață (150 m și 2,520 cm2). Se aplică în diferite regiuni ale corpului: pe partea
interioară a brațului, pe piept, după ureche și în alte locuri.

3.3. Sisteme terapeutice perorale.

Eficacitatea substanțelor medicamentoase administrate per os depinde de solubilitatea lor.
Procesul dizolvării în tractul gastrointestinal depinde de diferiți factori, cum ar fi cantitatea
conținutului gastric (stomacal), peristaltica, mediul pH, temperatura.
Pentru a exclude influența acestor factori, în ultimele două decenii au fost efectuate
cercetări pentru crearea formelor medicamentoase orale cu acțiune prelungită. Ca rezultat au
apărut comprimate orale numite: Retard, Slow- realese, Long-actining, sustained-realese, deport
etc.
Ca exemple servesc sistemele osmotice tip „Oros” (fig. 238).

Fig. Schema unui sistem terapeutic osmotic „Oros”: 1  orificiu de o anumită dimensiune;
2 rezervor cu substanță medicamentoasă; 3  membrană; 4  forța motrice osmotică
(propulsor); 5  membrană semipermeablă; 6  flux apos

Încorporînd metroprololul și oxiprenololul în sistemele terapeutice orale, firma Ciba-

Geigy livrează pe piață așa preparate ca „Lopresor” și „Trasicor”. Aceste sisteme terapeutice
utilizează diferența de presiune osmotică a substanței medicamentoase dizolvată în interiorul
sistemului și cea din mediul biologic, spre a determina eliberarea soluției medicamentoase printr-
un orificiu care reglează debitul. Sistemul „Oros” se folosește prin administrare per os. Se
folosesc astfel pompe osmotice implantabile și pentru perfuzarea unor soluții medicamentoase
timp de 1-2 săptămîni cu viteză constantă, controlată.
 Un alt sistem terapeutic, conținând o substanță medicamentoasă antihipertensivă, este
sistemul terapeutic transdermic Catapres-TTS cu clonidină. Un studiu pe voluntari privind
transferul transdermic al clonidinei a arătat că starea staționară a clonidinei plasmatice se obține
in 72 ore după aplicarea sistemului și crește liniar o dată cu creșterea dozei. Existența unor mari
variații interindividuale necesită titrarea subiecților cu discuri mai mari sau cu un număr mai
mare de discuri mici de Catapres-TTS. Nu s-au constatat diferențe semnificative în nivelul
clonidinei în dependență de locul de aplicare - pe piept sau pe braț. După îndepărtarea unui
sistem și înlocuirea cu altul, concentrația staționară plasmatică a clonidinei nu s-a modificat.
Sistemul terapeutic Catapres-TTS este indicat în tratamentul hipertensiunii moderate.

3.4. Sisteme disperse solide

Biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase greu solubile în mare măsură depinde
de dimensiunea particulelor. Procesul solubilizării substanțelor medicamentoase greu solubile
este legat cu fenomenul schimbului de faze la interfața: substanță solidă - lichid biologic.
Intensitatea procesului dat depinde de mărimea suprafeței de contact a fazelor. De aceea
primul pas în direcția dată a fost micronizarea substanței, însă ultima nu totdeauna duce la
mărirea vitezei de solubilitate și absorbție a substanțelor medicamentoase. Cauza este mărirea
forțelor intermoleculare de aderare, existența încărcăturilor electrice pe suprafața particulelor - ce
duc la aglomerarea (agregarea) lor.
In ultimii ani se fac cercetări intense pentru a elabora așa-numitele sisteme disperse
solide. Ele prezintă sisteme disperse ale unei sau a cîtorva substanțe medicamentoase într-un
vehicul solid - matriță. Se prepară prin topire sau dizolvare și de asemenea prin sublimare.
Volatilizînd solventul, ori prin sticlarea aliajului la interfață, are loc formarea unui strat
monomolecular de substanță medicamentoasă, timpul ființării căruia depinde într-o măsură
oarecare atît de viteza de volatilizare a solventului și de temperatura sticlării, cît și de raportul
molar al componentelor sistemului dispers dur. Mediul de dispersie al sistemului dispers solid
(SDS) (formarea căruia are loc o dată cu faza dispersată) permite fixarea în stare izolată a
moleculelor condensate ale substanței medicamentoase și evitarea formării locurilor de acțiune
colectivă a electronilor. Astfel are loc imobilizarea fizică a substanței medicamentoase pe
matrița-vehicul, care preîntîmpină formarea și creșterea cristalelor. S-a stabilit că prin prepararea
sistemelor disperse solide raportul dintre mediul de dispersie și faza dispersată schimbă simțitor
viteza de dizolvare a substanței medicamentoase încorporată în SDS. Folosirea SDS în
tehnologia farmaceutică permite de a mări considerabil viteza de dizolvare a substanțelor
medicamentoase greu sau slab solubile și,deci, de a mări biodisponibilitatea lor; de a crea forme
cu acțiune prelungită a substanțelor medicamentoase ușor solubile (dacă mediul de dispersie va fi
prezentat de o matriță insolubilă); de a mări exactitatea dozării; de a micșora doza curativă a
substanței medicamentoase păstrînd la nivelul necesar efectul curativ.
Sisteme terapeutice rectale. Sistemele terapeutice rectale amintesc pompa osmotică
ALZET-mini. Avantajul acestor sisteme constă în aceea că manifestă acțiunea lor independent de
pH-ul conținutului, componența și volumul lui, peristaltica rectală etc. Primele sisteme
terapeutice rectale de acest tip au fost cele cu antipirină. Rezultatele sînt aceleași, ca și la
sistemele perorale.