Université Saad Dahleb, Faculté de Médecine, Département de Pharmacie. Laboratoire de toxicologie. Cours de 5 éme année de pharmacie.

Présenté par Dr A. Zouani le 26/01/2021

Les neuroleptiques

I- Introduction :

 Selon la classification de Delay et Deniker, les neuroleptiques sont des psychotropes, psycholeptiques
(sédatifs psychiques), thymoleptiques tranquillisants majeurs.
 Action sur les fonctions psychomotrices et le traitement des psychoses aigues. Ils provoquent une mise
au repos du SNC dans le domaine psychique, mais aussi neurovégétatif.
 D’où plusieurs types d’utilisation des neuroleptiques:
 Psychiatrie: antipsychotique, sédatif
 Neurologie: antiparkinsonien,
 Autres: antivomitif, antispasmodique.
 Les neuroleptiques utilisés en psychiatrieà TRT psychose aigue qui est:
 Affection mentale grave caractérisée par une atteinte générale de la personnalité avec altération de la
perception de la réalité et désorganisation du comportement affectif et social.
 Caractérisée par : crises d’excitation, agitation, bouffées délirantes et hallucinatoires, troubles du
comportement, agressivité, modification de perception sensorielle ,schizophrénie …
 Trois types d’effets: +/- marqués selon le produit:
 Antipsychotique: sur les idées délirantes et hallucinations,
 Sédatif: diminuer l’agitation, l’angoisse et les troubles du sommeil,
 Désinhibiteur ou psychostimulant: améliorer les états psychotiques « déficitaires » ,diminuer la
passivité,l’autisme.

II- Classification :

Ils sont classés selon leur structure chimique en :

1-phénothiazines : dont le chef de fil est le chlorpromazine=Largactil °.
2- les butyrophénones : neuroleptiques incisifs dont le chef de fil est l’halopéridol (Haldol°).
3- les benzamides substituées : principalement utilisées comme sédatifs (ex :Sulpiride=Dogmatil°) et anti-
émétique (ex :Métoclopramide=Primpéran°).
4-thioxanténes: Flupentixol=Fluanxol 0
5-autres: Olanzapine=Zyprexa

III-Etude des principaux neuroleptiques:

A- les phénothiazines :
1- Relation structure – activité/classification:

Cette famille de médicaments est particulièrement homogène sur le plan de la structure chimique : il s’agit de
molécules possédant un noyau formé de 3 cycles aromatiques, tous les dérivés utilisés en thérapeutique sont
substitués en 10 (R) et en 3 (X).
R
X
10 3

 Les propriétés pharmacologiques dépendent de ces substituant sur le cycle de base :

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(CH2)n R’

R’’
X

 Quand n= 3 activité plutôt neuroleptique

 Quand n=2 R’= CH3 activité plutôt anti-histaminique ou anti-parkinsonienne

Exemples :

-Thioridazine=MellerilR (neuroleptique)
-Prométhazine=PhénérganR (anti-histaminique)
-Isoethazine=Parsidol R (anti-parkinsonien)
-Propyromazine=DiaspasmylR (antispasmodique)

 On distingue plusieurs sous familles en fonction, essentiellement, de la chaîne latérale substituée sur
l’azote en 10 :
-chaîne latérale aliphatique.
-chaîne latérale pipéridinique.
-chaîne latérale pipérazinique.

a- Phénothiazines à chaîne latérale linéaire = aliphatiques:

Exp :

X=Cl et R=(CH2)3-N – CH3 chlorpromazine=LargactilR

b- Phénothiazines pipéridinées :
CH3
L’azote terminal de la chaîne étant inclus dans une pipéridine,
Exp :

X= OCH3 et R= CH2-CH2-CH N-CH3 Thioridazine=MellerilR

c- Phénothiazines pipérazinées:

L’azote terminal de la chaîne étant inclus dans une pipérazine ;

exp : fluphénazine=Moditen R
Moditen
2- Toxicocinétique:
1/-absorption :
 IV: +++
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 IM: absorption plus lente ,

 Per OS : au niveau de l’intestin grêle; absorption plus lente que par voie IM,
La demi vie plasmatique est variable selon la molécule, en plus variabilité interindividuelles.

2/-distribution :
 Au niveau sanguin:
 Dans le plasma fixation importante sur les protéines plasmatiques (95% pour largactil),
 Fixation sur les GR.
 Lipophile: volume de distribution important,bonne diffusion tissulaire, traverse la barrière hémato-
encéphalique et placenta.

3/- métabolisme :

 Les phénothiazines sont métabolisées dans le foie, leur pharmacocinétique est mal connue.
 Le métabolisme est intense et rapide. On peut envisager 2 grandes séries de transformations :
 la première métabolisation affecte le noyau phénothiazinique avec formation de sulfoxydes et de
phénols. Les phénols ainsi formés peuvent subir une glucuronoconjugaison et s’éliminer
rapidement dans les urines.
 La seconde transformation affecte la chaîne latérale fixée sur l’azote en 10 avec :
o Formation de dérivés déméthylés (mono et didéméthylés);
o Désamination oxydative de la chaîne avec formation d’un groupement carboxylique.

O
Sulfoxyde de
chlorpromazine
(inactif)

OH

N-oxyde de
chlorpromazine O
7-hydroxy-
chlopromazine
(actif) N désalkylation
chlorpromazine
Sulfo et
glucuronoconjugaison

Monodéméthyl-
chlopromazine H
(actif)

B oxydation Désamination
H oxydative
COOH

chlorophénothiazine Dérivé acide didéméthyl-

propionique H
chlopromazine
H
Exemple  : Métabolisme du Largactil
4/- élimination :
 Urines+++,selles +/-;
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 L’élimination est assez lente (car C.E.H + forte fixation tissulaire);

 une faible partie de la dose absorbée (10-30%) est éliminée sous forme inchangée dans les urines, la
majeure partie (70-90%) est éliminée sous forme métabolisée (surtout conjugués).
 Elimination aussi dans salive, cheveux, ongles et lait maternel.
3- Mécanisme d’action pharmacotoxicologique:

a-Mécanisme d’action principale: Blocage des récepteurs dopaminergiques centraux:

Rappel: la dopamine est un neurotransmetteur nerveux produit par l’air tegmentale ventrale (circuit de
la récompense) et la substance noir (contrôle de la motricité).

Les neuroleptiques se placent sur une partie du récepteur de la dopamine D2et empêchent ainsi la fixation de la
dopamine impulsion nerveuse ralentissement du fonctionnement du cerveau+ des sentiments et
de l’émotion effets antipsychotiques et antinauséeux mais aussi Prolactine; syndromes
extrapyramidaux.
NB : Syndrome extra pyramidal =tremblements, hypertonie, akinésie, dyskinésie dues à des lésions du
système extrapyramidal.

b- mécanismes d’action secondaires: Souvent responsable d’effets indésirables;

• Blocage des récepteurs muscariniques à l’acétylcholine : Effets atropiniques: rétention urinaire,
constipation, sécheresse buccale.
• Blocage des récepteurs alpha-adrenergique: sédation, hypotension orthostatique;
• Antagoniste H1: sédation.

4- Effets secondaires:

 Parkinson iatrogène=syndrome extrapyramidal;

 Aggravation du syndrome cognitif des schizophrènes,
 Troubles endocriniens: prolactine, troubles hormonales;
 Effets atropiniques ;
 Hypotension, somnolence, prise de poids.
 Syndrome malin des neuroleptiques:
 Hyperthermie (40-42 °C), hypotonie, rhabdomyolyse , insuffisance rénale aigue, troubles
respiratoires, état de choc mort.
 Indépendant de la dose, il peut apparaitre à dose thérapeutique.
 Conduite à tenir: hospitalisation, arrêt du traitement en cause, traitement symptomatique et
Dantroléne.

5- symptomatologie de l’intoxication aigue:Doses toxiques variable selon le produit et le sujet.

 Coma calme avec hypothermie, hypotension/ou hypertonique avec accès de rigidité;
 Troubles cardiaques;
 Dépression respiratoire;
 Syndrome neuroleptique malin.

B- Butyrophénones et leurs dérivés :

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1- Structure chimique:

Ces composés sont des cétones α-aromatiques (-phénone) dont la chaîne latérale comporte 4 carbones. C’est
des dérivés de l’amino-4 fluoro-butyrophénone, dont l’azote aminé tertiaire est engagé dans un cycle pipéridine
ou pipérazine.
Exp : halopéridol= Haldol°
2- toxicité:

 Troubles de la conscience;
 Syndrome extrapyramidal;
 Dépression respiratoire;
 Possibilité de syndrome neuroleptique malin;
 Hypotension artérielle.

C- Bezamides substitutes:
1- structure chimique:
Ces composées possédant un noyau benzénique relié en C1 par une liaison amide à une chaîne latérale et
présentent en ortho un groupe methoxy(-OCH3).
Exp : sulpiride=Dogmatil°

Dogmatil

Ces produits développent une action antiémétique supérieure à celle de la chlorpromazine. Certains dérivés sont
spécialement administrés comme antiémétiques (metoclopramide =Primpéran°).
2- toxicité  :

 Troubles de la conscience, agitation, confusion;

 Syndrome extrapyramidal;
 Crise oculogyre (Primperan): déviation des yeux.
 Possibilité syndrome malin des neuroleptiques.

IV- Traitement  :
-Traitement évacuateur : lavage gastrique et charbon activé.
-Traitement symptomatique :
 Intubation et ventilation assistée en cas de coma, de l’hypothermie (réchauffement),
 Traitement des convulsions (diazépam),
 Traitement de l’hypotension et correction des troubles cardiaques dus à la thioridazine.
- Pas d’antidote.

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V- Détection toxicologique  :
1- Prélèvements:
Sang(plasma ou sang total), urine, liquide gastrique , tissus,…etc.
2- Identification rapide: (détection des phénothiazines)
a- réactions pratiquées directement sur urine ou liquide de lavage gastrique :
*Réaction de Forrest : apparition d’une coloration (variable selon la molécule) dont l’intensité est
grossièrement proportionnelle à la concentration (semi quantitatif).

*Réaction avec le réactif FPN: réactif oxydant à base de chlorure ferrique et d’acide nitrique et perchlorique +
1 ml d’urine rose à violet-bleu (selon la molécule de phénothiazine).
Nb: interférence positive des ATD tricycliques.
b- réactions pratiquées après extraction :
*Réaction à la benzoparaquinone : après extraction en milieu alcalin par le dichloroéthane,réaction avec la
benzopraquinone en milieu phosphorique qui donne une coloration signant la présence de phénothiazines.

3- Procédés sélectifs d’identification et de dosage:

a- CCM: après extraction /solvants organiques en milieu alcalin, séparation par CCM puis révélation des
phénothiazines par des réactifs:
 Réactif iodobismuthique dilué: taches de couleur orangée.
 Réactif iodoplatinique dilué: taches violacés
 Réactif FNP: taches rose au violet.
b- CPG/SM: qualitatif et quantitatif, sensibilité µg au ng.
c- HPLC: détecteur UV ou fluorimetrie ,sensible de 0.5-15 ng.
d- radio-immuno-essai: très sensible mais pas de différence entre molécules mères et leurs métabolites.

Références bibliographiques:
 Alain Viala, Alain Botta. Toxicologie. Lavoisier 2007
 Claire Visseaux. Toxicologie. Pharma-memo, fiches de synthèse illustrées. 2011