Curs 1 – INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE

Hipotalamus & Hipofiza – produsi hormonali

 hipotalamus:
o GHRH = factor de eliberare a h. de crestere
o GnRH = gonadoliberina
o TRH = factor de eliberare a h. de stimulare tiroidiana
o CRH = factor de eliberare a h. de stimulare adrenocortical
o ADH
o ocitocina
o dopamina
o somatostatina
 hipofiza:
o anterioara:
 GH
 FSH/LH
 TSH
 ACTH
o intermediara:
 MSH = h. de stimulare a melanocitelor
o posterioara:
 NU sintetizeaza hormoni! – depoziteaza si elibereaza ADH si ocitocina

Hormonii – moduri de actiune

a. endocrin (caracteristic) – la distanță

b. paracrin – asupra celulelor din imediata vecinătate
c. juxtacrin – asupra celulelor din imediata vecinătate, dar rămânând legați de membrana celulei secretorii (unii
hormoni peptidici)
d. autocrin – asupra receptorilor aceleiași celule
e. intracrin – asupra aceleiași celule, dar intracelular (insulina, somatostatina)

Structura chimică a principalilor hormoni (carte, pag. 10)

Sinteza hormonilor

 sinteza hormonilor proteici si peptidici:

o transcrierea secventei ADN in ARN
o eliminarea anumitor secvente (introni) din lantul initial de transcriptie si modificari ale segmentelor 3” si 5”
terminale
o procesul de translatie a ARNm cu sinteza proteinei
o inaintea secretiei, prohormonul sufera un proces de clivare in mai multe fragmente
 sinteza hormonilor steroidici:
o captarea colesterolului la nivelul celulei steroidogene (endocitoza)
o prima etapa a sintezei – intramitocondrial (StAR)
o ulterior sinteza se desfasoara in RER
o necesita prezenta enzimelor specifice ce transforma colesterolul in diversi hormoni
Transportul hormonilor in sange

 hormoni hidrosolubili:
o hormonii proteici si molecule precum catecolaminele => transport cu usurinta in sistemul circulator
o h. de crestere (peptidic) circula legat de o proteina de transport cu structura identica cu portiunea care leaga
hormonul din receptorul hormonului
o somatomedinele 1 si 2 (IGF 1 si 2) circula legate de proteine
o ADH si ocitocina – se leaga de neurofizine
 hormoni insolubili in apa:
o exemple:
 h. tiroidieni
 h. steroizi
 vit. D
o 90% circula in sange legati de glicoproteine plasmatice: albumine/ proteine de transport dedicate
 TBG = proteina de legare a tiroxinei
 CBG = proteina de legare a corticoizilor
 SHBG = proteina de legare a h. sexuali
o proteinele de legare – sintetizate hepatic, modificarile lor afecteaza concentratia serica totala a hh, dar nu si
fractiunea libera
 T1/2 al hormonilor in circulatie:
o secunde: catecolamine
o minute: h. proteici
o ore: h. steroizi; h. tiroidieni
 fractia libera a hormonilor:
o este cea biologic activă
o efectueaza inhibitia prin feedback asupra eliberarii hormonale
o este eliminata din circulatie
o este cel mai bine corelata cu situatia clinica de exces sau deficit hormonal

Metabolismul hormonilor

 hormonii eliberati in circulatie sunt expusi metabolizarii => degradare si inactivare => expunerea tesuturilor la
hormonii activi va fi limitata
 modificarea prin metabolizare poate duce si la convertirea unui precursor inactiv in hormoni activi; sau in generarea
unor produsi de metabolizare mai activi decat hormonul initial
 catecolaminele:
o T1/2 = 2-3 minute
o degradate prin doua cai principale: COMT si MAO
o determinarea metabolitilor acestora, normetanefrinele si metanefrinele este mult mai usor de efectuat si
folosita pentru evaluarea unor situatii de exces de catecolamine
 hormonii peptidici:
o T1/2 = cateva minute
o exemple: ACTH/ insulina/ glucagon/ PTH
o T1/2 scurt => durata scurta de raspuns => evitarea pierderii raspunsului la hormoni prin fenomenul de
desensibilizare = “down-regulation”
o principalul mecanism de degradare este legarea de receptorii membranari => internalizare si degradare
intracelulara
 hormonii tiroidieni:
o T1/2 lung in circulatie
o T4 (levotiroxina) = 7 zile
o T3 (triiodotironina) = 1 zi
 o sufera multiple deiodinari produse prin trei tipuri de deiodinaze
o deiodinarea la nivelul nucleului tironinic extern => cresterea activitatii => transforma T4 in forma activa T3
o modificare inactivatoare: deaminarea lantului extern/ conjugari cu acidul glucuronic sau grupul sulfat
 hormonii steroizi/ vit.D:
o dupa intrarea in celula tinta -> multiple modificari metabolice intracelulare -> forme inactive hidrosolubile
-> eliminarea prin urina
o testosteronul:
 produs din androsteron si dehidroepiandrosteron (activitate androgenica slaba)
 testosteronul poate fi metabolizat în celulele tintă, producând estradiol sau DHT

Organele tinta si receptorii hormonali

 receptorii membranari:
a. receptori cuplati cu proteina G:
 GnRH, TRH, somatostatina
 FSH, LH, TSH, ACTH (toți din hipofiza anterioară, mai puțin GH si PRL), ocitocina, ADH
 PTH, calcitonina
 catecolamine
 prostaglandine
 glucagon
b. receptori care au activitate intrinseca enzimatica, reglata de cuplarea cu ligandul:
 factorul natriuretic
 TGF-β, IGF-1
 receptorii factorilor de crestere, inclusiv cel pentru insulina
c. receptorii citokinelor:
 hormoni: GH, PRL, leptina
 functioneaza ca dimeri
 nu poseda activitate enzimatica intrinseca
d. receptorii tip transporter:
 caracteristici pentru liganzi precum acetilcolina
 deschiderea unui canal pentru fluxul ionic
 receptorii intracelulari:
a. citoplasmatici → familia receptorilor steroizi:
 receptorul pentru glucocorticoizi
 receptorul pentru mineralocorticoizi
 receptorul pentru androgeni/ progesteron
b. nucleari → familia receptorilor tiroidieni:
 receptorul pentru h. tiroidieni
 receptorul pentru calcitriol
 receptorul pentru estrogeni
 receptorul pentru acid retinoic/ vit. D

Reglarea productiei si eliberarii hormonale

 reglarea prin intermediul sistemului nervos:

o informatiile de la nivelul SNC regleaza eliberarea de hormoni hipotalamici => afecteaza hormonii tinta de la
nivelul hipofizei anterioare
o prin intermediul SNP, al TN de la nivelul glandelor endocrine, productia hormonala la nivelul glandelor
poate fi, de asemenea, influentata; ex: eliberarea catecolaminelor legate de stres (coordonata de inervatia
autonoma de la nivelul MSR)
 feedback negativ (carte, pag. 16)
 feedback pozitiv:
 o spre deosebire de feedback-ul negativ care este autolimitant in timp -> efectul unui feedback pozitiv este din
ce in ce mai intens => autoamplificare
o primul exemplu: ocitocina
 stimuleaza contractiile uterine in timpul nasterii
 stimulul secretiei de ocitocina este dilatarea colului uterin
 la primirea informatiilor prin TN senzitive, eliberarea de ocitocina este crescuta => stimularea
dilatatiei colului cervical => amplificarea ulterioara a contractiilor => expulzarea fatului si
intreruperea buclei de autoamplificare
o al doilea exemplu: secretia de estrogen in timpul ovulatiei
 cresterea nivelului plasmatic de estradiol pana la un anumit punct are efect de feedback negativ
asupra secretiei gonadotropilor hipofizari si GnRH (gonadoliberina hipotalamica)
 însa, peste acel nivel secretia de estradiol stimuleaza si mai mult secretia de gonadotropi -> prin
amplificare, duce la aparitia ovulatiei si intreruperea buclei
 feedforward:
o mecanisme anticipatorii care pregatesc corpul pentru o anumita situatie
o secretia hormonilor din mucoasa tractului GI dupa o alimentatie bogata in glucoza -> rol de a pregati si
semnaliza secretia insulinei la nivelul pancreasului
o nu sunt afectate de consecintele modifi. pe care le induc, spre deosebire de mecanismele de feedback
o dispar in momentul in care dispare si stimulul

Bioritmul

A. ritmul circadian (cel mai important bioritm al organismului):

o are o perioada de 24h
o este determinat de expunerea variata la lumina, de alternanta zi-noapte
o este determinat de un ritm intern care este ajustat de expunerea periodica la lumina
o ritmul intern – generat in nucleii suprachiasmatici – periodicitate de 25h, ceea ce ar însemna că în lipsa
unui factor corector (expunerea la lumină), în timp ar exista o defazare între ceasul intern și condițiile externe
o semnalele luminoase -> transmise glandei pineale -> mediaza secretia de melatonina; receptorii melatoninei
sunt localizati in partea tuberala a hipofizei si in nucleii suprachiasmatici
o cortizolul:
 secretat maximal la primele ore ale diminetii, imediat inainte de momentul trezirii
 are un minim de secretie seara
 peste aceasta secretie, se suprapun vf. determinate de alti stimuli din mediul extern (stress-ul)
 tratamentul substitutiv cu cortizon trebuie administrat astfel incat sa mimeze ritmul fiziologic al
secretiei de cortizol
 dimineata: adm. 2/3 din doza
 seara: adm. 1/3 din doza => cortizolul plasmatic atinge nivelul minim seara
o hormonul de crestere (GH):
 are un maxim de secretie in timpul orelor de somn; o secretie mai mica in restul zilei
o prolactina:
 are un varf de secretie in timpul primelor ore ale diminetii
B. ritmul ultradian:
o are periodicitate mai mica decat durata unei zile
o caracteristic hormonilor gonadotropi, mai ales LH
o LH este secretat pulsatoriu, cu pulsuri la fiecare 90 de minute; pulsurile reflecta secretia pulsatila a GnRH de
la nivel hipotalamic
o scop: evitarea fenomenului de desensibilizare a receptorilor de la nivelul glandelor tinta
o afectarea acestor pulsuri ale secretiei de GnRH poate duce la alterarea raportului LH/FSH si la disparitia
efectului de stimulare a gonadotropilor din hipofiza
C. ritmul circatrigintan:
 o periodicitate mai lunga de 24h – secretia hormonilor pe durata unui ciclu menstrual
o ritmul se repeta la fiecare 28 de zile
D. alterarea bioritmului:
 pubertate precoce
 anovulatie de cauza hipotalamica

Reglarea la nivel tisular

 determinantii amplitudinii raspunsului hormonal sunt reprezentati de:

o nivelul expunerii celulei tinta la hormonul respectiv – depinde de:
 rata de secretie
 rata de eliberare in circulatie
 rata de degradare a hormonilor
o sensibilitatea celulelor tinta de a raspunde la semnalul reprezentat de hormoni
o numarul de celule tinta functionale
 modularea sensibilității prin reglare negativă:
1.fenomenul de down-regulation = hormonii în exces scad numărul propriilor receptori în țesuturile țintă, ca
un mecanism de auto-limitare a efectului
2. fenomenul de tahifilaxie = pierderea responsivitatii la un agent farmacologic, dupa expunere constanta sau
repetata, prin inactivarea receptorilor la nivelul suprafeței membranei celulare sau prin modificarea ratei de
degradare / de sinteză
 exemplu de reglare negativa: secretia GnRH
o expunerea la nivele constante de GnRH duce la scaderea sintezei de LH si FSH
o tratamentul cu produse farmacologice care duc la expunerea la nivele constante de substante cu efect GnRH
-> reglarea negativa a receptorilor si abolirea sintezei de FSH si LH => „castrare chimica”
o acest efect are loc doar pe durata expunerii la agentul farmacologic; in momentul intreruperii tratamentului,
functia hipofizara pe linia gonadotropa va fi reluata

Fiziopatologia bolilor endocrine

 mecanismele de producere a disfunctiilor endocrine:

o afectarea sintezei hormonale
 hiperfunctie
 hiperplazia glandei endocrine
 tumori ale glandei endocrine
 hipofunctie
 distrugerea tesutului secretor
 defecte de sinteza
o afectarea concentratiei hormonale
 hiperfunctie
 productie ectopica
 surse exogene
 blocarea degradarii
 hipofunctie
 blocarea activarii precursorilor
 stimularea degradarii

o afectarea responsivitatii celulelor tinta

 hiperfunctie
 anticorpi antireceptor stimulanti
 defect de receptor/ post-receptor
 afectarea tesutului tinta
  hipofunctie
 anticorpi antireceptor blocanti
 defect de receptor/ postreceptor
 distrugerea tesutului tinta
 hipofunctia:
o distrugerea glandelor – boli autoimune:
 DZ I
 hipotiroidism
 insuficienta CSR
 insuficienta gonadala
o *sindroamele poliglandulare autoimune – asociaza mai multe consecinte ale bolilor autoimune asupra
diferitelor glande:
 tipul I:
 transmitere autosomal recesiva
 distributie egala intre sexe
 triada:
o candidoza muco-cutanata cronica
o hipoparatiroidism autoimun
o insuficienta CSR = boala Addison
 mai poate include: insuficienta gonadala/ boala tiroidiana autoimuna/ DZ tip I/
dermatite autoimune
 tipul II = sdr. Schmidt:
 cel mai comun tip
 afecteaza mai degraba femeile (3:1)
 cel putin doua dintre urmatoarele afectiuni:
o insuficienta CSR
o boala tiroidiana autoimuna
o DZ tip I
 mai poate include: hipogonadism primar/ miastenie gravis/ boala celiaca/ anemie
pernicioasa/ alopecie/ vitiligo
o blocarea activarii hormonilor – boli determinate de defecte înafara glandelor endocrine:
 boala renala: scaderea conversiei 25-hidroxicolecalciferolului in 1,25-hidroxicolecalciferol
(calcitriol) => anomalii homeostazie fosfo-calcica
o factori care influenteaza degradarea hormonala:
 h. tiroidieni cresc metabolismul cortizolului => tratamentul hipotiroidismului poate demasca o
insuficienta CSR latenta
o defecte in sinteza hormonala:
 hiperplazia adrenala congenitala (deficit de 21-hidroxilaza) => defect in sinteza de cortizol
o sindroamele de rezistenta (patologie de receptor):
 sindromul Refetoff → rezistenta la hormoni tiroidieni
 sindromul testiculului feminizat → rezistenta la hormoni androgeni
 nanismul Laron → rezistenta la GH
o distrugerea tesutului tinta

 hiperfunctia:
o tumori secretante:
 adenoame hipofizare – pot produce in exces unul dintre hormonii hipofizari
 celule foliculare tiroidiene – h. tiroidieni
 celule parafoliculare tiroidiene – calcitonina
 gl. paratiroide – PTH
  insule pancreatice – insulina/ glucagon
o sindroame de neoplazie endocrina multipla = MEN:
 predispozitie genetica in dezvoltarea de tumori in diferite glande
 grup de sindroame ereditare caracterizate prin cresterea tumorilor maligne sau benigne in glandele
endocrine
 tumorile pot fi secretante (functionale) / nesecretante (nefunctionale)
 MEN 1 = sindrom Wermer – autozomal dominant:
 hiperparatiroidism primar – 95-100%
 pancreas endocrin (tumori enteropancreatice)
 tumori hipofizare
 angiofibroame
 carcinoide
 MEN 2A – autozomal dominant:
 carcinom medular la nivelul tiroidei (marker esential: CALCITONINA!!!)
 feocromocitom
 hiperparatiroidism primar
 MEN 2B (MEN 3) – autozomal dominant:
 carcinom medular la nivelul tiroidei
 feocromocitom
 neurinoame mucoase
 status marfanoid
 MEN 4:
 adenoame paratiroidiene
 adenoame pituitare
 tumori gonadice
 tumori renale/SR
o stimularea prin mecanisme autoimune:
 hipertiroidismul din boala Basedow-Graves → anticorpii produsi se leaga si activeaza receptorul
TSH de la nivelul tireocitelor
o productia ectopica de hormoni:
 hormonii produsi de obicei sunt: ACTH/ ADH/ calcitonina
 sursa este frecvent un proces neoplazic

Diagnosticul pozitiv in bolile endocrine

 evaluarea paraclinica
o sensibilitate teste = cea mai mica concentratie a hormonului care poate fi detectata cu acuratete
o specificitate teste = in ce masura speciile care au reactivitate incrucisata sunt masurate inadecvat in cadrul
testului
 conditiile bazale:
o determinarea hormonilor in mostre de sange – informatii despre concentratia hormonilor care au T1/2 mai
lung
o pentru a evalua secretia integrata a unor hormoni care sunt eliberati episodic (ex: catecolamine) – folosim
determinarea unor metaboliti/ hormonilor in probe de urina de 24h

o determinarea fractiei libere a hormonilor

 prin dializa de echilibru/ ultra-filtrare/ legare competitiva
o masuratoarea indirecta a statusului hormonal
 masurarea glicemiei/ HbA1c
 teste dinamice in endocrinologie
o datorita fluctuatiilor nivelurilor plasmatice
o pot fi: de inhibitie (supresie) sau de stimulare (provocare)
 o vizeaza identificarea unui profil anormal de reglare a secretiei hormonale
o test de stimulare – cortizol
 adm. un analog de ACTH – stimuleaza secretia de cortizol la nivelul SR
 cand banuim o insuficienta CSR
o test de supresie – cortizol
 adm. dexametazona la doze capabile sa supreseze eliberarea normala de ACTH -> secretia de
cortizol
 metode de masurare a hormonilor
o bioteste
o imunoteste
o radio-imunotestarea
o teste imuno-metrice
 explorarea imagistica si morfologica

Tratamentul bolilor endocrine

 deficitele hormonale se trateaza cu tratament de substitutie hormonal

 administrarea hormonului propriu-zis/ a unui analog
 doza de tratament = doza substitutiva = echivalentul productiei pe 24h a productiei endogene fiziologice
 hipotiroidism – tratament cu tiroxina
 insuficienta CSR – tratament cu hidrocortizon

Fun facts:

 in acromegalie – oasele nu mai cresc in lungime, ci doar in grosime (prin crestere periostala la nivelul palmei si
plantei)
 hipogonadism – hiperstaturalitate:
o gonadotropii sunt cei care inchid cartilajele de crestere => in deficit, pacientii cresc in inaltime
o in exces => trebuie sa prevenim inchiderea precoce a cartilajelor
 TRH stimuleaza secretia de TSH si de PRL => in hipotiroidie, se poate asocia si o hiperprolactinemie prin
feedback (T3 & T4 scazuti => creste TRH)
 menopauza = insuficienta ovariana fiziologica
o ovarul isi epuizeaza rezerva foliculara => creste foarte mult FSH
 in tiroidita autoimuna – dam doar tratament de substitutie cu h. tiroidieni!!! – nu dam si corticoterapie
 in nanism Laron – nu adm. GH, ci IGF1 (fiind o patologie a receptorilor GH)