CUPRINS

INTRODUCERE...............................................................................3

CAPITOLUL I

EPIDEMIOLOGIA HIPERSENSIBILITĂŢII LA ANTIBIOTICE ÎN FIBROZA

CHISTICĂ....................................................................................................4

CAPITOLUL II

CAZ CLINIC.......................................................................................7

CAPITOLUL III

SINDROMUL DRESS..........................................................................9

CONCLUZII........................................................................................10

BIBLIOGRAFIE...................................................................................11
 INTRODUCERE

Reacţiile de hipersensibilitate la administrarea intravenoasă a antibioticelor sunt destul de

comune în fibroza chistică (FC). În afară de provocarea mortalităţii imediate, necesitatea evitării
viitoare a antibioticului cauzal poate avea un impact negativ pe termen lung în managementul
fibrozei chistice. Această lucrare evaluează epidemiologia şi prezentarea clinică a reacţiilor de
hipersensibilitate la pacienţii cu fibroză chistică şi folosind un caz descrie o formă rară dar severă
a unor reacţii medicamentoase întârziate pentru care este nevoie un grad ridicat de atenţie.[1]
Fibroza chistica (mucoviscidoza) este o boala în care secreţiile mucoase ale organismului au
consistenţă crescută, sunt uscate şi aderente. Acest mucus asemanator lipiciului se intareste si
determina simptomatologie, afectând multe organe, în special plamânii si pancreasul. Persoanele
care au fibroza chistica pot avea probleme respiratorii şi afectarea plamânilor. Pot avea probleme
cu nutriţia sau digestia, cresterea şi dezvoltarea. Nu există tratament curativ pentru fibroza
chistică şi boala se agraveaza in timp. Fibroza chistica apare cand un copil mosteneste cate o
gena patologică (adică afectată) de la ambii parinti. Aceasta se numeste gena fibrozei chistice si
codifica o proteina reglatoare transmembranara a fibrozei chistice (CFTR – cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator), patologică. CFTR este cauza dezechilibrului reglarii
trecerii transmembranare a apei si a sarurilor care duce la secretia unui mucus mai uscat si cu o
consistenta mai groasa. Aceste secretii impiedica curatirea organelor si mentinerea lor intr-o
stare buna, in special a plamanilor.[2]
Antibioticele sunt componente esenţiale în tratamentul fibrozei chistice şi sunt frecvent folosite
profilactic în infecţii, pentru tratamentul exacerbărilor pulmonare şi pentru supresia infecţiilor
cronice cu bacterii precum Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile de hipersensibilitate sunt destul
de comune, având o prevalenţă de 20-60% . Necesitatea evitării pe termen lung a antibioticelor
specifice poate duce la un tratament ineficient al infecţiilor bacteriene, conducând în cele din
urmă la o scădere a funcţiei pulmonare sau la o desensibilizare intensivă în timp.[1]

3
 I. EPIDEMIOLOGIA HIPERSENSIBILITĂŢII LA ANTIBIOTICE
ÎN FIBROZA CHISTICĂ

Reacţiile de hipersensibilitate la administrarea parenterală a antibioticelor (RHAP) sunt mult

mai comune la pacienţii cu FC decât la populaţia generală. Motivele nu sunt bine cunoscute , dar
pot include unul din factorii următori: expunerea mare la antibiotice rezultată din administrarea
repetată pe durate lungi şi de doze crescute intravenos; folosirea frecventă a antibioticelor înalt
imunogene cum ar fi antibioticele beta-lactamice; o predispoziţie a hiperactivării imunităţii ce
rezultă în urma proceselor ce stau la baza FC. [3]
Multe studii au raportat o asociere însemnată între expunerea îndelungată la un anumit
antibiotic şi apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, însă se dezbate dacă riscul se referă la o
expunere recentă sau pe toată perioada vieţii. Valori scăzute ale indicelui Tiffeneau şi o durată
crescută a infecţiei cu Pseudomonas aeruginosa sunt de asemenea consideraţi predictori ai
riscului de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate. Reacţiile anterioare sunt si ele predictori
pentru viitoare reacţii de hipersensibilitate. Roehmel şi colegii au descoperit că 77% dintre
pacienţii cu reacţii cunoscute de hipersensibilitate la antibiotice au avut cel puţin o astfel de
reacţie în cursul tratamentului, iar Ramesh a raportat o creştere de 6 ori a riscului de RHAP la
pacienţii cu istoric al alergiei la peniciline decât la pacienţii nonalergici.[1]
Antibioticele beta-lactamice sunt responsabile de până la 80% din RHAP aferente fibrozei
chistice. Acest lucru dovedeşte frecvenţa crescută cu care sunt folosite în tratarea pacienţilor cu
FC, dar şi natura lor imunogenică care rezultă din susceptibilitatea lor la haptenizare.
Medicamentul (haptena) se leagă de o proteină cărăuş pentru a forma un complex antibiotic-
proteină care ajunge la celulele T şi produce ulterior un raspuns imun. Reactivitatea încrucişată
între clase diferite de antibiotice beta-lactam este des întâlnită. Burrows a raportat că 47% dintre
pacienţii cu hipersensibilitate la beta lactami au reacţionat la cel puţin două până la patru clase
principale beta-lactamice (peniciline, carbapeneme, cefalosporine şi monobactami). Piperacilina
este considerată antibioticul cu cel mai mare risc de a da hipersensibilitate, cu reacţii apărute la
10-50% dintre expuneri. Deşi cefalosporinele sunt considerate a avea riscul cel mai mic, unele
studii contrazic acest lucru. Roehmel a descoperit că atât penicilinele cât şi cefalosporinele

4
prezintă acelaşi risc de apariţie a RHAP (35%), iar Ceftazidima este situată pe locul doi, după
Piperacilină/Tazobactam.[1]

REACŢII DE HIPERSENSIBILITATE ALE ANTIBIOTICELOR PARENTERALE

Reacţiile de hipersensibilitate se pot manifesta imediat după expunere sau se pot declanşa la
câteva săptămâni după tratament, în funcţie de mecanismul imunologic de bază. (Tabel 1)

Tabel 1. Categorii de reacţii de hipersensibilitate la medicamente în funcţie de timpul

apariţiei[3]

Timpul în care apar Categoria Mecanismul Prezentare

simptomele imunologică
<1 h Tip I Sinteza de anticorpi Anafilaxie
IgE Urticarie
Angioedem
5-8 zile Tip II Sinteza de IgG Anemie hemolitica
Trombocitopenie
Neutropenie
1-3 saptamani Tip III Depozitarea de Vasculita necrotizanta
complexe antigen- Inflamatie
anticorp
Activarea
complementului
48h- saptamani Tip IV Citotoxicitate mediata Prurit maculopapular
de celulele T Febra
Distructii celulare
Formarea de
granuloame

Reacţiile sunt definite ca imediate dacă apar în 24 de ore de la expunere şi întârziate dacă se
dezvoltă începând cu a doua zi. Reacţiile întârziate reprezintă mai mult de jumătate din HSAP în
fibroza chistică. Roehmel a raportat că 19% din reacţii apar după mai mult de 4 zile de la
începerea tratamentului, în timp ce Parmar a descoperit că la 30% din cazuri apar după 7 zile de
tratament. Aceste descoperiri consolidează faptul că, deşi iniţierea antibioticelor i.v. în spital este
prudentă pentru ca permite observarea reacţiilor mediate de către IgE, o mare proporţie din

5
reacţiile de hipersensibilitate se declanşează mai târziu, poate în timpul administrării
antibioticului la domiciliu.
RHAP se pot prezenta ca o serie de manifestări clinice. Reacţiile imediate mediate de
imunoglobulina E se manifestă prin eczemă , angioedem, respiraţie şuierătoare, în timp ce
hipersensibilitatea întârziată (non mediată de IgE) poate cauza o gamă de simptome
nonspecifice, incluzând febră, prurit, artralgie, anomalii hematologice. La o serie de 185 de
pacienţi cu RHAP în fibroză chistică , cele mai comune au fost erupţiile cutanate (53%), febră
(10%), bronhospasm (9%). 15% din reacţii au îndeplinit criteriile de diagnostic pentru anafilaxie.
[3]

REACŢII SEVERE DE HIPERSENSIBILITATE LA ANTIBIOTIC

Majoritatea RHAP la pacienţii cu fibroză chistică sunt uşoare spre moderate; în niciun din cele
185 de cazuri menţionate mai sus în care 15% au ajuns la anafilaxie nu a fost necesară internarea
la terapie intensivă. Cu toate acestea, aşa cum reacţiile mediate de IgE au potenţial de a conduce
la reacţii anafilactice şi bronhospasm şi reacţiile de hipersensibilitate de tip IV pot determina
disfuncţii la nivelul mai multor organe ce pot pune în pericol viaţa dacă nu sunt tratate adecvat.
Aceste reacţii includ sindromul Steven-Johnson, necroliza toxică epidermică şi mai puţin
recunoscutele reacţii la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).[4]

6
 II. REACŢII SEVERE LA MEDICAMENT-CAZ CLINIC

Un băiat în vârstă de 9 ani cu fibroză chistică ce a început terapie cvadruplă ( nebulizări cu

Amikacină şi administrări orale de Moxifloxacină, Co-trimoxazol şi Azitromicină) pentru boală
de abces pulmonar dată de Mycobacterium a. timp de 6 luni urmată de 3 săptămâni de
administrare i.v.a fost spitalizat cu exacerbare pulmonară. Testul spirometriei a arătat un indice
Tiffeneau de 71%. El a fost tratat cu un set suplimentar de antibiotice i.v : Meropenem,
Cefoxitină şi Amikacină în acelaşi timp cu administrarea orală a tratamentului său
antimicrobian. În ciuda unui răspuns clinic pozitiv , internarea sa în spital şi cura de antibiotice a
fost extinsă din cauza unei inserţii gastrice datorată scăderii în greutate. În ziua a 25-a a
internării copilul a manifestat febră şi prurit eritematos deasupra sitului port-a-cath; a fost
administrat Teicoplanin pentru a trata o infecţie suspectată. 7 zile mai târziu, a dezvoltat febră
peste 40 grade şi o erupţie maculopapulară alburie răspândită peste trunchi şi membre, cu unele
zone de purpură. A fost suspectată reacţia de hipersensibilitate si astfel terapia cu antibiotice a
fost oprită imediat. A început tratament cu clorfeniramin şi prednison, oral, pentru a atenua
reacţia, dar în ciuda acestui lucru febra a persistat si a dezvoltat mialgie şi diaree.La două zile de
la apariţia pruritului, testele de sânge au arătat leucocitoză, eozinofilie şi trombocitopenie.
Funcţiile renale au rămas neschimbate în ciuda acestui episod. Bazat pe simptome, rezultatele
analizelor de sânge şi istoricului medicamenstos s-a pus diagnosticul de DRESS (reacţii la
medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice). A fost tratat în continuare cu prednisolon , iar
febra şi eritemul s-au diminuat în câteva săptămâni. Deoarece copilul a primit diferite antibiotice
concomitent nu s-a putut identifica medicamentul cauzant, dar a fost suspectat Meropenemul din
cauza imunogenităţii sale crescute şi a fost evitat împreună cu celelalte antibiotice beta-
lactamice.[1]

7
Fig.1- Erupţii polimorfice pe braţ şi trunchi

8
 III. SINDROMUL DRESS

Sindromul DRESS numit adeseori şi sindrom de hipersensibilitate indus medicamentos, este o

reacţie rară, dar care pune viaţa în pericol cu o rată a mortalităţii de 10%, prima cauză fiind
necroza hepatică ce conduce la insuficienţă hepatică acută. DRESS are o patogeneză complexă
care combină tipul IV de reacţii cu citotoxicitate mediată de celulele T, o stare tranzitorie de
imunosupresie şi reactivarea virusurilor herpetice latente. Este suspectată şi o predispoziţie
genetică , bazându-se pe asocierea alelelor antigen leucocitar uman în anumite grupuri etnice.
Anticonvulsivantele reprezintă cel mai comun precipitant, reprezentând o treime din cazuri, dar
fiind implicate şi numeroase antibiotice cum ar fi beta lactamice, vancomicina, minociclina şi
co-trimoxazolul. [5]
DRESS are o perioadă de latenţă mai mare decât alte reacţii de hipersensibilitate de tip IV şi se
dezvoltă după 2-6 săptămâni de la expunere. Caracteristicile clinice sunt eritemul, febra,
anomalităţile hematologice şi afecţiuni ale organelor interne, simptome prezente la mai mult de
90% din cazuri. În general se caracterizează printr-un prodrom de febră şi eritem cu două
săptămâni înainte de dezvoltarea erupţiei maculare pe partea superioară a corpului. Erupţia
devine apoi extinsă şi polimorfă, cu variabile pustule, vezicule şi plăci indurate. Alte simptome
asociate eritemului sunt edemul facial, limfadenopatie uşoară şi implicarea membranelor
mucoase. Prezentarea iniţială poate fi dificil de diferenţiat de rectiile de hipersensibilitate non-
sistemice întârziate şi de procesele infecţioase. Ficatul este organul cel mai des afectat , la cel
puţin 75% din cazuri, cu grade diferite de severitate de la transaminită uşoară asimptomatică la
insuficienţă hepatică acută. Urmatoarele cele mai afectate organe sunt rinichii şi plămânii.
Diagnosticul se face clinic şi poate fi verificat printr-un sistem validat de scoring. Testarea
cutanată poate fi folosită fără risc de reacţii severe adverse, dar nu este un mod sigur de detectare
şi nu poate fi realizat decât după două luni de la reacţia iniţială. În cele mai multe cazuri
recuperarea este completă în decursul a câteva săptămâni de la opriprea medicamentului ce a
declansat afecţiunea. Persoanele afectate vor prezenta un risc mai crescut de apariţie a reacţiilor
de hipersensibilitate pe viitor.[6]

9
 CONCLUZII

Reacţiile de hipersensibilitate la antibiotice sunt comune în fibroza chistică şi pot afecta

managementul medicamentos al unui pacient prin restricţionarea opţiunilor de tratament. Factorii
de risc includ tratamentul cu antibiotice beta-lacctamice, expunerea la doze mari pe perioade
lungi de timp de antibiotic, valori scăzute ale indicelui Tiffeneau. Aceste reacţii sunt frecvent
diagnosticate greşit ca infecţii, ceea ce conduce la o întârziere a întreruperii tratamentului
cumedicamentul care a cauzat afecţiunea. Unele reacţii pot fi uşoare spre moderate , în timo ce
alte reacţii severe pot incluse sindromul Steven Johnson, Necroliza Toxică Epidermică şi
DRESS.

10
 BIBLIOGRAFIE

1. J. Roehmel, C. Schwarz, A. Mehl, P. Stock, D. Staab,Hypersensitivity to parenteral
antibiotics in patients with cystic fibrosis,J Cyst Fibros, 13 (2) (2014), pp. 205-211
2. Asociatia Romana de fibroza Chistica, accesat la 28.01.2020
3. P.G.H. Gell, R.R.A. Coombs,The classification of allergic reactions underlying
disease,R.R.A. Coombs, P.G.H. Gells (Eds.), Clinical aspects of
immunology, Blackwell, Oxford (1963)
4. S. Ramesh,Antibiotic hypersensitivity in patients with CF, Clin Rev Allerg
Immunol, 23 (1) (2002), pp. 123-142
5. Z. Husain, B.Y. Reddy, R.A. Schwartz,DRESS syndrome: Part I. Clinical
perspectives, J Am Acad Dermatol, 68 (5) (2013) ,693.e1–14
6. S.H. Kardaun, P. Sekula, L. Valeyrie-Allanore, et al.Drug reaction with eosinophilia
and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction.
Results from the prospective RegiSCAR study, Br J Dermatol, 169 (2013), p. 1071

11