Progresele inregistrate in medicina moderna in ultimele decenii sunt de-a dreptul

impresionante.
In domeniul patologiei infectioase, de la etiologie, patogenie, diagnostic, terapie si pana
la profilaxie, s-au inregistrat succese concretizate prin identificarea unor agenti etiologici
noi, dar si prin obtinerea a unor mijloace terapeutice noi. Mai presus decat orice, au fost
create structuri functionale multinationale capabile sa intervina coerent si eficient in
prevenirea proceselor epidemiologice care ar putea pune in pericol sanatatea publica.

Dezvoltarea fara precedent a mijloacelor de diagnostic molecular, a permis

identificarea, diagnosticarea si monitorizarea noilor entitati clinice importante pentru
sanatatea publica atat prin dimensiunea fenomenului epidemiologic cat si prin impactul
lor economico-social.

In functie de incidenta lor, bolile infectioase pot fi clasificate (dupa excluderea variolei
care a fost eradicata) astfel :

 boli infectioase cu incidenta in scadere : poliomielita, infectia meningococica, infectiile

streptococice, difteria, holera, etc.
 boli infectioase emergente : gripa aviara, SARS, infectia cu West Nile virus, Ebola,
vCJD, rezistenta antimicrobiana, Bioterorismul;
 boli infectioase persistente : tuberculoza, infectia cu HIV, infectia cu virusul hepatitei C,
malaria;

In a doua jumatate a secolului XX, (anii 60), unele succese medicale remarcabile care
defineau societatile civilizate dezvoltate sau in curs de dezvoltare, precum :

 introducerea vaccinarii obligatorii ca metoda de preventia a unor boli infectioase cu

morbiditate si mortalitate crescuta,
 sterilizarea,
 dezinfectia,
 descoperirea, producerea si utilizarea pe scara larga a substantelor antimicrobiene

au stimulat excesiv imaginatia unor specialisti care vedeau deja apusul patologiei infectioase.

Din nefericie, nu a fost sa fie asa.

Noi stim acum ca optimismul lor nu a fost justificat, cu atat mai mult in zilele noastre cand noile
boli infectioase au particularitati clinice, epidemiologice si terapeutice cu totul deosebite.

O serie de factori printre care :

  cresterea globala a populatiei,
 inmultirea oraselor supraaglomerate,
 exacerbarea fara precedent a miscarilor populationale,
 incalzirea globala a planetei,
 extinderea saraciei,

 turismul sexual,
 asistenta sanitara deficitara la peste 50 % din populatia globului

reprezinta fiecare in parte un factor favorizant al extinderii fara precedent a bolilor

infectioase.

Posibilitati tehnice pentru diagnosticul, managementul, controlul si preventia infectiilor

emergente exista, dar ele nu sunt accesibile mai ales acolo unde nevoile sunt mai mari.

De aceea este nevoie de coagularea tuturor energiilor pentru convingerea factorilor de

decizie pentru coordonarea si derularea constanta si sustinuta a masurilor
antiepidemice si ca eforturile financiare pentru sustinerea masurilor antiepidemice, nu
este niciodata mai mare decat pagubele care s-ar putea inregistra cind evenimentele
epidemiologice se vor derula.

Fenomenele biologice care au dus la rezistenta antimicrobiana, extinderea infectiilor

reemergente, descrierea noilor agenti etiologici si noile conceptii patogenice, printre
care rolul unor agenti etiologici in oncogeneza, au facut ca bolile infectioase sa prezinte
un interes din ce in ce mai mare.

Cu toate progresele realizate, numarul persoanelor care se imbolnavesc si al celor care

mor datorita bolilor infectioase care pot fi diagnosticate, prevenite sau tratate, este
impresionant.

Progresele cele mai evidente in ultimele doua decenii la nivel planetar sunt legate de
infectiile cu virusul iminodeficientei umane (HIV) si virusul hepatitei C (HCV).

Hepatita C - infectia cu virusul hepatitei C

Infectia cu virusul hepatitei C, adevarata pandemie, afecteaza peste 180 de milioane pe

toate continentele, ceea ce reprezinta aproximativ 3 % din populatia generala a
globului.

Organizatia Mondiala a Sanatatii, conform careia numarul celor infectati la nivel planetar
este cel de mai sus, estimeaza ca aproximativ 130 de milioane sunt supuse riscului de
a evolua catre ciroza hepatica intr-un procent de 70 % (Journal of viral Hepatitis, 2008,
vol. 15, 293 - 299).
De asemenea au estimat ca 3 - 4 milioane de cazuri noi de infectie apar in fiecare an.

Incidenta carcinomului hepatocelular si martalitatea prin HCC, este intr-o crestere

alarmanta, 50 - 76 % dintre cazuri fiind puse in relatie directa cu infectia cu virusul
hepatitei C.

Infectia cu virusul hepatitei C (HCV), reprezinta o problema majora de sanatate publica

la nivel mondial, nu numai datorita evolutiei asimptomatice si evolutiei catre ciroza si
cancer hepatic, ci datorita dificultatilor Medical de Diagnostic si tratament intr-un numar
important de tari, in care numarul mare de persoane infectate, corelate cu anumite tipuri
comportamentale specifice zonelor subdezvoltate economico-social, face ca fiecare in
parte sa reprezinte potentiale surse de infectie.

Infectia cu virusul hepatitei C (HCV), este o entitate clinico-evolutiva a carei etiologie a

fost precizata in anul 1989.

De indata ce diagnosticul serologic al hepatitelor A si B a fost posibil, a devenit evident

ca hepatitele virale nu sunt cauzate in totalitate de aceste doua virusuri, ci ca exista si o
alta entitate clinica, pentru care s-a folosit o lunga perioada de timp, termenul de
Hepatita nonA, nonB (NANB).

Primele date referitoare la existenta unui agent etiologic NANB, au fost semnalate de
Havens W., in articolul "Multiple attacks in a narcotic addicit", publicat in Rev. Ann. Int.
Med., Nr. 44, din anul 1956. Mosley JW, si colaboratorii, au publicat articolul "Multiple
hepatitis viruses in multiple attacks of acute viral hepatitis" in NewEngl J Med, nr. 296
din anul 1977.
Primele studii care au aparut SUA in anii '60, au avut ca prioritate hepatitele post
transfuzionale, pornindu-se de la observatia ca peste 50 % dintre pacientii care au
primit multiple transfuzii, au avut hepatita. Dupa anul 1970, donatorii de sange au fost
testati si au fost exclusi de la donare persoanele care aveau AgHBs prezent.
Faptul ca hepatitele posttransfuzionale ale pacientilor din sectiile de chirurgie cardiaca
nu au fost eradicate prin eliminarea donatorilor cu AgHBs prezent, i-a determinat pe
cercetatori sa efectueze teste de laborator suplimentare pentru lamurirea etiologiei, iar
rezultatele au fost consemnate de catre Purcell R. si colaboratorii sai in articolul
"Seroepidemiologial studies of transfusion-associated hepatitis" in Journal of Infectious
Diseases, nr. 123 in anul 1971.
Cercetari succesive au fost efectuate in ani '80, si au avut concluzii evidente ca urmare
a transmiterii hepatitelor posttrasfuzionale NANB la cimpanzei prin sangele prelevat de
la pacienti cu hepatita NANB.
In acelas timp s-a observat ca hepatita postrasfuzionala a cimpanzeilor poate fi
prevenita prin incalzirea si tratarea cu beta-propiolactona, formol sau solventi organici,
care inactiveaza fractiunea infectanta; studiile de densitate Buoyant au sugerat ca este
vorba despre un mic virus ARN. Rezultatele au fost publicate de Bradley D., si
colaboratorii sai in anul 1985 in articolul "Post-transfusion non-A, non-B hepatitis in
 chimpanzees : physicochemical evidence that the tubule-forming agent in a small
enveloped virus", din Rev. Gastroenterology, 1985; 773 - 779.
Spre sfirsitul anilor '80, doua laboratoare americane (Michael Houghton's laboratory si
Daniel Bradley's laboratory) au identificat virusul si l-au denumit Virusul Hepatitei C
(HCV).

Virusul hepatitei C (HCV) este aproximativ sferic, cu diametrul de aproximativ 50 nm.

Structura, organizarea genomica si ciclul replicarii, a determinat clasificarea acestuia in
familiaFlaviviridae (1), genul Hepaciviridae.

Genomul virusului hepatitei C (HCV) are sens pozitiv, al carui ARN

monocatenar are lungimea de 9.6 kb.
Aproximativ 9.0 kb codifica o poliproteina formata la rindul ei din 10 proteine.

Acestea includ trei proteine structurale :

 o proteina centrala C(p22) sau nucleoproteina si

 doua proteine capsulare, E1(gp35) si E2(gp70) care formeaza anvelopa glicoproteica.
 Proteinele structurale printre altele, datorita unui segment de aproximativ 30 de
aminoacizi, situati in portiunea terminala a proteinei E2, denumita regiunea
hipervariabila 1 (HVR-1), reprezinta segmentul cel mai variabil al anvelopei si creeaza
aceste bucle, excrescente de la suprafata virionului.

Persoanele infectate cu virusul hepatitei C (HCV), frecvent au anticorpi care

reactioneaza cu peptide sintetice, identice cu secventa HVR-1 a virusului cu care sunt
infectati. Aparitia acestor anticorpi, par sa altereze structura regiunii hipervariabile,
HVR-1, selectind variante de HVR-1 cu reactivitate mai scazuta. Aceasta sugereaza ca
regiunea hipervariabila HVR-1, este locul mutatiilor, functionand ca o momeala
imunologica in contrast cu secventa hiperstabila a anvelopei care recunoaste receptorii
celulari. Deletia acestei regiuni hiperstabile nu elimina capacitatea virusului de a infecta
cimpanzeii, ceea ce sugereaza ca mai sunt inca multe aspecte de lamurit in legatura cu
virusul hepatitei C (HCV).

Urmeaza doua proteine NS1(p7) si NS2(p23) al caror rol nu a fost precizat,

exact. Se cunoaste rolul pe care il joaca aceste doua proteine in asamblarea particulei
virale si iesirea din celula dar niciuna nu este implicata in replicarea ARN viral.

In continuarea poliproteinei sunt :

 patru proteine nonstructurale NS2, NS3, NS4B, NS5A si

 o ARN-polimeraza NS6B, toate cinci sunt implicate in replicarea ARN-ului viral.

Virusul hepatitei C - ciclul de viata al virusului

Ciclul de viata al virusului hepatitei C (HCV), dupa patrunderea in organismul uman si

inainte de patrunderea in celule, interactioneaza cu unul sau mai multi receptori de
suprafata, reprezentand primul pas al ciclului replicativ :

 a) aderenta si penetrarea virionului in hepatocit,

 b) eliberarea ARN-ului viral in citoplasma si posibila fuziune secundara a anvelopei
virale la membrana endosomala
 c) translatia directa si patrunderea in ribozom,
 d) sinteza proteinelor structurale si nestructurale, componente ale poliproteinei virale,
 e) asamblarea complexului replicativ si terminal al ARN-ului viral,
 f) sinteza copiilor pozitive ale ARN-ului viral,
 g) asamblarea particulei virale in reticulul endoplasmatic si in complexul Golgi,
 h) eliberarea virusului din hepatocit.

Multiplicarea virusului hepatitei C (HCV) este posibila si in alte celule in afara de

hepatocit si anume in celulele mononucleare cu originea limfatica sau poate si din
maduva hematogena. Modelele matematice ale ciclului de viata al virusului hepatitei C
(HCV), sugereaza ca timpul de injumatatire este de aproximativ 2,5 ore in sangele
periferic, iar puterea de replicare virala este de aproximativ 1X10 12 virioni pe zi, in
infectia cronica cu virusul hepatitei C (HCV).

Nivelul extrem de ridicat al turnoverului viral, corelat cu absenta unui sistem de

corectare a activitatii ARN-polimerazei, duce la acumularea rapida a mutatiilor virale.
Astfel se explica de ce pot fi identificate in acelas timp din plasma si ficatul indivizilor
infectati cu virusul hepatitei C (HCV), multiple variante virale ale virusului hepatitei C
(HCV), asa denumitele quasispecii virale.
De exemplu, pana la 85 % dintre persoanele infectate cu virusul hepatitei C (HCV) au in
sangele periferic o singura varianta genetica de virus.
Pe de alta parte raspunsul imun apare ca un important factor selectiv al quasispeciilor
virale, asa cum am aratat mai inainte la prezentarea proteinelor structurale E2, care prin
regiunea hipervariabila HVR-1, realizeaza mutatii importante.

Virusul hepatitei C - evolutie infectie

Infectia cu virusul hepatitei C (HCV) este depistata cel mai frecvent cu ocazia unor
investigatii de rutina sau ca urmare a unei simptomatologii polimorfe determinate de
complicatiile tardive si in putine cazuri, ca urmare a unei simptomatologii sugestive.

Dimensiunea alarmanta a infectiei cu virusul hepatitei C (HCV), este rezultatul

introducerii pe scara larga a unor acte medicale invazive in scop diagnostic sau curativ.
Deloc neglijabile din punct de vedere epidemiologic sunt "micile acte medicale banale"
cu instrumentar medical nesterilizat.
Administrarea drogurilor intravenoase, tatuajele, acupunctura si vagabondajul sexual,
sunt responsabile de 10 - 20 % din cazurile de infectie cu virusul hepatitei C (HCV).

Studii retrospective care au avut ca subiecti pacienti cu cancer hepatic si serologie

pozitiva pentru virusul hepatitei C (HCV), au aratat ca acestia au primit sange in ultimii
30 de ani.
Studii retrospective care au avut ca subiecti pacienti cu cancer hepatic si serologie
pozitiva pentru virusul hepatitei C (HCV), au aratat ca acestia au primit sange in ultimii
30 de ani.

Hepatita C, pentru motivele prezentate mai sus a dus la cresterea fara precedent a
interesului pentru studiul mecanismului celular si molecular al fibrozei hepatice, in
perspectiva identificarii efective a unor mijloace terapeutice, etiologice, patogenice si
antifibrotice eficiente.

Complicatiile si costurile financiare ale hepatitelor cu virusul hepatitei C (HCV) se

previzioneaza ca vor creste substantial in urmatorii ani datorita rezervorului imens de
persoane infectate in populata tanara.

In prezent 40 - 50 % din cazurile care necesita transplant hepatic sunt consecint infectei
cu virusul hepatitei C (HCV).

De ce unii indivizi care se infecteaza nu fac boala, sau dezvolta forme clinice usoare
sau medii care se vindeca repede, in timp ce altii fac bola infectioasa acuta, fulminanta,
severa sau cronica, este o intrebare care se pune din ce in ce mai frecvent.

Patogenia, mecanismele imune au fost studiate de numeroase echipe de specialisti din

interaga lume.

Limitele biologice nu au fost inca atinse, dar probabil ca structurile genetice

responsabile de raspunsul imun al organismului implicate in toate etapele procesului
infectios (citoaderenta, patrunderea in celula, replicarea, declansarea procesului
patogenic, severitatea bolii si posibilitatea transmiterii la alti indivizi) sunt cele care fac
diferenta.

In urma infectiilor experimentale efectuate pe cimpanzei si a cercetarilor retrospective si

a supravegherilor clinico-epidemiologice la persoanele infectate cu virusul hepatitei C,
s-a constatat ca ARN-ul virusului hepatitei C poate fi detectat in plasma citeva zile mai
tirziu dupa infectie, adesea cu 1 - 4 saptamani inainte de cresterea nivelului enzimelor
hepatice. In mod uzual viremia este maxima in primele 8 - 12 saptamini de la momentul
infectiei, apoi nivelul viremiei scade pana la o valoare relativ constanta.
In alte situatii, ARN-ul HCV este nedetectabil citeva luni de la infectie si ramine asa, iar
in alte situatii este inconstant detectabil timpuriu, situatie in care persistenta viremiei
rareori depaseste 6 luni. In alte cazuri, valorile crescute cu intermitenta ale viremiei
sugereaza reinfectia, asa cum se intampla la utilizatorii de droguri intravenos. Aceste
situatii exceptionale sunt intilnite in 15 - 50 % iar in rest, in 50 - 85 % dintre persoanele
infectate cu virusul hepatitei C viremia este persistenta (Mandell pag. 1957).

In ceea ce privese evolutia naturala a infectei cu virusul hepatitei C, statisticile sunt

diferite.
 Dintre acestea am ales varianta prezentata de Ivan Gardini, in monografia sa
despre hepatita C, conform careia :

la 100 de personae infectate cu HCV,

 5 se debaraseaza de virus,
 85 dezvolta infectie prelungita, dintre acestia :
o 70 vor evolua catre hepatita cronica
o 10 vor evolua catre ciroza dupa 20 - 30 de ani
o 5 vor avea evolutie nefavorabila

Ciroza hepatica, complicatie a infectiei cronice cu virusul hepatitei C (HCV), se

instaleaza lent in 20 - 30 de ani, la 20 - 30 % dintre persoanele infectate.

Factorii care accelereaza evolutia hepatitei cronice cu virusul hepatitei C (HCV) spre
ciroza sunt :

 varsta mai mare de 40 de ani in momentul infectiei

 sexul masculin
 consumul regulat de alcool

Alti autori, precum V. Brass si colaboratorii din cadrul Departamentului de Medicina II, ai
Universitatii din Freiburg, in articolul "Hepatitis C virus infection : in vivo and in vitro
models", publicat in Journal of Viral Hepatitis, din august 2007, sustin ca 20 % dintre
persoanele infectate cu virusul hepatitei C (HCV), evolueaza catre forma acuta cu
vindecare spontana, 50 - 80 % catre hepatita cronica persistenta cu virusul hepatitei C
(HCV). 4 - 20% dintre pacientii cu hepatita cronica cu virusul hepatitei C (HCV),
evolueaza catre ciroza hepatica in aproximativ 20 de ani. Dintre pacientii cu hepatita
cronica cu virusul hepatitei C (HCV), 1 - 5 % prezinta riscul de a evolua catre
hepatocarcinom(HCC).

Virusul hepatitei C - transmitere infectie

Transmiterea virusului hepatitei C prin sange si organe infectate :

 utilizatorii de droguri intravenos

 transfuzii de sange inainte de 1992
 transplant de organe de la donatori infectati ci virusul hepatitei C, inainte de 1992
 manevre medicale cu risc
 expunere profesionala la sange infectat
 nou nascuti din mame infectate cu virusul hepatitei C
 relatii sexuale cu persoane infectate cu virusul hepatitei C (comportamente sexuale cu
risc crescut)
 utilizatorii intranazali de cocaina

Unele studii estimeaza ca saracia, comportamentele sexuale cu risc crescut, nivelul

scazut de educatie (< 12 ani), statusul marital/divortul sunt asociate cu risc crescut de
infectie.

Studii efectuate in SUA afirma ca in 10 % din cazuri, calea de transmitere ramine

necunoscuta, in alte studii numai in 1 % din cazuri calea de transmitere e necunoscuta,
9 % datorandu-se nivelului socio-economic scazut.
In studii efectuate in Franta 30 % din cazurile de infectie cu virusul hepatitei C, au cale
de transmitere necunoscuta.

Transmiterea virusului hepatitei C prin transfuzii de sange

Transfuzia de sange a reprezentat principalul mecanism de transmitere a infectiei in

perioada 1980 - 1994, inainte de introducerea screening-ului pentru donatorii de sange.
Studiile prospective in randul recipientilor de transfuzii de sange in SUA au demonstrat
ca :
 rata hepatitelor posttransfuzionale in 1960 depasea 20 %
 in mijlocul anilor 1970 testele diagnostice au evidentiat ca 90 % din hepatitele
posttransfuzionale erau hepatite nonA nonB