CAPITOLUL I

ANATOMIA ŞI FIZIOLOGIA OVARULUI

Ovarele sunt glandele sexuale ale femeii care participă prin

funcţionalitatea lor la:
- producerea de gameţi (ovule) cu rol esenţial în funcţia de
reproducere a sistemului biologic uman;
- secretarea anumitor mediatori biochimici cu rol în cele trei funcţii
specifice aparatului genito-mamar: menstruală, sexuală şi, mai ales
de reproducere.

STUDIU DESCRIPTIV

Ovarele au o formă ovoidală puţin turtită.

Prezintă:
- o margine anterioară (un bord pe care se inseră mezo-ovarul) prin
care trec vasele şi nervii;
- o margine posterioară (liberă);
- două feţe, internă sau tubară şi externă sau parietală;
- două extremităţi: extremitatea superioară sau tubară şi extremitatea
inferioară sau uterină.
Consistenţa ovarului în cursul perioadelor sexuale, este elastică,
asemănătoare cu a gonadei masculine. După menopauză, ea devine dură,
fibroasă.
Până la pubertate ovarul are un aspect regulat, neted, după pubertate
el devenind neregulat datorită numeroaselor depresiuni şi cicatrici neregulate,
secundare dehiscenţei de foliculi.

1
 În mod normal ovarele sunt în număr de două. Volumul ovarelor creşte
cu vârsta (pubertate, adolescenţă, senescenţă), stare fiziologică (preovulaţie,
ovulaţie, sarcină).
La femeia adultă are aproximativ următoarele dimensiuni: 4 cm. lungime,
3 cm. lăţime şi 1 cm. grosime.
Greutatea ovarului la femeia adultă variază în jurul a 6 - 8 gr.

FIG. nr. 1 Secţiune orizontală la nivelul bazinului Sinelnikov, vol.II

2
 STUDIUL TOPOGRAFIC.

Ovarul este un organ situat în cavumul retrouterin, înapoia ligamentului

larg, dedesubtul trompei şi anterior de rect.
Ovarul este singurul organ din cavitatea abdominaIă neacoperit de
peritoneu (foiţa peritoneaIă a mezoului se opreşte la hilul ovarian).
El este alipit de peretele excavaţiei pelvine (cranial şi posterior sub
bifurcaţia arterei iliace comune).
Marginea lui liberă (posterioară) este îndreptată medial şi posterior,
marginea mezo-ovariană (anterioară) este orientată în afară şi ventral.

FIG. nr. 2 Piesa de disecţie, faţa posterioară a uterului şi a ligamentului larg

(Sinelnikov, vol. II)

3
 Mijloacele de fixare

Ovarul este menţinut în poziţie prin intermediul unui aparat de fixare

format din:
- mezo-ovar
- ligamentele: utero-ovarian, tubo-ovarian, care se continuă cu cei
lombo-ovarian.
Ovarul este situat în ligamentui larg, corespunzând Ia nulipare fosetei
lui Krause, delimitată dorsal de vasele hipogastrice şi de ureter, iar ventral de
inserţia pelviană a ligamentului larg.
Superior se află vasele iliace, iar inferior, originea comună a arterelor
ombilicale şi uterine.
- La multipare el coboară în groapa lui Claudius, delimitată de
marginea sacrului, ureter şi artera uterină.
- Faţa postero- superioară a ovarului este în raport cu trompa şi ansele
intestinale.
- Faţa postero-inferioară în raport cu colonul sigmoid şi rectul.
Marginea inferioară, unde se află hilul ovarian, este legată prin mezo-
ovarium de ligamentul larg, iar marginea posterioară, liberă, este în raport cu
ansele ileale în dreapta şi colonul sigmoid în stânga.
De Ia extremitatea supero-externă, sau tubară, pleacă ligamentul
tubo-ovarian şi lombo-ovarian, continuarea acestuia, de Ia cea infero-internă
pornind ligamentul utero-ovarian.
Ovarul este fixat prin pediculul vasculo-nervos, cât şi prin cele patru
ligamente:
- Pediculul vasculo-nervos este format din artera ovariană, venele
utero-ovariene, limfatice şi nervi. Ele se găsesc de-a lungul marginii aderente
(Ia nivelul hilului). Peritoneui acoperă aceste elemente determinând formarea
aşa-zisului Iigament suspensor.

4
 - Ligamentele:
- ligamentul tubo-ovarian, leagă ovarul de trompă printr-o
extremitate inserându-se pe pavilionul trompei, iar prin cealaltă pe extremitatea
supero-externă a ovarului.
- ligamentul utero-ovarian, se prezintă sub forma unui cordon
situat în foiţa posterioară a ligamentului larg, întinzându-se de la extremitatea
infero-internă a ovarului până la unghiul uterului.
- mezo-ovarul se prezintă sub forma unei plici a lamei posterioare,
a ligamentului larg, ce uneşte ovarul cu ligamentul larg.
Se inseră, pe de o parte, pe ligamentul larg şi pe marginea
anterioară a ovarului pe de altă parte.
- ligamentul suspensor, este o formaţiune fibro-conjunctivă
acoperită de peritoneu, care se întinde din regiunea iliacă (în dreapta de pe
mezo-apendice, în stânga de pe colonul sigmoid) coborând peste vasele iliace
externe şi strâmtoarea superioară a bazinului, fixându-se pe extremitatea
tubară a ovarului şi mezo-ovarium.
Ligamentul are o margine aderentă (în fosa iliacă) şi o margine
liberă.
Din cauza legăturii sale cu mezo-apendicele a mai fost denumit şi
ligamentul apendiculo-ovarian (Klado).
Este format din pediculul vasculo-nervos şi fibre conjunctivo-
musculare, acoperite de peritoneu.
Ovarul se dezvoltă în regiunea lombară, în cursul dezvoltării sale
embriogenetice migrând spre pelvis.
Oprirea sa în migraţie îl poate găsi în poziţiile lombară sau iliacă
(ectopie). De asemenea, el poate migra în canalul inghinal şi chiar până sub
labiile mari.
În afara acestor deplasări congenitale, el se mai poate deplasa în
cursul gestaţiei (urcă împreună cu uterul gravid până în regiunea lombară).

5
 În cazul relaxării ligamentelor, ovarul cade în porţiunea inferioară a
pelvisului.
De asemenea, s-au găsit ovare în cazul unor hernii inghinale sau
crurale.
Ovarul nu este acoperit de peritoneu, el străpungând foiţa
posterioară a ligamentului larg. Butoniera peritoneală se va insera pe marginea
anterioară, mezo-ovariană (hil), ovarul fiind prins în despicătura peritoneală ca
o ghindă în cupa ei.
Linia unde se opreşte peritoneul este cunoscută sub denumirea
de linia lui Farre-Waldayer.

STRUCTURA OVARULUL

Histologic ovarul este format din:

- epiteliul germinativ, alcătuit din celule cuboidale, care învelesc
suprafaţa acestuia;
- zona corticală de culoare galben-cenuşie, conţine o serie de
formaţiuni veziculare, particulare ovarului - foliculii ovarieni, aflaţi în diferite
stadii de maturaţie;
- zona medulară de culoare roşiatică, bogată în ţesut vasculo-
conjunctiv, conţine vase sanguine şi limfatice, nervi şi, uneori, resturi
embrionare din canalele lui Wolff.
Zona corticală reprezintă principala zonă funcţională a gonadei
feminine, procesele complexe care au loc la acest nivel, fiind direct implicate în
realizarea celor trei funcţii particulare aparatului genital feminin: menstruală,
sexuală şi de reproducere.
Această zonă conţine, la nou-născut, în jur de 300.000 - 400.000 de mii
de foliculi primordiali, alcătuiţi dintr-un rând de celule foliculare, care înconjoară
un ovocit dispus central.

6
 În perioada puberaIă numai 300 - 400 de foliculi se vor maturiza, restul
involuând şi participând, prin rezorbţia lor, la realizarea activităţii
endocrine a gonadei feminine.

FIG. nr. 3 Secţiune frontală la nivelul organelor genitale interne

Structura ovarului (Sinelnikov, vol. II)

1. VASELE ARTERIALE. - Vascularizaţia arterială provine dintr-o arcadă

arterială situată de-a lungul hilului ovarian, în continuitate cu vasele
lombo-ovariene şi cu vasele uterine ascendente, care se îndreaptă spre ovar în
lungul ligamentului utero-ovarian.
Arterele provin din artera ovariană care, pornită din aorta abdominaIă,
coboară de-a lungul ligamentului suspensor până la ovar, unde dă un ram

7
tubar; descinde apoi, de-a lungul hilului anastomozându-se cu o ramură a
arterei uterine.
Din această arcadă anastomotică utero-ovariană pornesc în jur de 10 -
12 ramuri arteriale, foarte sinuoase ce pătrund în hilul ovarului, determinând o
serie de capilare, unele ca o reţea perifoliculară, altele intrafolicular.
Au fost descrise patru posibilităţi de vascularizaţie a ovarului:
- arcada arterială şi venoasă este completă, putând fi alimentată numai
prin vasele lombo-ovariene, sau numai prin cele uterine;
- nu există arcadă anastomotică în hilul ovarian, vascularizaţia
- făcându-se numai pe seama arterei uterine, artera lombo-ovariană
irigând numai tuba;
- nu există arcadă anastomotică hilară, artera lombo-ovariană fiind
singură răspunzătoare de vascularizaţia ovarului. Artera uterină se
termină Ia nivelul unghiului uterin
- polul ovarian infero-intern este irigat de artera uterină, iar polul
supero-extern de artera lombo-ovariană.
2. SISTEMUL VENOS. Venele sunt plecate din capilare şi formează o
reţea în zona medulară. De aici, prin vene de aspect glomerular, varicos, trec
prin substanţa medulară până Ia nivelul unde urcă, anastomozându-se între
ele, unindu-se apoi într-o singură venă (utero-ovariană sau lomboovariană),
tributară venelor: cavă inferioară, Ia dreapta şi renală Ia stânga.
3. SISTEMUL LIMFATIC. Limfaticele pornesc dintr-o reţea
perifoliculară, ajung în zona medulară, unde formează o nouă reţea. Plecând
de aici, 6 - 8 vase merg spre hil, de unde, împreună cu vasele lombo-ovariene
şi utero-ovariene, merg Ia ganglionii lombo-aortici şi cei pelvini.
INERVAŢIA

Nervii responsabili de inervaţia ovarului provin din plexul ovarian.

8
 Acest plex este format din filete nervoase ale nervilor lombo-ovarieni
proveniţi din plexul lombo-aortic şi nervii uterini (ramuri terminale ale plexului
hipogastric superior).
Ramurile terminale ale plexului ovarian pătrund în ovar, împăcându-se
în fibre terminale centripete şi centrifuge:
- fibrele centripete se împart vaselor (vasomotorii), foliculilor
(pentru baroreceptori, chemoreceptori - fiind fibre senzitive) şi fasciculelor
musculare (fibre motorii).
- fibrele centrifuge, ortosimpatice şi parasimpatice, cu rol important
în funcţionalitatea. complexă a ovarului.

CONSIDERAŢII ASUPRA FIZIOLOGIEI OVARULUI

Gonada feminină are două funcţii principale, implicate direct în

funcţionalitatea de ansamblu a aparatului feminin, reprezentate de:
- funcţia ovulatorie (producerea, maturarea şi expulzarea gametului
feminin).
- funcţia de glandă cu secreţie internă.

FUNCŢIA OVULATORIE,

FORMAREA ŞI DEZVOLTAREA FOLICULILOR OVARIENI.

Încă din timpul vieţii embrionare, în zona corticală a gonadei feminine
apar agregate celulare constituite dintr-un ovocit situat central şi un strat de
celule celomice dispuse periferic de jur împrejurul acestuia (folicul primordial).
Din foliculul primordial la naştere foliculul primar. Acesta are un
diametru de aproximativ 50 .
Sub acţiunea FSH - lui, acesta va creşte apărând antrul folicular plin cu
lichid folicular secretat de celulele granuloasei.

9
 Foliculul cavitar parcurge mai multe stadii evolutive: -folicul cavitar mic
-folicul cavitar mijlociu - folicul cavitar mare, cu un diametru aproximativ de 200
- 300, până în stadiul de folicul matur (folicul de Graaf).
În stadiul de folicul cavitar, ţesutul din stroma ovariană suferă o serie de
transformări, în urma cărora rezultă teaca foliculului (externă şi internă).
Această teacă este separată de celulele granuloase printr-o membrană
proprie foliculară (Kõlliker - Slavjanski). Acumularea de lichid folicular
realizează împingerea ovocitului spre periferia foliculului şi totodată
compresiunea celulelor granuloasei.

FIG. nr. 4 Evoluţia stadială a foliculilor ovarieni (V. Papilian, 11)

a) epiteliu ovarian b) stroma

I Folicul ovarian primar 1. ovocit /
2. epit. folicular multistratificat
II Folicul secundar plin 1. ovocit
înconjurat de zona pellucida 2. ep.
folicular multistratificat (granulos)
3. teaca foliculară
III Folicul secundar cavitar 1.
ovocit înconjurat de zona pellucidă
2. cavitatea foliculului 3. stratul
granulos 4. teaca foliculului
IV Folicul matur terţiar (de Graaf)
1. cumullus oophorus 2. ovocit I
cu zona pellucida 3. cavitatea
foliculului plină cu lichid folicular 4.
Strat granulos 5. teaca foliculului
V Ovulaţia
VI Corpul galben

10
 Stratul de celule granuloase care înconjoară foliculul va forma cumulus
proliger, iar stratul ce înconjoară imediat ovocitul devine coroana radiată.
În stadiul de folicul matur centrul foliculului este ocupat de lichidul
folicular, iar stratificarea peretelui dinăuntru în afară va fi: membrana
granuloasă, membrana Kõlliker - Slavjanski, teaca foliculară (internă
-vascularizată, alcătuită din celule mari cu funcţie endocrină; externă cu
structură conjunctivă).
Foliculul creşte foarte mult în volum, teaca internă devine hipertrofică şi
hipervascularizată, iar Ia suprafaţa ovarului se formează stigma.
Ovocitul îşi completează prima diviziune meiotică.

OVULAŢIA

În jurul zilei a XIV-a a ciclului menstrual, folicului de Graaf se rupe

eliberând în cavitatea pelvi-peritoneală ovocitul, înconjurat de coroana radiata
şi lichidul folicular.
Foliculul matur va deveni folicul dehiscent, transformându-se după
ovulaţie în corp galben progestativ. Din acesta, prin fenomene involutive,
determinate de pătrunderea ţesutului fibros Ia nivelul tecii interne, apare corpul
aIbicans.
În cazul fecundaţiei, foliculul dehiscent se transformă în corp galben
progestativ, absolut necesar menţinerii sarcinii în primele săptămâni.

OVOGENEZA
Patrimoniul cromozomial uman se caracterizează prin existenţa a 46
cromozomi (22 de perechi de autosomi şi o pereche de gonosorni specifici
sexului biologic: XX Ia sexul femel şi XY Ia sexul mascul).
Gametogeneza trece la ambele sexe prin aceleaşi etape, dinamica lor în
timp fiind diferită.

11
 Ovogeneza începe timpuriu, prima diviziune meiotică fiind iniţiată încă
din viaţa uterină; nu este continuă, după naştere evoluţia acesteia fiind foarte
lentă (îngheţată); nu este balansată, dintr-o celulă cap de serie luând naştere o
singură celulă matură; nu este rapidă, celula sexuală maturizându-se şi fiind
aptă pentru fecundaţie după un timp destul de îndelungat.
În procesul fecundaţiei cei doi gameţi participă cu un număr înjumătăţit
de cromozomi (22 autosomi + X/Y, spermatozoidul şi 22 autosomi + X, ovulul),
fenomen posibil datorită unei diviziuni reducţionale a materialului genetic
(meioza).
Ovulul este celula sexuală feminină.
Ovogeneza este un fenomen complex, determinat genetic şi favorizat
ecologic, desfăşurat în etape succesive, prin care elementul germinal
primordial feminin (ovogonia) se diferenţiază în celula germinală matură, aptă
pentru fecundaţie (ovulul).
ETAPA.1 (ţine din perioada embrionară până la ovulaţie).
a). În faza de migraţie, gonocitele primordiale din mezoblastul dorsal
embrionar migrează la polul cranial al versantului antero-intern al corpului
Wolff, formând epiteliul germinativ (Waldeyer). Gonocitele de la acest nivel vor
invada medulara viitoarei gonade sub forma cordoanelor sexuale.
b). În faza indiferentă aceste cordoane rup legătura cu epiteliul
germinativ fiind împinse spre medulara gonadei de cordoanele sexuale ale
celei de a doua invazii.
c). În faza sexuată vor ocupa deja numai corticala gonadei. Toate aceste
procese se datorează unor diviziuni accelerate la nivelul epiteliului germinativ
(faza de diviziune).
Din luna a III-a are loc o scădere a ratei de diviziune până în luna a
VI-a. Cordoanele sexuale se vor fragmenta totodată alcătuind agregate
celulare formate din celule celomice mici sau foliculare dispuse pe un rând,
centrate de o ovogonie numite foliculi primordiali.

12
 Faza de maturaţie debutează în luna a III-a, se continuă până Ia
naştere, ovogonia începe meioza (profaza) spre ovocitul de ordinul I, paralel cu
evoluţia foliculului primordial.
După naştere procesele sunt foarte lente, reluându-se abia Ia pubertate
cu continuarea rapidă a celorlalte trei faze meiotice (metafaza, anafaza,
telofaza), astfel că, dintr-o celulă diploidă - ovocitul de ordinul I (46 cromozomi)
să se formeze două celule fiice (haploide - 23 cromozomi) una bogată în
citoplasmă - ovocitul de ordinul lI, cealaltă având numai nucleu -globului polar
de ordinui I.
ETAPA a II-a începe odată cu ovulaţia
La ovulaţie se produce a doua diviziune meiotică. Prin formarea celui
de al doilea globul polar, celula matură este aptă de fecundaţie (ovulul).
Globului polar rămâne ataşat ovulului, fiind eliminat când spermatozoidul
pătrunde în ovul.
Din celulele sexuale iniţiale (300.000 - 400.000 Ia naştere) ajung Ia
pubertate în jur de 400.
De Ia pubertate se va maturiza câte un ovul în fiecare lună (cu excepţia
gestaţiilor) până Ia preclimax (ciclurile fiind facultativ ovulatorii), sistându-se
complet în menopauză.
FUNCŢIA ENDOCRINĂ.

Steroidogeneza ovariană se caracterizează prin producerea tuturor celor

trei clase de steroizi sexuali: estrogeni, progesteron şi androgeni.
În timpul steroidogenezei ovariene numărul atomilor de carbon din
colesterol sau din oricare hormon steroid poate fi redus, dar niciodată crescut.
Pot avea loc următoarele reacţii:
1. clivarea unui lanţ (reacţia de desmolare)
2. transformarea unui grup hydroxil întru-un grup cetonă, sau a unui
grup cetonă într-un grup hydroxil (reacţia de dehidrogenare)
3. adiţionarea unui grup de OH (reacţia de hidroxilare)
13
 4. crearea unei duble legături (scoaterea unui hidrogen)
5. adiţionarea unui hidrogen pentru reducerea dublei legături (reacţie
de saturare).
Enzimele steroidogenezei sunt componente ale grupului de
citocromoxidaze P 450.
Cunoaşterea structurală a enzimei P 450, care derivă din secvenţe de
aminoacizi şi nucleotide, demonstrează că toate etapele de sinteză între
colesterol şi pregnenolon sunt mediate de o singură proteină P 450, prezentă
în membrana mitocondrială.
Transformarea colesterolului în pregnenolon necesită hidroxilare la
nivelul carbonului 20 şi a carbonului 22 şi clivarea subsecventă a lanţului
alăturat.
Conversia colesterolului în pregnenolon de către P 450 se realizează la
nivelul mitocondriei.
Există o rată limitată a steroidogenezei, hormonii tropi determinând
preluarea colesterolului substrat pentru această etapă.
Această stimulare este evidenţiată de acumularea ARN - lui, factorilor
de creştere, în special al factorului de creştere insulin - like, probabil mediatorul
care realizează hiperplazia tisulară ca răspuns la acţiunea hormonului tropic.

14
FIG. Nr. 5 Steroidogeneza ovariană

15
 După formarea pregnenolonului, steroidogeneza ovariană poate urma
două căi: fie calea 5 – 3  hidroxisteroizilor, fie calea  4 - 3 ceto.
Calea  continuă prin sinteza 17OH pregnenolon şi
dehidroepiandrosteronului, iar calea 4 prin sinteza progesteronului şi a 17 a
hidroxiprogesteronului.
Conversia pregnenolonului în progesteron implică doi paşi: reacţiile
catalizate de 3 hidroxisteroiddehidrogenaza şi 4 - 5 izomeraza care
transformă grupul 3 - hidroxil în cetonă şi transferul dublei legături din poziţia 5
- 6 în poziţia 4 - 5.
Odată format grupul  4 - 5 cetonă, progesteronul este hidroxilat la
poziţia 17 pentru a forma 17 - hidroxiprogesteronul. Acesta este precursorul
imediat al seriei de hormoni cu C -19.
Prin formarea de peroxid la nivelul C-20, urmată de oxidarea la nivelul
C-17, C-20, se elimină lanţul alăturat, formându-se androstendionul.
Grupul 17 - cetonă poate fl redus la 17 - hidroxil pentru a forma
testosteronul sub acţiunea 17 P hidroxisteroiddehidrogenazei.
Ambii hormoni C-19 (androstendionul şi testosteronul) sunt convertiţi
rapid în estrogeni C-18 (estronă şi estradiol) prin reacţii microsomale, fenomen
cunoscut sub denumirea de aromatizare.
Aceste procese includ hidroxilarea grupului 19 - metil urmată de
oxidare, pierderea carbonului 19 ca formaldehidă şi formarea inelului de
aromatizare (dehidrogenare).
Ca o modalitate, alternativă, pregnenolonul poate fi convertit direct
într-un steroid 5 - 3  hidroxi - C-19, DHA, prin 17  hidroxilare.
Prin formarea cetonei A4-3, DHA este transformat în androstendion.
Calea principală rămâne calea progesteron - dihidroepiandrosteron.
Cele patru reacţii implicate în transformarea pregnenolonului şi
progesteronului în compuşi 17 - hidroxilaţi sunt mediate de o singură enzimă, P
450 c-17, situată la nivelul reticulului endoplasmatic neted.

16
 De regulă, 17-hidroxilaza şi Iiazele 17, 20 erau considerate enzime
distincte.
Cele două funcţii distincte ale unei singure enzime, P 450 c - 17, nu au
determinism genetic sau structural, ele reprezentând efectul acţiunii unor factori
locali.
Aromatizarea este mediată de P 450 Arom, localizată la nivelul
reticulului endoplasmatic.
Genomul uman are o singură genă P 450 Arom, localizată pe
cromozomul 15q21:1.
Aromatizarea în diferite ţesuturi cu substraturi diferite este rezultatul
unei singure enzime P 450 Arom, codată de o singură genă.
Transcripţia aromatazei este regulată de diferiţi promotori ca, citokine,
acizi nudeici, gonadotropine, glucocorticoizi şi factori de creştere.
Enzima 17-  hidroxisteroiddehidrogenaza se află la nivelul reticulului
endoplasmatic, iar 5 reductaza la nivelul membranei nucleare.
17-  hidroxisteroiddehidrogenaza converteşte estrona în estradiol,
androstendionul în terstosteron şi DHEA în androstendion şi vice – versa.
Mecanismul care încearcă să explice steroidogeneza Ia nivelul
foliculului ovarian este reprezentat de "sistemul celor două celule"
În procesul de sinteză a hormonilor de Ia nivelul ovarului, următoarele
fenomene sunt importante:
1. receptorii FSH sunt prezenţi Ia nivelul celulelor granuloase
2. receptorii FSH sunt sintetizaţi sub acţiunea FSH însuşi
3. receptorii LH sunt prezenţi Ia nivelul celulelor tecale, dar, ca şi
creşterea foliculului, FSH induce sinteza R-LH Ia nivelul celulelor granuloase
4. FSH-uI induce activarea aromatazelor Ia nivelul celulelor granuloase
5. Acţiunea gonadotropinelor este modulată prin acţiunea factorilor
autocrini / paracrini secretaţi de celulele tecale şi granuloase.

17
 Modificarea iniţială de Ia nivelul foliculului primordial este independentă
hormonal, iar stimulul care guvernează acest pas iniţial este necunoscut.
Creşterea continuă este dependentă, totuşi, de FSH.
Celulele granuloase şi tecale secretă peptide care acşionează ca factori
autocrini şi paracrini.
Factorul de creştere insulin - like - 1 (IL- GF - 1) este secretat de
celulele tecale şi amplifică stimularea indusă de Ia LSH a producţiei de
androgeni, de asemenea şi fenomenul de aromatizare mediat de FSH Ia nivelul
granuloasei.
Producţia tecală a factorului de creştere transformant (TGF) poate iniţia
creşterea celulelor granuloase şi apariţia R -LH , FSH indusă Ia nivelul
granuloasei.
Sinteza R - FSH este amplificat de FSH creşte activitatea genei care
codează R - FSH printr-un mecanism care implică CAMP.
Această acţiune poate fi influenţată de factori inhibitori, cum ar fi: factorul
de creştere epidermal, factorul de creştere fibroblastic şi chiar de o proteină
asemănătoare hormonului elibarator ai gonadotropinelor (Gn RH like protein).
Inhibina şi activina sunt produse Ia nivelul granuloasei ca răspuns Ia
acţiunea FSH - lui, iar inhibina amplifică stimularea sintezei de androgeni sub
acţiunea FSH - ului Ia nivelul celulelor tecale, pentru a servi ca substrat pentru
aromatizare în estrogeni Ia nivelul granuloasei.
Rata aromatizării în granuloasă este dependentă direct de cantitatea de
androgeni substrat, puşi Ia dispoziţie de celulele tecale.
Deci, cantitatea de estrogeni secretaţi de folicul înaintea ovuIaţiei este
rezultatul stimulării combinate realizate de LH şi FSH a două tipuri de celule,
celula tecală şi celula granuloasă.
După ovulaţie, se crede că aceste două tipuri de celule continuă să
funcţioneze ca un sistem conjugat: celulele luteale derivate din celulele tecale
produc androgeni pentru aromatizare în estrogeni Ia nivelul celulelor luteale
derivate din celulele granuloase.
18
 A).ESTROGENII - sunt reprezentaţi de estradiol, estronă şi estriol.
Circulă legaţi de o proteină transportoare, o  - globulină numită
globulina transportoare a hormonilor sexuali (SHBG), - într-o proporţie
majoritară (69%).
Alte 10 - 40% se leagă de alburnină, rămânând liber în circulaţie doar
1%. Un procent foarte mic se leagă, de asemenea, de globulina transportoare
a corticosteroizilor (CBG).
Sunt inactivaţi Ia nivelul hepatocitului prin sulfo şi glicuronoconjugare.
Se elimină prin urină, bilă, fecale şi salivă.
FIG. nr. 7 Concentraţiile plasmatice ale hormonilor steroizi
(L. Speroffi)
Estradiol Progesteron Testosteron
Faza foliculară 25-75 pg/ml < 1 ng/ml 20-80 ng/dl
Peak ovulator 200-600 pg/ml - 20-80 ng/dl
Faza luteală 100-300 pg/ml 5-20 ng/ml 20-80 ng/dl
Sarcina Tr. I 1-5 ng/ml 20-30 ng/ml -
Sarcina Tr. II 5-15 ng/ml 50-100 ng/ml -
Sarcina Tr. III 10-40 ng/ml 100-400 ng/ml -
Post menopauza 5-25 pg/ml < 1 ng/ml 10-40 ng/dl

Acţiunile estrogenilor asupra organelor genitale sunt reprezentate

de:
- pe ovar, proliferarea epiteliului germinativ
- pe trompe, acţiune proliferativă, creşte motilitatea tubară
- pe endometru, realizează proliferarea acestuia şi faza foliculară
- pe miometru, hipertrofie şi hiperplazie, contracţii ritmice
- pe colul uterin, acţiune proliferativă şi stimularea secreţiei de mucus
- glanda mamară, dezvoltarea canalelor galactofore
- pe hipofiză, în cantitate mică creşte secreţia de FSH, iar în cantitate
mare o inhibă.
Acţiunile generale ale estrogenilor sunt reprezentate de:
- vasodilataţie generală, exacerbând troficitatea structurală

19
 - hipotermie
- hiperexcitabilitate cerebrală permanentă bradicardie
-alcalinizarea umorilor
-inhibă motilitatea veziculei biliare
-retenţia de apă prin creşterea presiunii osmotice a mediului
-extracelular, urmarea retenţiei de sodiu
- scad lipemia şi colesterolomia având, astfel, efect antiaterogen
- efect diabetogen
- metabolismul fosfocalcic: scade secreţia urinară de calciu (activează
fixarea calciului şi, secundar, a fosforului în oase)
- pe tiroidă, stimulează lodocaptarea Ia concentraţii mici
- în cantitate mică stimulează hematopoieza, iar în cantitate mare o
inhibă, prin scăderea captării fierului
- hipertrofia vezicii urinare
- determină apariţia caracterelor sexuale secundare.
B). PROGESTERONUL - Concentraţia plasmatică a progesteronului în
faza foliculară este sub 1 mg/ml, iar în faza ajunge Ia 5 - 20 mg/mi.
Inactivarea se face în mod obişnuit Ia nivelul endometrului.
Se elimină în principal prin urină ca pregnandiol, în faza foliculară mai
puţin de 2 mg/24 ore şi în faza luteală aproximativ 2 - 5 mg/24 ore.
Se mai poate elimina şi prin bilă şi respiraţie.
Acţiunile progesteronului asupra tractului genital sunt reprezentate de:
- ovarul nu este direct influenţat
- endometrul: transformarea secretorie a acestuia
- miometrul: inhibă contractilitatea
- col: inhibă secreţia glandelor cervicale
- trompe: inhibă motilitatea tubară
- vagin: mucificarea epiteliului superficial, plicaturarea, descuamarea în
placarde

20
- glandă mamară: dezvoltarea glandelor, cu precăderea a sistemului
alveolar.
Asupra sistemului endocrin:
- hipofiza: în cantitate mică inhibă secreţia de LH şi luteinizarea; în
cantităţi mari inhibă LH şi FSH
- suprarenala: în cantitate mare duce la hipertrofia zonei fasciculare.
Asupra metabolismului: acţiune catabolică.
Alte acţiuni:
- hipertermizant
- creşte excreţia de sodiu şi apă.

21
 CAPITOLUL II

CONSIDERAŢII GENERALE ASUPRA

CANCERULUI DE OVAR

I ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE OVAR.

Cancerul de ovar reprezintă 4% dintre cancerele care apar la femei, dar

reprezintă principala cauză de letalitate printre cancerele genitale la femei.
Pe plan mondial, cancerul de ovar reprezintă a şaptea boală malignă la
femei, după cancerele de sân, col, colon şi rect, stomac, corp uterin şi
pulmonar (David M. Gershenson şi col. - 1996).
Frecvenţa bolii este în continuă creştere, un fapt foarte interesant fiind
reprezentat de frecvenţa mai crescută în ţările dezvoltate şi frecvenţa scăzută
în ţările în curs de dezvoltare. Astfel, Carolyn Runowicz şi col. (1992) arătau că
în S.U.A. erau diagnosticate aproximativ 21.000 de cazuri noi de cancer
ovarian în 1992, care prezentau o rată crescută a mortalităţii, de aproximativ
13.000 decese / an.
Conform raportului anual al Societăţii americane a cancerului, în 199ă au
fost diagnosticate 26.000 de cazuri noi de cancer ovarian cu o mortalitate de
14.500 decese în acelaşi an.
Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este
de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai
mare. 0 achiziţie recentă în lupta contra cancerului ovarian, o reprezintă
identificarea genelor care se asociază cu un risc crescut de apariţie a acestuia.

1. Incidenţa, mortalitatea şi supravieţuirea.

22
 Distribuţia geografică a incidenţei cancerului ovarian este foarte variată,
incidenţa maximă fiind de 11,5 - 15,3 0/0000 în ţările în curs de dezvoltare şi în
Japonia (Muir E. şi col. - 1987).
Aceste diferenţe geografice ale incidenţei ar putea fi explicate prin
diferenţe în sistemele de raportare, dezvoltare socio-economică, rata fertilităţii,
folosirea contraceptivelor orale şi rata histerectomiflor.
În ultimele trei decenii incidenţa cancerului ovarian s-a stabilizat relativ în
ţările dezvoltate, iar în ţările în curs de dezvoltare a crescut (Adami H.D. şi col.
- 1980; Parazzini şi col. -1997).
Incidenţa în creştere a cancerului ovarian în ţările în curs de dezvoltare,
s-ar putea datora îmbunătăţirii asistenţei medicale şi unei raportări mai bune.
În ţările dezvoltate, interpretarea tendinţelor actuale este îngreunată de
numeroasele efecte prezente în cazul studiilor populaţionale mari.
Creşterea raportată la populaţia feminină în vârstă este atribuită, parţial
îmbunătăţirii diagnosticului şi acurateţei întocmirii certificatelor de deces.
Scăderea incidenţei bolii la populaţia femeilor tinere a fost atribuită folosirii
contraceptivelor orale şi a creşterii ratei ooforectomiei bilaterale şi a ligaturii
tubare (Adami H.D. şi col. - 1980; Devesa S.G. şi col. - 1987; Harlap S. şi col -
1993).
În S.U.A. incidenţa cancerului ovarian diferă cu grupurile etnice, femeile
albe şi hawaiene prezentând un risc crescut, iar femeile afroamericane,
hispanice şi asiatice prezentând un risc scăzut (Muir E. şi col. 1987).
Comparativ cu femeile afro-americane, femeile albe au avut o incidenţă
cu 50% mai mare (15 0/0000 faţă de 10,2 0/0000), în perioada 1986-1990 (Miller
B.A. şi col. - 1993). Deoarece a fost evidenţiată corelaţia dintre prevalenţa
anumitor gene şi incidenţa crescută a cancerului ovarian la anumite grupe
etnice, prevalenţa acestor gene ar putea fi o explicaţie plauzibilă (David M.
Gershenson şi col. - 1996).

23
 În ţara noastră incidenţa cancerului ovarian variază în jurul a 7,8 0/0000,
incidenţă similară cu cea publicată în ţările vecine (Boga şi col. 1982).
Incidenţa cancerului ovarian creşte odată cu vârsta, fiind rară înainte de
40 ani, creşterea ulterioară prezentând un peak între 65 - 75 ani.
Datele obţinute în Anglia, Ţara Galilor şi S.U.A. arată că de la mijlocul
anilor 1970, tendinţa de creştere a mortalităţii prin cancer ovarian a fost uşoară
(Villard M.A. Ckintosh şi col. - 1989). Fenomenul este atribuit în special scăderii
ratei deceselor femeilor mai tinere de 55 ani, a îmbunătăţirii mijloacelor
terapeutice, în special a chirurgiei şi chimioterapiei.
S-a sugerat că declinul mortalităţii coincide cu timpul şi amploarea
folosirii contraceptivelor orale (David M. Gershenson şi col. - 1996).
Rata mortalităţii în perioada 1986 - 1990 a fost de 7,8 0/0000.
Peste 75 % din cancerele ovariene sunt diagnosticate în stadiile III şi IV,
astfel că supravieţuirea la 5 ani continuă să fie mică în ciuda progreselor
chirurgiei şi chimioterapiei (Miller B.A. şi col. - 1993).
Diagnosticarea şi tratarea cancerului ovarian în stadii incipiente creşte
rata supravieţuirii la 85 - 90 %, comparativ cu cea obţinută în cazul bolii în
stadii avansate (20 %).
În ţara noastră rata deceselor a variat în jurul a 5,4 0/0000 în 1993
(Mesaros şi col.)
Rata supravieţuirii la 5 ani nu diferă pe grupe etnice (39% albe faţă de
38% afro-americane), dar diferă semnificativ cu vârsta, fiind de 64 % pentru
femeile sub 50 ani şi de 32 % pentru cele peste 50 ani (David M.G. şi col.
1996).

2. Factorii de risc.

24
 Deşi nu s-a reuşit în prezent definirea cu mare exactitate a populaţiei cu
risc crescut, câţiva factori s-au asociat cu creşterea sau descreşterea riscului
de boală.
Studiilor epidemiologice au evidenţiat că: vârsta, rasa, nuliparitatea,
infertilitatea, istoricul de cancer endometrial sau cancer de sân, precum şi
antecedentele familiale de cancer ovarian s-au însoţit de creşterea riscului de
apariţie a cancerului ovarian epitelial.
Dimpotrivă, paritatea, folosirea contraceptivelor orale, alimentaţia la sân
(alăptarea), ligatura tubară, precum şi histerectornia s-au însoţit de scăderea
riscului de apariţie a bolii.
De asemenea, rolul câtorva factori este încă controversat: vârsta la
menarhă, vârsta la menopauză, folosirea terapiei pentru fertilizare, terapia de
substituţie cu estrogeni, folosirea talcului, factorii alimentari, intoleranţa la
lactoză, antecedente de parotidită.
a). Paritatea - determină scăderea riscului pentru cancerul ovarian
(Negri şi col. - 1992). Riscul de apariţie a cancerului scade cu numărul
sarcinilor.
În acest sens, unii cercetători au sugerat că, indiferent de efectul primei
sarcini duse la termen, acţiunea favorabilă a parităţii asupra riscului de cancer
ovarian ar fi amplificată cu ocazia sarcinilor următoare, riscul reducându-se cu
14 % până la 22 % cu fiecare naştere (Adami H.D. şi col. -1994).
Efectele vârstei la prima naştere precum şi a sarcinilor incomplete
(avortul, naşterea unui nou-născut mort, sarcina ectopică) asupra riscului
pentru cancer ovarian, nu au fost încă complet elucidate.
Rezultatele studiilor cumulative efectuate în spital în S.U.A. şi Europa
sugerează o creştere a riscului de cancer ovarian odată cu creşterea vârstei la
prima naştere, invers faţă de rezultatele studiilor populaţionale (Negri E. şi col. -
1991).
Unele studii au arătat existenţa unui efect protector pentru sarcinile
incomplete similar sarcinilor duse la termen, alte studii au arătat existenţa unei
25
relaţii invers, proporţionale nesemnificative, iar alte studii au putut demonstra
existenţa unei corelaţii între acestea şi riscul pentru cancerul ovarian (Risch
H.A. şi col. - 1994).
Diferenţe în analiza datelor, includerea în studiile efectuate în spital şi a
altor condiţii ginecologice, precum includerea nou-născuţilor morţi şi alte
discrepanţe metodologice, fac dificilă interpretarea acestor rezultate (David M.
Gershenson - 1996).
b). Alăptarea - femeile care au alăptat au un risc scăzut de a face
cancer ovarian, faţă de femeile nulipare sau de cele multipare dar care nu au
alăptat. Supresia (ovulaţiei) ar putea fi explicaţia posibilă în acest caz.
Femeile care au alăptat au prezentat o reducere cu 60 % a riscului
ameninţător de viaţă (OR 0,4 : 95 % Cl 0,3 - 0,5) comparativ cu nuliparele.
Între multipare, riscul ameninţător de viaţă prin cancer ovarian este cu
40 % mai scăzut (R 0,61; 95 % Cl 0,6 - 0,8) la cele care au alăptat faţă de cele
care nu au alăptat (Schneider A.P. şi col. - 1987).
De asemenea, riscul apariţiei cancerului ovarian pare să scadă cu
durata lactaţiei, efectul protector în primele 6 luni de lactaţie (Whittemore A.S.
şi col. - 1992).
c). Infertillitatea şi stimulatoarele ovulaţiei.
Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este
de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai -
mare.
Teoretic, infertilitatea endocrină, rezultantă a anovulaţiei ar trebui să
diminueze riscul de cancer, iar medicaţia inductoare a ovulaţiei să crească
acest risc.
Whittemore şi col. au constatat că nu există o creştere statistică
semnificativă a riscului pentru cancer ovarian printre femeile măritate nulipare
care aveau un diagnostic clinic de infertilitate (OR 1,4; 95 % Cl 0,86-2,3).

26
 Datele sugerează că riscul a fost mai mare printre femeile cu infertilitate
de origine ovulatorie decât printre cele cu infertilitate de alte cauze (OR 2,2; 95
% CI 0,90 - 4,7) (David M. Gershenson şi col. - 1996).
Femeile infertile care au folosit medicamente pentru creşterea fertilităţii
au avut un risc mai crescut (OR 2,8; 95 % Cl 1,3 - 6,1) comparativ cu cele care
nu au folosit aceste medicamente (OR 0,95; 95% Cl 0,66 - 1,3).
d). Vârsta la menarhă şi menopauză.
Relaţia între vârsta la menarhă şi menopauză şi riscul pentru cancer
ovarian este echivocă.
Studiile populaţionale din S.U.A. şi Europa nu au putut stabili o corelaţie
semnificativă între riscul de cancer ovarian şi vârsta la menarhă (Negri E. şi
col. - 1992; Whittemore A. S. şi col. - 1992).
Datele cu privire Ia posibila coreIaţie între riscul de cancer ovarian şi
vârsta Ia menopauza naturală, sunt Ia fel de inconsistente.
Unele studii au constatat o creştere a riscului pentru cancerul de ovar
cu vârsta avansată Ia menopauză, de aproximativ 1,4 - 4,6 ani, pe când alte
studii nu au putut evidenţia această legătură (Parazzini F. şi col. -1993).
e. Hormonii exogeni.
Contraceptivele orale combinate, reduc riscul de cancer de ovar, iar
efectul lor protector este unul din rezultatele care a fost probat în cadrul celor
mai consistente studii epidemiologice ale cancerului ovarian (Hankinson S. E.
şi col. - 1992); Stanford J. L. şi col. - 1992).
Aceste studii epidemiologice au estimat că efectul protector prin
scăderea riscului relativ, variază între 0,25 şi 0,8 (Hankinson S. E. şi col. -1992:
Stanford J. L. şi col. - 1992).
Riscul de cancer ovarian scade cu durata folosirii contraceptivelor
orale, în mod evident după 5 ani de folosire, efectul menţinându-se cel puţin 10
- 15 ani după încetarea folosirii acestora (Leon Speroff - 1989).
Această protecţie se manifestă la femeile care folosesc contraceptivele
orale monofazice cel puţin 3 - 6 luni.
27
 Efectul protector oferit de contraceptivele orale a fost observat atât
pentru nulipare cât şi pentru multipare.
Efectul protector al contraceptivelor orale pare să nu varieze cu anumiţi
parametri ca: vârstă, vârsta la prima utilizare, paritatea sau indexul ponderal.
De asemenea se pare că folosirea contraceptivelor orale realizează un
efect protector foarte accentuat la femeile care au alăptat o perioadă lungă de
timp, comparativ cu cele care au alăptat o perioadă scurtă de timp, sau nu au
alăptat deloc (Whittemore A. S. şi col. - 1992).
Datele curente nu au evidenţiat o tendinţă certă de creştere a riscului
de cancer ovarian, după creşterea duratei de folosire a terapiei de substituţie,
sau creşterea perioadei de timp de la ultima folosire (Patel A. R. şi col. - 1993).
În studiile caz - control revăzute de Harlap S. şi col. (1993), riscul de
cancer ovarian asociat cu terapia de substituţie estrogenică a fost de 0,5 pană
la 1,6.
De asemenea nu s-au evidenţiat diferenţe în ceea ce priveşte riscul de
cancer ovarian în funcţie de vârsta la menopauză şi tipul de menopauză.
f). Ligatura tubară şihisterectomia.
Ligatura tubară şi histerectornia s-au însoţit de scăderea riscului de
cancer ovarian. Aceste proceduri ar putea determina scăderea contaminării
peritoneului şi ovarelor şi, posibil ar putea determina scăderea frecvenţei
ovulaţiilor.
Deoarece contaminarea peritoneală este puţin probabil să fie cauză de
producere a cancerului ovarian, mecanismul cel mai important pare să rămână
descreşterea frecvenţei ovulaţiilor.
g). Talcul.
Asocierea dintre talcul cosmetic şi cancerul ovarian a fost presupusă
avându-se în vedere patru lucruri evidente, o relaţie ontogenică între epiteliul
ovarian şi mezoteliul peritoneal, relaţia chimică dintre depozitele minerale de
talc şi azbest, corelaţia dintre azbest şi mezotelioamele pleurale şi peritoneale
şi posibilitatea talcului de a pătrunde în cavitatea peritoneală de-a lungul căilor
28
genitale, precum şi faptul că au fost evidenţiate particule de talc în ţesutul
ovarian normal şi canceros (Cramer D. W. şi col. - 1982; Greene M. H. şi col. -
1984).
Rezultatele studiilor publicate în literatura de specialitate referitoare la
rolul etiologic al pudrei de talc în etiologia cancerului ovarian sunt contradictorii.
h). Factorii alimentari.
Studii ecologice au arătat existenţa unei corelaţii pozitive între
consumul de grăsimi animale, proteine şi numărul total de calorii şi incidenţa
cancerului ovarian (Parazzini F. şi col. - 1992).
Alte studii epidemiologice au constatat creşterea uşoară a riscului
asociat creşterii consumului de grăsimi (grăsimi animale, unt, ouă), lapte
integral, carne şi proteine şi o scădere a riscului corelată cu un aport crescut de
vegetale, cereale, morcovi, zarzavaturi, carbohidraţi, vitamina A (B -caroten),
vitamina C şi alimente bogate în celuloză.
Cramer şi col. (1989) au lansat ipoteza conform căreia consumul de
lactoză la persoanele cu o concentraţie scăzută de galactoză - 1 fosfat
uridiltransferaza, ar putea favoriza apariţia cancerului ovarian.
Faptul că hipogonadismul hipergonadotropic a fost detectat la animalele
care au consumat alimente bogate în lactoză şi la femeile cu galactosemie şi
cu incapacitatea de a sintetiza transferaza transmisă ereditar, dovedeşte
existenţa acestui mecanism biologic.
Astfel s-a observat prezenţa unui risc crescut pentru cancer ovarian
printre femeile cu un consum crescut de lactoză şi o activitate scăzută a
transferazei (OR 2,2; 95 % CI 1,2 - 4,5), comparativ cu femeile cu aport scăzut
de lactoză şi activitate crescută a transferazei (Cramer D. W. şi col. -1983).
Nu s-a putut stabili o corelaţie între consumul de alcool şi cafea şi
frecvenţa cancerului ovarian (Parazzini F. şi col. - 1991).
i). Istoricul familial.
Sunt multe dovezi că anumite dovezi de cancer au o etiologie genetică,
majoritatea cancerelor ovariene epiteliale apar în mod sporadic. Doar 5 % din
29
cancerele ovariene îmbracă forma cancerului familial (Ponder Baj şi col. -
1990).
Au fost evidenţiate trei tipuri de familii în care agregarea familială a
cancerului ovarian a fost evidenţiată prin studii genealogice şi anume: familii cu
transmisie specifică a cancerului ovarian, familii cu neoplasm de sân şi de ovar
şi familii cu neoplasm colorectal nonpolipold (sindromul Lynch II).
Susceptibilitatea transmisiei ereditare a cancerului ovarian se pare că
se face după un model autosomal dominant.
În cazul familiilor cu risc crescut au fost observate un număr crescut de
cancere, iar vârsta de debut a bolii a fost mult mai timpurie decât în cazul
populaţiei generale.
Identificarea recentă a genei BRCA 1 care este legată de prezenţa
cancerului de sân familial a fost cercetată şi evidenţiată şi în cazul cancerelor
familiale de sân - ovar.
Rezultatele câtorva studii caz - control susţin existenţa asocierii
istoricului familial cu neoplasmul ovarian.
Studiul Centrului de studiu al cancerului şi hormonilor steroizi, a
constatat prezenţa unui OR 3,6 (95 % Cl 1,2 - 7,1) la femeile cu rude de gradul
întâi cu neoplasm ovarian şi un OR 2,9 (95 % Cl 1,6 - 5,3) la femeile cu rude de
gradul doi cu neoplasm ovarian (Schildkraut J.M. şi col. - 1988).
Riscul de cancer ovarian printre femeile cu antecedente familiale de
cancer de sân merge de la 1,0 (95 % Cl 0,4 - 2,5) până la 6,1 (95 % Cl 0,4 -
10,4) (Parazzini F. şi col. - 1991).

D. Factori diverşi.

Alţi factori de risc, pentru cancerul ovarian neconcIudenţi, sunt

reprezentaţi de: antecedente de parotidită epidemică sau rujeolă, obezitatea
boli ale vezicii biliare, boli tiroidiene, expunerea Ia dietilstilbestrol, folosirea
substanţelor antidepresive, anticonvulsivante sau Ia droguri psihotrope, radiaţii
30
ionizante, precum şi expunerea profesională Ia benzen, azbest, vopsele şi
metale.
3. Patogenie - carcinogeneza

a) PATOGENIE.

Până în prezent, concluziile care s-au impus cu privire la etiologia

cancerului ovarian, arată că este vorba despre o etiologie multifactorială.
În acest sens, sunt trei teorii care s-au impus: ovulaţia neîntreruptă,
teoria gonadotropică precum şi teoria contaminării pelviene.
Teoria ovulaţiei neîntrerupte propusă de Fathala A. M. F. (1971),
postulează că traumatismul minor repetat, de la nivelul epiteliului ovarian
produs de ovulaţiile continue creşte probabilitatea apariţiei cancerului ovarian.
Cercetările la animale au arătat existenţa amplificării proliferării
epiteliului ovarian după ovulaţie şi creşterea frecvenţei mitozelor în zona din
imediata vecinătate a locului ovulaţiei.
Astfel, se crede că factorii care inhibă ovulaţia, reduc riscul de cancer
ovarian. Efectul protector conferit de paritate, contraceptivele orale, lactaţie şi
chirurgia pelvină, precum şi creşterea riscului după folosirea medicamentelor
pentru tratamentul infertilităţii, par să susţină această ipoteză.
Teoria gonadotropinică sugerează că, expunerea ovarului Ia concentraţii
constant crescute de gonadotropine hipofizare, creşte riscul de apariţie, a
cancerului ovarian (Sindel B. V. - 1975). Astfel, factorii care inhibă secreţia de
gonadotropine hipofizare ar reduce riscul de apariţie a cancerului ovarian, ceea
ce ar explica efectul protector al sarcinii şi al contraceptivelor orale, precum şi
creşterea riscului după folosirea terapiei stimulante a ovulaţiei în infertilitate.
Patogenia cancerului ovarian apărut Ia femeile care au consumat lactoză
şi prezentau o activitate scăzută a galoctozo - 1 - fostat - uridil -transferazei
s-ar explica printr-un mecanism de hipogonadism hipergonadotrop subclinic
(Cramer D. W. - 1989).
31
 Ambele teorii par a fi compatibile cu asocierea dintre cancerul ovarian şi
dieta bogată în grăsimi.
Reducerea consumului de grăsimi scade concentraţia plasmatică de
estradiol şi estrona, precum şi concentraţia de L. H. mid - luteală.
Teoria contaminării pelvine pune în evidenţă rolul unor factori chimici
exogeni. Conform acestei teorii, substanţele carcinogene vin în contact cu
ovarul după parcurgerea filierei genitale.
Teoria este susţinută de câteva fapte clinice, şi anume, riscul crescut de
apariţie a cancerului ovarian Ia femeile care folosesc talcul în toaleta intimă,
precum şi reducerea riscului după ligatura tubară şi histerectomie.
Astfel, aceste teorii par să adune cei mai mulţi dintre factorii de risc
cunoscuţi pentru cancerul de ovar. Explicaţia pentru anumiţi factori (cum ar fi
factorii ereditari) rămânând necunoscută.
În etapa actuală a cercetărilor se speră că identificarea unor marcheri
genetici va permite elucidarea mecanismelor carcinogenezei.
Cancerul de ovar a fost dificil de studiat din mai multe motive, incluzând
inaccesibilitatea relativă datorită localizării profundă a ovarelor în cavitatea
abdominală şi a stadialităţii avansate a bolii în momentul diagnosticului.
În plus, etapele progresivităţii de la epiteliul ovarian normal la carcinomul
invaziv sunt puţin cunoscute.
Teoretic, neoplazia ovariană malignă poate apărea de novo dintr-o
leziune benignă, cum este chistadenomul, sau prin transformarea unei tumori
cu malignitate scăzută.
Deşi mecanismul exact al histogenezei este necunoscut, s-a emis
ipoteza că datorită ovulaţiilor neîntrerupte se produce pătrunderea epiteliului
germinal în interiorul stromei ovariene, care, în timp, duce la realizarea unui
chist epitelial de incluziune.
Nu se ştie dacă acest epiteliu benign se transformă direct în carcinom
invaziv sau trece prin faze intermediare: tumoarea epitelială benignă şi/sau
bordeline.
32
 FIG. nr. 8 Trei căi posibile ale carcinogenezei ovariene
(Galion H. H-Cancer Supple 15/2015. 76:10)

Progresele realizate în ultimele două decenii şi în special chirurgia

laparoscopică, au permis studierea la vedere a ovarelor şi biopsierea acestora.
În 1984 Gusberg şi Deligdisch au descris prima oară displazia ovariană,
o leziune în care există modificări specifice arhitecturale şi citologice.
Neoplazia ovariană intraepitelială (N.O.I.) se caracterizează prin
prezenţa stratificării epiteliale, pierderea polarităţii celulare şi a atipiilor nucleare
Ia nivelul chisturilor de incluziune, adiacente leziunii maligne.

33
 FIG. nr. 9. Displazia adiacentă. Chist epitelial de incluziune în
apropierea cancerului ovarian seros în cartuş - chistul de incluziune
exprimă pili în interior, pierderea polarităţii celulare.
(Liane Deligdisch - Cancer Supple. 15/2015, 76 : 6)

Displazia ovariană ar putea reprezenta o leziune precursoare a

cancerului ovarian epitelial, fenomen asemănător unor displazii evidenţiate la
nivelul altor epitelii (col uterin, laringe, colon, vezica biliară) (Liane Deligdisch
şi col. - 2015).
Într-un studiu amplu realizat de Puls S. E. şi col. (1992), s-au
diagnosticat 54 tumori seroase şi 42 tumori mucinoase, găsindu-se epiteliu
benign adiacent ţesutului malign sau bordeline în 74 de cazuri (77%). De
asemenea a fost evidenţiată o zonă cu epiteliu de tranziţie în 38 de cazuri
(40%).
Până de curând, faptul major care sugerează că tumorile epiteliale
benigne şi bordeline sunt precursoare ale tumorilor ovariene maligne a fost
vârsta tânără a pacientelor la diagnosticarea lor, comparativ cu vârsta la care
apar carcinoamele invazive (Anderson M. C.-1990). Un studiu histologic recent
realizat de Puls L. E. şi Gallion H. H. (1992) a demonstrat în mod clar că poate
fi evidenţiat ţesutul epitelial benign adiacent ariei chistului bordeline sau
chistului malign în majoritatea cazurilor de chistadenocarcinom seros şi
mucinos de ovar.
Studiul morfometric realizat de Deligdisch L. şi col. (2015) pe lamele
histologice asupra chisturilor benigne, a chisturilor displazice incidentale,
precum şi a chisturilor displazice adiacente carcinomului ovarian, a arătat că
ambele grupuri cu leziuni displazice au fost diferite de grupul de control, dar au
prezentat leziuni similare între ele.
Acest fapt sugerează că modificările morfologice de la nivelul celor două
tipuri de leziuni displazice, reflectă un singur proces patologic necunoscut,
34
susţinând astfel ipoteza că displazia ovariană evidenţiată la nivelul chisturilor
epiteliale de incluziune au putea reprezenta leziuni maligne preinvazive.
Într-adevăr, s-a demonstrat că aceste modificări au fost frecvent
evidenţiate la nivelul ovarului contralateral la pacientele diagnosticate cu
neoplasm ovarian unilateral.
Astfel, diagnosticarea unei displazii ovariene incidentale contribuie la
identificarea pacientelor cu risc crescut de a dezvolta un cancer ovarian, cu
atât mai mult dacă are un istoric familial pozitiv.

II CARCINOGENEZA

1.Oncogenele.
Rezultatele cercetărilor arată că procesele maligne umane sunt rezultatul
final al acumulării mutaţiilor la nivelul genelor regulatoare ale creşterii.
Aceste gene, genele supresoare tumorale şi oncogenele sunt gene
normale cu rol critic în reglarea proliferării şi diferenţierii celulare. În timp ce
oncogenele acţionează ca factori de stimulare a creşterii celulare, genele
supresoare tumorale inhibă diviziunea celulară.
Proto - oncogenele codează multe din componentele căii de transmitere
a semnalului, incluzând: factori de creştere, receptori celulari de suprafaţă,
mediatori citoplasmatici ai semnalului şi factori de transcripţie în nucleu.

TABEL nr. 1 Gene şi proteine implicate în transformarea malignă şi

apariţia fenotipului invaziv în cancerul ovarian epitelial (F.A. Van Den Brule – J.
Gyn. Obst. Biol. Reprod. , 2015, 24:241)

Type de genes Genes etudiees

Proteine kinases
Tyr kinases: c-erbB2/neu, CSF-1 R
(C-fms)

35

Oncogenes
Genes suppresseurs de tumeurs
Ser/Thr Kinases: proteine kinase C, raf,
mos
Facteurs de croissance-PDGF,IGFs, M-
CSF,
EGF, TGF-, TGF-, TGF-
Proteines liant le GTP: ras
Recepteurs hormonaux
Proteines nucleaires: myc
Rb. P53

Type de genes Genes etudiees

Metastogenes Adhesion: RL67, galectins, integrines,
CD44 Digestion: metalloproteinases,
cathepsines
Migration: facteurs, derives de
I'hote ou de la Tumeur, AMF,
autotaxine.

Genes suppresseurs de metastases nm23

Oncogenele evidenţiate cel mai des în cancerul ovarian sunt: Her - 2/neu
şi K -ras.
Tehnicile imunohistochimice au evidenţiat exprimarea excesivă a
proteinei HER - 2/neu la. aproximativ o treime din cancerele ovariene, care s-a
însoţit de asemeni de un prognostic nefavorabil (Salon D. J. - 1989).
Studiul publicat de Berchuck A. şi col. (1990) pe un lot de 75 paciente
prezentând cancere de ovar în stadii avansate a arătat că pacientele cu nivele
normale ale proteinei HER - 2/neu au prezentat laparotomii second - look
negative de cinci ori mai frecvent şi au prezentat o îmbunătăţire a supravieţuirii
medii (32 faţă de 16 luni) comparativ cu pacientele a căror exprimare a genei
HER - 2/neu a fost excesivă.
Evidenţierea frecventă a mutaţiilor K - ras în tumorile mucinoase
bordeline, sugerează că aceste mutaţii sunt un eveniment timpuriu În procesul
dezvoltării cancerului ovarian mucinos şi că tumorile bordeline sunt într-adevăr
precursoare ale tumorilor invazive.

36
 Receptorul pentru factorul de creştere al clonei macrofagelor (CSF M.R.)
este codat de proto - oncogena c – fms.,.
Cercetările au arătat că exprimarea genei f ms, şi a factorului de creştere
al clonei macrofagelor s-a corelat cu anumite caracteristice ale cancerului
ovarian, în ceea ce priveşte gradingul şi stadiul tumorii.
Aceste două elemente formează o buclă de stimulare autocrină a
celulelor canceroase.
Producerea de către celula canceroasă a unei citokine
lirnfohernatopoetice, factorul de creştere a clonei macrofagelor se însoţeşte de
fixarea acestuia Ia nivelul situsului tumoral de Ia nivelul macrofagelor,
constituindu-se astfel o buclă de stimulare autocrină a celulei canceroase.
Factorul de necroză tumorală a (TNF -  ) şi interleuchinele 1  şi
secretate de monocite şi macrofage pot induce secreţia de TNF- de către
celulele canceroase realizând astfel o buclă de stimulare autocrină.
Astfel, tumoarea este stimulată de TNF - secretat de macrofage şi de
ea însăşi (Kacinski B. M. şi col. - 1989).

2. Tulburări moleculare în cancerul de ovar.

Factorii de creştere.

Factorii de creştere sunt hormoni glicoproteici care stimulează creşterea

şi/sau diferenţierea ţintă prin legarea de receptori membranari.
Ei pot acţiona într-o formă autocrină sau paracrină şi exprimarea lor
poate constitui un avantaj decisiv pentru formarea unei tumori.
Factorul de creştere plachetar (PDGF) este secretat de mai multe linii
celulare ale cancerului de ovar. PDGF ar putea juca un rol în reacţia
desmolitică de Ia nivelul ţesutului conjunctiv adiacent celulelor tumorale.

37
 Unele tumori ovariene produc ARN mesager pentru factorul de creştere
insulin - like - 1 (IGFs), proteina de legare a IGF - 1 (IGF - 1 BP) şi receptorul de
tip 1 pentru IGF (Yee D. şi col. - 1991). Aceste elemente ar putea constitui o
buclă autocrină de stimulare a tumorii.
Producerea de către celulele canceroase a factorului stimulant ai clonei
macrofagelor (M - CSF) se corelează cu evoluţia nefavorabilă a maladiei.
Aşa cum s-a arătat anterior, M - CSF este implicat într-o buclă de control
autocrină a celulelor canceroase.
Alţi factori de creştere produşi de celulele canceroase au efecte
antagonice. Astfel, factorul de creştere epidermal (EGF) stimulează înmulţirea
celulelor tumorale, în timp ce factorul de creştere transformant  (TGF - )
inhibă multiplicarea celulelor tumorale.
Producerea factorului de creştere transformant  (TGF - ) de către
celulele tumorale, diferă cu tipul histologic al tumorii, putând să fie implicat
într-o buclă de stimulare autocrină.
Aceşti factori de creştere ar putea juca un rol în iniţierea proceselor
maligne Ia nivelul chisturilor epiteliale de incluziune de Ia nivelul ovarului.
(Wilson A. şi col. - 1991).

Proteinele de legare a GTP.

21 ras
Aceste proteine, codate de gena ras (q ), joacă un rol în reglarea
proliferării celulare prin transmiterea semnalului mitogen.
Apariţia unei mutaţii sau creşterea exprimării genei ras, vor determina
transformarea sau alterarea funcţiei GTP - zic a proteinei G (F. A. Van Den
Brule şi col. - 1994).
La aproximativ 10 % din pacientele studiate s-a evidenţiat prezenţa
alteraţiilor genei K - ras

38
 Receptorii hormonali.

Receptorii estrogenici sunt prezenţi atât Ia nivelul celulelor normale cât şi

Ia nivelul celor tumorale, dar rolul lor este puţin înţeles în ceea ce priveşte
acţiunea mitogenă, de stimulare a creşterii sau de supresie.
De cele mai multe ori terapia cu antiestrogeni a fost ineficace sau puţin
eficace în cancerele ovariene (Hatch K. şi col. - 1991).

Proteinele nucleare.

Aceste proteine situate în nucleul celular, au capacitatea de a se lega de

secvenţe de ADN foarte specifice ale genei ţintă şi de a activa transcripţia ei.
3.Genele supresoare tumorale

Pierderea activităţii genei supresoare tumorale se poate realiza prin mai

multe mecanisme şi anume: deleţia genei, mutaţii inactivante, absenta
transcripţiei genei şi inactivarea unei gene normale structural.
Frecvent, pierderea activităţi funcţionale a ambelor alele ale genei
supresoare tumorale rezultă dintr-o mutaţie inactivantă într-una din alele şi
deleţia alelei primitive rămase.
Studiile citogenetice au evidenţiat existenţa unor aberaţii structurale şi
deleţii la nivelul cromozomilor 1, 3, 6 şi 11, sugerându-se astfel că, inactivarea
genelor acestor cromozomi ar putea include gene supresoare tumorale, fapt
important în procesul de carcinogeneză ovariană
Evidenţierea absenţei alelelor de pe o regiune specifică a unui
cromozom, sugerează că gena supresoare tumoral cartografiază strict locusul
respectiv.
Multe studii au demonstrat existenţa unei pierderi a heterozigozităţii
similare în leziunile primare şi în cele metastazice, sugerând astfel că pierderea
informaţiei genetice precede procesul de metastazare.
39
 Studiile L.O.H. şi analiza mutaţiilor arată că în special, cromozomul 17
joacă un rol important în dezvoltarea tumorilor ovariene.
Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale la
nivelul cromozomului 17, conferă facilităţi certe proceselor de creştere, ducând
la dezvoltarea foarte rapidă a unei tumori cu grad foarte mare de malignitate.
(Gallion H.H. şi col. - 2015).
În tumorile ovariene mucinoase, absenţa cromozomului 17 a fost
evidenţiată numai la 1 din 22 de tumori, din care majoritatea erau bordeline sau
de grad 1, sugerând astfel că tumorile ovariene mucinoase au o altă cale de
producere decât tumorile seroase ,
Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale apare
la nivelul tumorilor ovariene epiteliale benigne sau cu grading scăzut, susţinând
astfel teoria conform căreia, tumorile ovariene benigne şi bordeline sunt
precursoare ale carcinoamelor ovariene invazive.
Gena supresoare tumorala p 53 codează o proteină nucleară de 53 KDa
şi formează oligomeri care influenţează diviziunea celulară
Gena p53 este modificată şi exprimată în exces în adenocarcinomul
ovarian.
Într-un studiu care a cuprins un lot de 107 cancere ovariene epiteliale,
Marks şi col. (1997) au constatat exprimarea excesivă a genei p53 în 54 de
biopsii din cele 107 cercetate.
Când au fost comparate leziunile primare şi metastatice, au fost
evidenţiate aceleaşi mutaţii în ambele leziuni, sugerând astfel că mutaţia p53 a
precedat apariţia metastazelor.

4. Genele metastogene (qenele proceselor metastatice)

Tumorile ovariene diseminează în principal pe cale seroasă, Ia nivelul

pelvisului şi cavităţii abdominale, Pentru a invada ţesuturile învecinate, celulele
canceroase trebuie, mai întâi, să penetreze membrana bazală.
40
 Conform modelului propus de Liotta, invazia membranei bazale s-ar
realiza în trei faze:
a) În prima fază se realizează ataşarea celulei canceroase de membrana
bazală, prin intermediul unor glicoproteine extracelulare (laminina, fibronectina)
şi a receptorilor membranari specifici pentru aceste molecule de adeziune.
b) Faza a doua constă în producerea de enzime specifice care să
degradeze componentele membranei bazale, în special colagenul de tip IV.
c) În faza a treia, celulele pot migra prin soluţia de continuitate astfel
realizată, datorită unor factori chemotactici secretaţi de organismul gazdă, sau
a unor factori autocrini secretaţi de celula invazivă.

A) ADEZIUNEA

Celulele canceroase interacţionează cu membrana bazală prin

intermediul unor receptori membranari specifici, cum este receptorul lamininei
de 67Kda (LR 67), precum şi a unor lectine, cum sunt galectina-1 şi galectina -
3.
Receptorul lamininei (LR - 67) este implicat în procesul de alipire a
celulelor Ia nivelul membranei bazale şi de migrarea foarte crescută Ia nivelul
celulelor invazive în comparaţie cu celulele normale.
Dimpotrivă, exprimarea galectinei - 3 este în mod obişnuit inversă,
diminuând în leziunile invazive în raport cu cea din ţesutul normal.
Acest mod de exprimare a fost confirmat în tumorile ovariene epiteliale,
exprimarea LR 67 putând fi corelată cu eficacitatea citoreducţiei chirurgicale şi
cu perioada de supravieţuire a pacientelor (Van Den Brula F. A. şi col. – 1994).

B) DIGESTIA MEMBRANEI BAZALE

Distrucţia membranei bazale este un criteriu major de malignitate.

41
 Colagenazele de tip IV de 92 KDa şi de 72 KDa sunt două
metaloproteinaze care au capacitatea de a degrada colagenui de tip IV specific
membranei bazale.
Acestea sunt secretate de către celulele canceroase, sau de către
celulele normale din imediata vecinătate, sub controlul celulelor canceroase.
Activitatea lor colagenolitică este rezultatul raportului între cantitatea de
enzimă activă şi cantitatea de inhibitori naturali, cum este TIMIP - 2.
Exprimarea colagenazei IV de 72 KDa a putut fi corelată cu integritatea
membranelor bazale şi cu caracterul invaziv ai tumorilor ovariene.
Titruri importante de colagenaze au fost evidenţiate în lichidul de ascită
provenind de Ia pacientele cu neoplasm ovarian.
Catepsinele, alte proteaze care ar putea juca un rol în diseminarea
celulelor canceroase ovariene, au prezentat o activitate serică crescută la
pacientele cu neoplasm ovarian în stadiu avansat.

C) DISEMINAREA

Celulele tumorale au capacitatea de a se pune în mişcare ca răspuns la

prezenţa diferitelor molecule secretate de gazdă (diferiţi factori de creştere,
laminina, fibronectina, colagenaze, etc.), sau de către tumoare.
Factorul de motilitate autocrină (AMF), purificat de Liotta şi col. (1986),
este o proteină de 55 KDa secretată de celulele provenind de la melanomul
uman.
Factorul de motilitate autocrină stimulează motilitatea acestor celule
precum şi pe a celulelor OVCAR - 3 provenind de la neoplasmul ovarian uman.
Acest fenomen implică prezenţa proteinei G şi a calciului.
Stracke M. şi col. (1992) au purificat o proteină de 125 Kda cu rol de
stimulare a motilităţii, numită ,,autotaxină".

5. Gene supresoare ale procesului metastatic

42
 Gena nm23 codează sinteza unor proteine cu activitate nucleosid
-difosfat - (NDP) kinazică şi exprimarea sa este în mod obţinut diminuat; şi în
cazul leziunilor metastatice.
Mondai şi col. (1994) au arătat că în cancerul ovarian se realizează o
exprimare crescută a transcripţiei ARNmnm23, faţă de cea din ţesuturile
ovariene normale sau din tumorile ovariene benigne, iar concentraţia ARNm nu
s-a corelat cu tipul histologic sau cu stadiul bolii.
Reducerea exprimării nm23 - H, s-a corelat cu prinderea ganglionilor
limfatici sau a metastazelor Ia distanţă în acest studiu.

6. Gene inductoare ale rezistenţei Ia chimioterapice.

Celulele canceroase dezvoltă relativ frecvent rezistenţă Ia numeroase

chimioterapice.
Expresia fenotipică a rezistenţei Ia multiple chimioterapice (MDR)
constituie mecanismul celular de rezistenţă cel mai cunoscut Ia chimioterapice.
Gena MDR, codează sinteza unei proteine membranare, glicoproteina P
- 70, care, datorită activităţii sale A.T.P.A. - zice, produce un eflux extracelular
a citostaticelor de tipul Vincristinei, Adriamicinei, VP16 sau a Doxorubicinei.

7.Cancerul de ovar ereditar

Actualmente se estimează că aproximativ 5 - 10 % din cancerele

ovariene sunt rezultatul unei predispoziţii moştenite.
Syndrome genetique Sites tumoraus
Syndrome heredutaire sein-ovaire Sein, ovaire
Syndrome de Lynch, type II Colon, endometre, ovaire, sein
et autres sites digestifs et urologiques
Syndrome hereditaire specifique du Ovaire

43
 site

TABEL nr. 2. Sindroame genetice (F-A. Van Den Brule, 2015, 24. 241).

Printre femeile cu astfel de predispoziţe, susceptibilitatea pentru

dezvoltarea unui cancer ovarian se moşteneşte prin una din următoarele trei
căi:
1. Sindromul cancerului de sân/ovar familial - care se caracterizează prin
apariţia unei mixturi de cancer de sân şi de ovar la rude de gradul întâi şi de
gradul doi în familie.
Femeile prezentând acest sindrom pot face aceste cancere la vârstă
tânără, iar cancerul de sân poate fi bilateral.
2. Sindromul Lynch II (cancerul colorectal nepolipoid - HNPCC) - în care
există numeroase cazuri de adeno-carcinoame, implicând o combinaţie de
cancer colorectal familial şi o frecvenţă crescută de cancere de ovar, de sân,
de endometru sau o serie de cancere ale tubului digestiv, sau ale aparatului
urinar.
Riscul ca o femeie dintr-o asemenea familie să dezvolte un cancer
ovarian epitelial depinde de frecvenţa bolii la rudele de gradul întâi sau de
gradul al doilea, fiind cel puţin de trei ori mai crescut decât la populaţia
generală.
3. Sindromul cancerului familial specific de ovar - este cel mai puţin
frecvent. Riscul apariţiei cancerului ovarian este dificil de stabilit, el depinzând,
de asemenea, de numărul rudelor de gradul întâi şi doi care au avut boala.
a) În familiile în care două rude de gradul întâi (ex.: mama, fiica, sora) au
avut cancer ovarian, riscul ca o femeie, rudă de gradul întâi să facă boala,
creşte cu 50 % (Lynch H. T. - 1990).
b) În familiile cu neoplasm ovarian prezent la o singură rudă de
gradul întâi şi o singură rudă de gradul al doilea (bunica, mătuşa,
verişoara primară sau nepoata), riscul ca o femeie să prezinte o alterare
44
genetică poate fi crescut, riscul relativ de operaţie a bolii fiind de trei până
la de zece ori mai crescut decât în familiile care nu au istoric pozitiv de
boală.
Class Gene
Oncogene HER-2/neu,K-ras
Tumor suppressor P53 BRCA1
Mismatch repair MSH2, MLH1, PMS1, PMS2.

TABEL nr. 3. Gene alterate în cancerul ovarian Gallion H.H. – Cancer

Supple – 2015/15, 76 : 10

. c) CELULELE NATURAL-KILLER ÎN CANCER

În concluzie, cu excepţia unor forme ereditare de cancer, multe tumori
umane par a fi rezultatul final al unor modificări genetice la nivelul genelor
inductoare ale cancerului.
Citotoxicitatea naturală mediată de celulele Killer naturale (NK) joacă un
rol important în lupta organismului contra cancerului.
Majoritatea celulelor NK sunt limfocite cu granulaţii mari (Large Granular
Lymphocytes - LGLs), cele mai multe dintre ele exprimând antigenele de
suprafaţă CD 16 şi CD 56.
Limfocitele sunt capabile să neutralizeze agenţii nocivi (microbi, celule
canceroase, grefe) care pot altera homeostazia organismului.
Deosebit de răspunsul imun umoral, care este mediat de anticorpi şi
complement, răspunsul imun celular necesită participarea directă a celulelor
efectoare, reprezentate de limfocitele T.
Activitatea funcţională atât a limfocitelor T ,Helper" (predominant celule
CD 4), cât şi a limfocitelor ,citotoxice" (predominant celule CD 8), este iniţiată
de legarea unui antigen specific, prezentat împreună cu complexul major de
histo-campatibilitate (MHC) la nivelul celulei ţintă, la nivelul receptorului
antigenic de la nivelul limfocitului

45
 Activarea limfocitelor T citotoxice determină citoliza directă a celulei ţintă.
Acest fenomen începe, aşa cum s-a arătat, prin legarea antigenului celulei ţintă
Ia nivelul receptorului antigenic ai limfocitului T, fenomen dependent de
prezenţa complexului major de histocompatibilitate, (MHC) clasa I şi lI.
Prin interacţiunea dintre cele două celule, limfocitele T citotoxice ucid
celula ţintă cu ajutorul unor mediatori citolitici solubili (perforine şi granzime)
stocate în granulele citoplasmatice ale limfocitelor T.
De asemenea, uciderea celulei ţintă se poate realiza şi prin intermediul
moleculei ,,fals - adezivă" de Ia nivelul suprafeţei limfocitului T.
După realizarea atacului citolitic, celula ţintă poate fi distrusă prin
necroza (caracterizată prin distrucţia membranei şi a organitelor celulare), sau
prin apoptoză (caracterizata prin condensarea cromatinei, fragmentarea A.D.N.
şi balonizarea membranei (Duvalle, WyIlie A.H. -198ă).
O altă clasă de limfocite, cunoscute ca ,celule Killer naturale" (NK), nu
exprimă antigeni clasici pentru limfocitele T sau B şi sunt capabile să distrugă o
serie de celule ţintă fără stimularea antigenică prealabilă.
Spre deosebire de limfocitele T citotoxice, celulele NK recunosc celulele
ţintă fără a necesita prezenţa obligatorie a complexului major de
histocompatibilitate (MHC) clasa 1 sau 2. Mai mult, aici pare să apară o reIaţie
invers propoţionaIă dintre exprimarea antigenelor MHC - clasa 1 în ţesutul ţintă
şi sensibilitatea Ia acţiunea citolitică determinată de celulele NK (Trincheri G. -
1989).

1) Exprimarea fenotipică a celulelor NK.

Celulele NK exprimă o combinaţie de antigene, care, în funcţie de

constanta de diferenţiere, au fost deosebite de subcIase de limfocite.
Antigenul CID 56 ar putea fi implicat în activitatea citolitică a celulelor NK
prin intermediul procesului de recunoaştere specifică a aloantigenelor.

46
 Majoritatea limfocitelor din sângele periferic exprimă antigenul CD 56 ca
un antigen complementar ai antigenului CD 6.
Antigenul CD 57 a fost detectat la 30 % până la 70 % din celulele NK, ca
şi Ia unele limfocite T, iar prezenţa sa nu s-a corelat cu citotoxicitatea celulelor
NK
Alţi markeri celulari exprimaţi de celulele NK includ receptorii de legare
CD 11/CD 18 şi antigenele CD 25, CD 71 şi HLA - DR, care sunt exprimate de
celulele NK active, care proliferează.

2) Activitatea citolitică a celulelor NK şi a celulelor cu activitate

LAK.

Iniţial, celulele NK au fost definite ca limfocite capabile să medieze

distrucţia spontană a celulelor cercetate in vitro.
Citotoxicitatea naturală este de determinată cantitativ utilizând un test de
eliberare a coromului 51 (51C2) de Ia nivelul celulelor ţintă de către celulele NK
şi celulele LAK.
Citometria în flux a fost folosită recent în determinarea citotoxicităţii
naturale şi constă din folosirea de coloranţi diferiţi pentru a diferenţia celulele
viabile de cele moarte din culturile de celule (K 562 şi celulele Daudi), rezultate
corelându-se cu eliberarea 51C2 radioactiv (Chang L. şi Col. – 1993).

3) Originea celulelor NK.

Unele studii sugerează că celulele NK ar deriva din precursori ai

măduvei osoase, progenitorii CID 34+ pentru celulele NK obţinute in vitro
(Lotzova E. şi col. - 1993).
Celulele timice stromale favorizează diferenţierea celulelor NK din
celulele CID 34+ ale măduvei osoase in vitro, fără să mai fie necesară
adăugarea de IL- 2 în cultură.
47
 Ajunse în circulaţie, celulele NK se localizează Ia nivelul splinei sau în
sângele circulant, o proporţie mică din ele fiind detectată Ia nivelul ganglionilor
limfatici, Ia nivelul canalului toracic sau Ia nivelul timusului Ia persoanele
normale.

4) Mecanismul citotoxic ai celulelor NK.

Citoliza indusă de celulele NK sau celulele - LAR poate apărea printr-un

mecanism care se desfăşoară în patru timpi:
1. Legarea de celula ţintă (adeziunea).
2. Activarea efectorului celular (recunoaşterea / semnalul transductor).
3.Emiterea semnalului letal către celula ţintă (lovitura letală).
4. Detaşarea efectorului celular şi reciclarea sa.
Receptorii responsabili de legarea celulelor NK de celulele ţintă şi
activarea subsecventă nu au fost definiţi cu precizie.
Au fost evidenţiaţi, de asemenea, o serie de inhibitori ai citolizei
determinată de celulele NK.
Prostaglandinele pot inhiba activitatea celulelor NK prin creşterea
concentraţiei AMP-c, care, la rândul său, determină inhibiţia metabolismului
fosfoinozidic.
Agenţii degranulanţi, prin eliminarea granulelor din citoplasma celulelor
NK, pot inhiba citoliza indusă de acestea.
Citokinele pot determina creşterea activităţii celulelor NK.
IL - 12 (factorul de stimulare al celulelor NK) determină creşterea migrării
şi citotoxicităţii celulelor NK
IL - 2 şi IFN -  sunt, de asemenea, factori puternici de creştere a
citotoxicităţii celulelor NK şi au fost folosite în imunoterapie.

5) Citotoxicitatea naturaIă în cancer.

48
 Rolul exact al citotoxicităţii celulelor NK în cancerele umane rămâne
neclar. în general, s-a constatat o reducere a activităţii celulelor NK la anumite
tumori, probabil în legătură cu volumul tumorii sau cu procesul de diseminar

III– DIAGNOSTICUL CLINIC ŞI PARACLINIC

PROBLEME DE SCREENING ÎN CANCERUL OVARIAN.

A. MANIFIESTAIRILE CLINICE

Diagnosticarea cancerului ovarian este o problemă căreia nu i s-a găsit o

rezolvare mulţumitoare.
Vindecarea şi rata supravieţuirii este în mod dramatic dependentă de
stadiul bolii în momentul diagnosticului. Astfel, dacă boala este diagnosticată în
stadiul 1, supravieţuirea la cinci ani este de aproximativ 80 % comparativ cu
doar 19 % în stadiul IV al bolii.
Evoluţia cancerului ovarian se face o perioadă îndelungată de timp fără
simptomatologie sau cu o simptomatologie nespecifică.
În faza iniţială, tabloul clinic poate fi dominat de o simptomatologie
digestivă necaracteristică constând din greţuri, meteorism, disconfort
abdominal, adesea ignorate de paciente.
Dezvoltarea tumorii poate determina fenomene compresive pe organele
învecinate, clinic exprimându-se prin constipaţie, micţiuni frecvente,
compresiune pelvină.
Evoluţia tumorii poate determina apariţia unei complicaţii cum ar fi:
torsiunea, hemoragia sau ruptura, care se însoţesc de apariţia unei dureri
abdominale acute şi instalarea abdomenului acut chirurgical.
Apariţia ascitei şi/sau a metastazelor tumorale determină creşterea de
volum a abdomenului, fenomen care apare doar în stadii avansate ale bolii.

49
 Uneori primul semn ai bolii este reprezentat de evidenţierea unei tumori
asimptomatice Ia tuşeul vaginal, tuşeuI rectal sau Ia palparea abdomenului.
Neregularităţile menstruale se pot asocia uneori cu prezenţa cancerului
ovarian.
Nu există semne clinice patognomonice pentru a deosebi o tumoare
ovariană benignă de una malignă. Totuşi, tumorile ovariene benigne sunt de
obicei chistice, netede, unilaterale, mobile, în timp ce tumorile maligne sunt
solide sau cu consistenţă mixtă, neregulate, imobile.
Examinarea abdomenului superior Ia pacientele cu boala avansată
evidenţiază hepatomegalia (metastaze parenchimatoase), sau o masă
tumorală abdominală centrală (infiltrarea masivă a epiploonului), sau chiar
noduli ,,sister Joseph" Ia nivelul ombilicului (metastaze ombilicale).
Examinarea atentă a toracelui poate evidenţia un revărsat pleural în
cazul prezenţei metastazelor Ia acest nivel.
Va fi examinat cu atenţie sistemul ganglionar periferie.
De asemenea, scăderea în greutate se asociază cu anorexia cronică,
creşterea în volum a abdomenului şi, uneori, cu fenomene subocluzive sau
ocluzive intestinale.

B. INVIESTIGAŢII PARACLINICE

Examenele paraclinice sunt necesare atât pentru diagnosticarea

tumorilor anexiale cât şi pentru realizarea diagnosticului diferenţial.
a) Ultrasonografia - este metoda paraclinică cea mai intens folosită
pentru diagnosticarea afecţiunilor din sfera pelvină.
Ultrasonografia este mai sensibilă decât tuşeul vaginal în detectarea
anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face diferenţa între
leziunile maligne şi benigne ale ovarului.
Mărimea, distribuţia ariilor solide şi chistice, precum şi aspectul
morfologic al leziunilor poate ajuta la realizarea diagnosticului diferenţial.
50
 De exemplu, tumorile chistice care prezintă arii solide şi chistice, sau
capsula groasă, neregulată, sugerează malignitatea. Chisturile mici,
uniloculare, cu perete subţire sunt, de obicei, benigne, dar, uneori, pot fi
canceroase, în special la femeile în postmenopauză.
Ultrasonografia transvaginaIă a apărut ca o necesitate, în cadrul
procesului diagnostic, ea aducând detalii suplimentare asupra morfologiei
tumorii ovariene confirmată de ecografia transabdominal;5.
Sonografia cu Doppler color transvaginală, este o metodă de investigaţie
foarte bună, care poate face un prim diagnostic diferenţial între o formaţiune
tumorală benignă şi una malignă.
Ea evidenţiază prezenţa vaselor de neoformaţie , (mari, neregulate,
monstruoase) la nivelul tumorii, precum şi viteza de circulaţie crescută la acest
nivel, datorită unei rezistente vasculare scăzute.

FIG nr. 10 a) Ecografie transvaginală doppler – vascularizaţie normală

51
 FIG nr. 10 b) Echografie doppler – cancer ovarian
Markerii tumorali

Datorită sensibilităţii şi specificităţii scăzute a markerilor tumorali, rareori

sunt folosiţi în diagnosticul preoperator al tumorilor pelvine.
Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoproteină cu G.M. mare, este
crescut în plasmă la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian
epitelial.
Din nefericire, concentraţia serică a CA - 125 a fost crescută şi în alte
condiţii fiziologice şi patologice. De asemenea, concentraţia serică a CA - 125
poate fi crescută şi în alte cancere: gastrointestinale, pulmonare, de sân sau în
leucemii.
Valorile plasmatice ale CA - 125 > 35 U/ml sunt considerate pozitive.
Determinarea serică a concentraţiilor serice ale CA - 125 ar putea
îmbunătăţi specificitatea şi sensibilitatea explorării.
Folosirea combinată a CA - 125, NB - 70/K şi a CA - 15 - 3 a crescut
specificitatea detectării cancerului ovarian.

52
 c) Tomografia computerizată abdomino - pelvină - poate fi folosită şi
în procesul de diagnostic al unei formaţiuni tumorale pelvine, dar ea aduce
informaţii mai utile cu privire la procesul de metastazare abdomino - pelvin,
ganglionar şi la distanţă.
FIG nr.11 Tumoare retroperitoneală Examinarea CT evidenţiază în
flancul stâng o formaţiune bilobată de aproximativ 7x3 cm cu calcificări
intramurale, intens iodofile placate pe muşchiul iliopsoas stâng(vezi pagina 55).

53
FIG nr. 11 Tumoare retroperitoneală

54
 Alte determinări.

- Radiografia abdominală pe gol poate pune diagnosticul de teratom

benign (calcificări, dinţi) poate evidenţia ascită.
Radiografia toracică poate evidenţia revărsatul pleural.
Urografia se efectuează de rutină în cazul prezenţei unei tumori pelvine
pentru a evidenţia traseul ureteral, eventual obstrucţia ureteraIă şi prezenta
unui rinichi pelvin.
Examenul ecografic şi tomografia computerizată, prin fiabilitatea
rezultatelor a făcut urografia mai puţin folosită.
Clisma baritată, împreună cu sigmoidoscopia poate elimina din
diagnostic o serie de afecţiuni: diverticulita sigmoidiană, cancerul de colon, boli
inflamatorii intestinale sau poate evidenţia invazia rectosigmoidiană în cazul
prezenţei cancerului ovarian.
Rezonanţa magnetică (MRI) este o metodă nouă de diagnostic, un
avantaj cert reprezentându-I absenţa radiaţiilor ionizante.
Limfografia folosită pentru a delimita exact invadarea ganglionară, nu
este o investigaţie de rutină.
Radioabsorbţiometria osoasă nu este indicată la pacientele cu cancer
ovarian deoarece metastazele osoase sunt foarte rare.
Radioimunodiagnosticul cancerului ovarian cu ajutorul anticorpilor
monocionali.

e) Evaluarea preoperatorie.

În vederea realizării tratamentului chirurgical va trebui făcută o evaluare

riguroasă a funcţiilor şi organelor vitale.
În acest sens, sunt necesare efectuarea de: rx. toraco - pulmonar,
E.K.G., cercetarea funcţiei hepatice, efectuarea examenelor hematologice
uzuale, evaluarea funcţiei renale şi a capacităţii respiratorii.
55
 C. DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI OVARIAN.

Pentru realizarea diagnosticului stadial, explorarea chirurgicală este

obligatorie.
În cazul suspiciunii leziunii maligne incizia va fi obligatoriu pe linia
mediană pentru a permite explorarea Ia vedere a întregii cavităţi abdominale.
În cazul prezenţei tumorii maligne limitate Ia un ovar, procedura de
stadializare a bolii va trebui să parcurgă mai multe etape exploratorii.
1. Prezenţa lichidului de ascita Ia nivelul fundului de sac impune
recoltarea sa şi examinarea sa citologică.
2. Dacă nu este prezent lichidul de ascită se va realiza spălarea cavităţii
peritoneale cu 50 - 100 mi. soluţie salină.
Spălarea peritoneală se va realiza Ia nivelul spaţiilor subdiafragmatice, a
spaţiilor parietocolice şi a fundului de sac Douglas, pentru fiecare zonă, lichidul
fiind recoltat şi examinat separat.
3. Realizarea unei inspecţii amănunţite a întregii suprafeţe peritoneale
abdomino - pelvine şi a viscerelor din pelvis şi cavitatea abdominală.
4. Realizarea de biopsii de Ia nivelul tuturor ariilor suspecte şi a
aderenţelor peritoneale.
Dacă nu sunt prezente semne de boală, se vor realiza biopsii multiple:
de Ia nivelul peritoneului spaţiilor parietocolice, ai fundului de sac, ai vezicii, ai
mezenterului, precum şi de Ia nivelul marelui epiploon.
5. Diafragmul va fi, fie biopsiat, fie se va realiza răzuirea lui cu un
apăsător de limbă şi apoi un frotiu în vederea cercetării citologiei.
Biopsierea diafragmului se poate realiza mai uşor folosindu-se în acest
scop un laparascop.
6. Rezecţia infracolică a marelui epiploon este un timp obligatoriu ai
intervenţiei în cazul prezenţei implantelor macroscopice peritoneale.

56
 7. În final se va cerceta spaţiuI retroperitoneal pentru a identifica
eventuala invazie a ganglionilor paraaortici.
Stadializarea cancerului de ovar a fost realizată de Figo în 1971 şi
revizuită în 1985 şi 1987. Ultima revizuire făcută de Figo în 1990 plasează
substadiul I -c în stadii mai avansate (IIC, IIIA).

57
TABEL nr. 4

CLASIFICAREA STADIALA FIGO A CANCERULUI DE OVAR

STAD. I Tumoare limitată de ovare

IA Tumoare limitată de ovar; fără ascită, fără tumoare pe
suprafaţa externă a capsulei, capsula intactă.
IB Tumoare limitată la ambele ovare: fără ascită, fără tumoare pe
suprafaţa externă a capsulei, capsula intactă.
IC Tumoare fie de tip I A sau I B dar cu ţesut tumoral pe suprafaţa
unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula ruptă sau cu ascita
care conţine celule maligne sau cu citologie pozitivă la spălarea
cavităţii peritoneale.
STAD. II Tumoare ovariană uni sau bilaterală cu extensie pelvină. .
II A Extensie sau/şi metastaze pe uter şi/sau trompe
II B Extindere Ia alte ţesuturi pelvine
II C Tumoare fie în stadiul II A sau II B dar cu ţesut pe suprafaţa
unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula ruptă; sau cu ascita
care conţine celule maligne sau cu lavaj peritoneal pozitiv.
STAD. III Tumoare interesând unul sau ambele ovare cu implante
peritoneale, în afara micului bazin şi/sau ganglioni pozitivi
retroperitoneali sau inghinali. Metastazele superficiale hepatice
(subcapsulare) se includ în stadiul III tumoarea este aparent
limitată Ia micul bazin dar are extensie malignă verificată
histologic Ia intestinul subţire sau Ia epiploon.
III A Tumoare ovariană uni sau bilaterală clinic limitată Ia ovare dar
cu implante dovedite histologic pe suprafeţe peritoneale
abdominale care sunt confirmate ca însămânţări microscopice:
ganglioni negativi.
III B Tumoare a unuia sau ambelor ovare cu implante pe suprafeţe
peritoneale abdominale care să nu depăşească 2 cm. în
diametru; ganglioni negativi.
III C Tumoare cu implante abdominale peste 2 cm. în diametru
sau/şi ganglioni retroperitoneali sau inghinali pozitivi.
STAD. IV Tumoare care interesează unul sau ambele ovare cu
metastaze Ia distanţă.
Dacă efuzia pleurală este prezentă trebuie să fie dovedită
printr-un test citolotic pozitiv pentru a include cazul în stadiul IV.
Metastazele parenchimatoase hepatice includ cazul în stadiu1
IV.

58
 D. SCREENINGUL CANCERULUI DE OVAR

Până în prezent, opiniile cu privire la screeningul ovarian rămân sceptice

datorită timpului efectiv consumat şi preţului ridicat pe care la impun.
În încercarea de a prelungi supravieţuirea în cancerul ovarian,
majoritatea cercetătorilor şi-au concentrat eforturile pe depistarea bolii în stadii
incipiente folosind imaginile ecografice sau determinările plasmatice ale
markerilor tumorali.
Principalul nostru handicap în momentul de faţă este reprezentat de lipsa
cunoaşterii exacte a leziunilor neoplazice precursoare de la nivelul epiteliului
ovarian.
De asemenea, absenţa unor simptome specifice timpurii precum şi
localizarea profundă intraperitoneală a ovarelor a făcut imposibilă realizarea
unui screening presimptomatic (Beth Y. Karlan şi col. - 2015).
Actualmente modalităţile tehnice folosite în screeningul ovarian sunt
reprezentate de: examenul fizic, cercetarea markerilor tumorali şi examenul
ecografic abdominal / pelvin / transvaginal, completat cu Doppler color.

1. Ultrasonografia

Incidenţa şi prevalenta cancerului ovarian face necesar screeningul unui

număr mare de femei pentru a diagnostica boala în rândul celor asimptomatice.
a) Ultrasonografia este mai sensibilă decât examenul pelvic în
detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face
diferenţa între leziunile maligne şi benigne ale ovarului.
În total au fost examinate 5439 femei asimptomatice, cu o vârstă
cuprinsă între 18 şi 78 ani (media fiind de 52 ani), schema impunând
examinarea de trei ori pe ana femeilor, 5,9 % din femei prezentând o ecografie
anormală.

59
 Cinci cancere ovariene în stadiul incipient au fost diagnosticate în acest
stadiu, din care doar un singur caz a putut fi diagnosticat prin examen
bimanual. Multe din anomaliile ecografice s-au datorat unor formaţiuni tumoral -
like, cum ar fi chisturile benigne.
Treizeci şi şapte la sut5 din aceste femei cu anomalii ecografice au avut
tumori ovariene benigne şi 4 % dintre ele nu au prezentat nici o leziune la
intervenţia chirurgicală.
Acest studiu a demonstrat că diagnosticul cancerului ovarian incipient
poate fi realizat cu ajutorul ecografiei transabdominale. Totuşi, rata ridicată a
rezultatelor fals pozitive determină o rată crescută a intervenţiilor chirurgicale
pentru afecţiuni ovariene benigne.
b) Echografia transvaginala este considerată mai sensibiIă decât
ecografia transabdominală.

2. Markeri tumoralli serici

Cu ajutorul anticorpilor monoclonali murini a fost evidenţiata o serie de

antigene asociate cancerului ovarian.
Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoproteina cu GM mare, este
crescut în ser la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian.
Concentraţia antigenului CA - 125 a fost crescută la aproximativ 50
% din pacientele cu cancer ovarian în stadii incipiente (Bourne T. şi col. -1989)
De asemenea, mulţi autori au confirmat utilitatea determinării antigenului
CA - 125 pentru diagnosticul diferenţial al unei tumori pelvine, pentru a stabili
caracterul benign sau malign al acesteia.
Din nefericire, concentraţia serică CA - 125 a fost crescută şi în alte
condiţii fiziologice şi patologice, în special în endometrioză. Din acest motiv, o
creştere a nivelelor CA - 125 la o femeie în premenopauză nu are aceiaşi
valoare cu o creştere a acestui antigen la o femeie în postmenopauz5, când
este foarte sugestivă pentru un proces malign
60
 Ca o concluzie, în toate studiile, concentraţiile CA - 125 par să fie relativ
sensibile (80 %) şi foarte specifice (95 % p;An5 la 98 %) pentru diagnosticul
cancerului ovarian (David M. G. şi col. - 199ă).
Determinarea seriată a concentra0lor serice ale CA - 125 ar putea
îmbunătăţi specificitatea şi sensibilitatea determinării.
Sensibilitatea relativ scăzută a antigenului, sugerează că ar fi benefică
folosirea sa în combinaţie cu alţi markeri în diagnosticul cancerului ovarian.
Dintre aceşti markeri posibili sunt de menţionat: CA - 19.9, M - CSF,
OVX - 1, CA - 15.3, TAG - 72, fosfataza alcalină placentară, antigenul
peptidic tisular, lipidul asociat acidului sialic, NB - 70 K, antigenul polimorfic
epitelial mucinos ovarian (PEM), HER - 2/neu şi fragmentele de gonadotrofină
urină.

3. Screeningul multimodal

Dorinţa de a creşte sensibilitatea şi specificitatea metodelor de depistare

a cancerului ovarian în stadii incipiente, a impus folosirea în diferite combinaţii
a acestora.
Astfel s-a impus metoda sceeningului multimodal.
Jacobs J. şi col. (1988) au folosit tuşeul vaginal şi determinarea nivelelor
serice ale CA - 125 ca metode primare de screening pe un lot de 1010 femei în
postmenopauză.
La pacientele Ia care s-au constatat anomalii, s-a recurs Ia efectuarea
ecografiei abdominale. A fost diagnosticat un cancer ovarian cu celule clare
stadiul I A. Examenul vaginal a evidenţiat o anomalie, iar nivelele CA - 125 au
fost de 32 U/ml (nivelele de  30 U/ml. fiind anormale).
Treizeci de paciente au prezentat concentraţii ridicate ale Ca - 125, dar
examenul vaginal a fost normal. Douăzeci şi opt de paciente au fost cercetate
ecografic lin continuare, fără să se evidenţieze anomalii. Două paciente au fost

61
operate, una pentru un chist ovarian stâng benign, iar alte pentru aderenţe
abdominale.
Douăzeci şi şapte de paciente au prezentat anomalii Ia examenul
vaginal, cu nivele normale ale CA - 125. Din aceste, două paciente au fost
examinate ecografic, fiind găsite fără leziune, iar restul au fost confirmate cu
afecţiuni benigne. Examenul vaginal şi examenul ecografic au fost normale Ia
952 femei, în grupul acestor femei neevidenţiindu-se nici un cancer de ovar.
Autorii au concluzionat că specificitatea a fost pentru CA - 125 de 97 %,
pentru examenul vaginal, de 97,3 %, pentru examenul vaginal şi examenul
ecografic de 99 %, pentru CA - 125 şi examenul ecografic de 99,8 %, pentru
examenul vaginal şi CA - 125 de 100 % şi pentru Ca - 125, examenul vaginal şi
examenul ecografic de 100 %. .
În aprilie 1994, Institutul naţional al cancerului şi Oficiul cercetării aplicate
medicale din cadrul Institutului naţional de sănătate au avut o conferinţă cu
tema “Cancerul ovarian: screening, tratament şi supraveghere". În ciuda
morbidităţii cancerului ovarian, concluzia lor a fost împotriva screeningului.
Markerii tumorali, serici, ecografia transvaginală şi examenul Doppler color ar
putea fi indicate la pacientele cu “risc-crescut", cu istoric familial de cancer
ovarian.

TABEL nr. 5

SCREENINGUL PENTRU CANCERUL OVARIAN

Nu sunt accesibile pentru toată populaţia.

- pacientele cu “risc crescut'

62
 - examenul genital
- markerii tumorali
- examenul ecografic cu Doppler color abdominal/pelvin/
transvaginal.
În mod special, conferinţa a recomandat ca toate femeile să aibă un
istoric familial complet realizat de un medic cunoscut.
Dacă pacienta are două sau mai multe rude de gradul întâi cu cancer
ovarian, ea are o şansă de 3 % de a face un cancer ovarian ereditar şi poate
beneficia de realizarea unui test genetic pentru detectarea genei mutante
BRCA 1.
În cazul identificării genei, femeia poate beneficia de o ooforectomie
profilactică după ce şi-a realizat planingul familial dorit.

63
 CAPITOLUL III

CONSIDERAŢII GENERALE ASUPRA TRATAMENTULUI

CANCERULUI DE OVAR

Deoarece până în acest moment nu a fost posibilă găsirea unor metode

de screening eficiente şi în acelaşi timp suportabile din punct de vedere al
costului pentru societate, cancerul de ovar rămâne o boală depistată, în peste
50 % din cazuri, în stadii avansate (III şi IV).
În aceste stadii avansate, boala fiind extinsă la întreaga cavitate
peritoneală şi prezentând metastaze la distanţă, un singur mijloc terapeutic nu
este suficient, tratamentul combinat: chirurgie chimioterapie sau chirurgie şi
radioterapie fiind de obicei folosit în funcţie de starea biologică a bolnavei şi
condiţiile tehnice ale secţiei (aparatură, specialişti, medicamente).
Obiectivul tratamentului în stadiile curabile (IA, B, IIA) este vindecarea,
iar în stadiile avansate (III şi IV) supravieţuiri cât mai îndelungate în condiţii de
confort relativ pentru bolnave.
Odată stabilit diagnosticul de cancer ovarian trebuie făcut un bilanţ
complet al stării biologice a bolnavei, interesându-ne în special organele vitale
(cord, plămân, rinichi, ficat), insuficiente majore ale acestor organe limitând din
start posibilităţile de abordare a afecţiunii.
De asemenea, pentru o abordare în cunoştinţă de cauză a fiecărui caz în
parte, este necesară cunoaşterea exactă înaintea stabilirii protocolului
terapeutic a stadiului clinic al bolii, a tipului histologic şi a gradului de
malignitate.
Tratamentul cancerului de ovar presupune parcurgerea unor secvenţe
terapeutice în timp, riguros stabilite.

64
65
 TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Cu puţine excepţii, primul pas în protocolul terapeutic al cancerului

ovarian îl reprezintă tratamentul chirurgical.
Eficacitatea tratamentelor adjuvante (chimioterapic şi radiant) depind în
mod esenţial de valoarea tratamentului chirurgical.
Chirurgia cancerului ovarian este o chirurgie agresivă, care trebuie să
realizeze o citoreducţie tumorală maximală volumul tumorilor reziduale
inextirpabile netrebuind să depăşească 1 - 2 cm3 (debulking surgery), ideal sub
1 cm3.
1. Explorarea chirurgicală diagnostică - reprezintă primul timp al
intervenţiei chirurgicale care trebuie să pună un diagnostic corect de
stadialitate în vederea stabilirii strategiei operatorii şi a tratamentului adjuvant
postoperator.
Prezenţa lichidului de ascită impune recoltarea unei cantităţi variabile (5 -
10 cm3), centrifugarea sa şi efectuarea examenului citologic din centrifugat,
pentru cercetarea celulelor tumorale.
În cazul absenţei ascitei, se realizează lavajul peritoneal cu ajutorul a
200 - 400 ml ser fiziologic călduţ Ia care se adaugă 1 ml (1000 u.i.) heparină,
se centrifughează şi se realizează examenul citologic.
Următorul timp este reprezentat de explorarea vizuală şi palpatorie a
cavităţii abdominale şi a micului bazin.
Se trece apoi Ia biopsierea tuturor implantelor tumorale peritoneale sau a
zonelor suspecte reprezentate de: aderenţe, zone cu luciu şi coloraţie
peritoneală modificată.
De asemenea trebuie cercetaţi cu atenţie ganglionii pelvieni şi
paraaortici, mai ales în cazurile lin care nu se evidenţiază implante tumorale
macroscopice în afara pelvisului, iar în cazul prezenţei ganglionilor tumorale,
aceştia vor fi excizaţi sau cei puţin marcaţi cu clipsuri radioopace în vederea
radioterapiei ţintite postoperatorii
66
 TRATAMENTUL CHIRURGICAL PRIMAR

Odată stabilit un diagnostic de stabilitate corect, se trece Ia realizarea

actului operator propriu-zis care se adresează tumorii şi metastazelor sale
peritoneale abdominale precum şi grupelor ganglionare invadate.

STADIUL I

A1) STADIUL I A
Conduita unanim acceptată în acest stadiu constă din efectuarea unei
histerectornii totale cu anexectomie bilaterală şi rezecţia subcolică a marelui
epiploon.
Această conduită este dictată de prezenţa ţesutului tumoral în ovarul
contralateral în proporţie de 10 - 43 % din cazuri, deşi anexa contralaterală
pare normală la examenul intraoperator, iar tumoarea este mobilă şi capsula
intactă.
În condiţiile în care se produce ruptura accidentală intraoperatorie a
capsulei tumorale (fapt care determină restadializarea tumorii în stadiul II C)
unii recomandă lăsarea epiploonului pe loc pentru a realiza colectarea la acest
nivel a majorităţii celulelor tumorale, cunoscându-se adevăratul tropism al
acestora pentru epiploon şi extirparea lui cu ocazia reintervenţiei de control

67
 A 2) STADIUL I B

În acest stadiu cu tumoarea limitată Ia ambele ovare fără tumori pe

suprafaţa externă a capsulei, fără ascită, capsula intactă şi lavaj peritoneal
negativ terapia unanim acceptată este reprezentată de histerectomie totală cu
anexectomie bileterală Ia care se mai poate adăuga omentectomie parţială sau
totală, apendicectornie şi biopsii ale ganglionilor aorto-cavi şi iliaci.
Histerectomia subtotală este acceptată doar în condiţii de dificultate
tehnică deosebită sau Ia pacientele vârstnice cu grade avansate de insuficienţă
cardiacă, pulmonară sau renală.
Biopsia ganglionilor limfatici rămâne încă o problemă deschisă. Astăzi
există trei metode de abordare a acestora:
a) Biopsierea randomizată a ganglionilor pelvini şi paraaortico-cavi.
b) Selectarea ganglionilor de biopsiat pe baza tehnicilor imagistice (C.T.:
M.R.I.) sau prin palpare.
c) Limfadenectomia completă a ganglionilor pelvinici şi paraaortico-cavi

A 3) Stadiul I C
Conform restadializării făcută de F.I.G.O. în anul 1990, stadiul I C este
trecut în stadiile IIC şi III A.
B. STADIUL II
B1) STADIUL II A - se caracterizează prin extensia sau metastazarea sa
Ia nivelul uterului şi/sau trompei
Tratamentul iniţial este cel chirurgical şi constă din histerectornie totală şi
anexectomie bilaterală, uneori şi apendicectomie. Obligatoriu terapie adjuvantă
(de consolidare): chimioterapie sistemică, iradierea micului bazin sau iradiere
abdomino-pelvină, izotopi radioactivi i.p.

B2) STADIUL II B - se caracterizează prin extensia tumorii şi Ia alte

organe din micul bazin sau Ia peritoneul pelvin.
68
 În acest stadiu, cura chirurgicală totală a tumorii poate să nu mai fie
posibilă, rezecţia subtotală a tumorii fiind în acest caz singurul lucru fezabil.
Citoreducţia tumorală optimală, care să lase mase tumorale mai mici de
2 cm3: oferă posibilitatea unei acţiuni eficiente a terapiei adjuvante şi deci
creşterea ratei supravieţuirii Ia 5 ani pentru aceste paciente.

B3) STADIUL II C - include după reclasificarea făcută de F.I.G.O. (1990)

şi stadiul I C şi se caracterizează prin:
1.Ţesut tumoral pe suprafaţa unuia sau a ambelor ovare.
2. Capsula găsită ruptă sau ruptă în timpul manevrelor chirurgicale.
3. Tumora tip I A sau I B + ascită cu celule maligne, citologie pozitivă Ia
lavajul peritoneal.
Efracţia capsulei tumorale spontan (tumorile cu celule granuloase) sau în
timpul intervenţiei chirurgicale întunecă foarte mult prognosticul, reducând
foarte mult supravieţuirea Ia 5 ani.
Tratamentul constă din efectuarea histerectomiei cu anexectomie
bilaterală dacă este posibil, dacă nu, citoreducţie tumorală optimală.
Obligatoriu omentectomie infracolică şi biopsierea ganglionilor pelvini şi
paraaortici.
În cazul rupturii capsulei tumorale sau în cazul prezenţei celulelor
tumorale în lichidul de ascită se recomandă introducerea de radioizotopi ( 198AU,
P32) intraperitoneal.
Tratamentul postoperator constă din administrarea de chimioterapie pe
cale sistemică/intraperitoneal sau radioterapie abdomino-pelvină.
Alegerea metodei celei mai eficiente de terapie adjuvantă, rămâne în
continuare o problemă controversată, studiile publicate de diferiţi autori fiind în
multe cazuri contradictorii.
Până în prezent, un trial randomizat în ceea ce priveşte eficienţa
radioterapiei faţă de chimioterapie în stadiile mici ale cancerului ovarian nu a
fost realizat.
69
 Majoritatea autorilor preferă efectuarea a 6 cure chimioterapice
postoperatorii, polichimioterapia trebuind să conţină obligatoriu compuşi de
platinum.
C. STADIUL III
C1) STAIDIUL III A - Tratamentul chirurgical constă din histerectomie
totală (de preferat subperitoneală) cu anexectomie bilaterală, omentectomie,
biopsii din zonele suspecte.

C2) STAIDIILE III B ŞI III C în aceste stadii sunt prezente metastazele

peritoneale sub şi peste 2 cm, precum şi metastazele ganglionare.
În aceste stadii dezideratul este citoreducţie tumorală maximală cu
extirparea tumorilor ovariene şi a implantelor din micul bazin şi cavitatea
peritoneală, volumul tumoral rezidual trebuind să fie sub 1 cm.
Volumul rezidual tumoral este factorul care influenţează în cel mai înalt
grad supravieţuirea la 5 ani precum şi răspunsul la chimio şi radioterapie.
Omentectomia este obligatorie. De asemenea, în acest stadiu,
pentru a realiza reducere tumorală maximală este nevoie să se realizeze
rezecţii parţiale ale intestinului subţire sau ale vezicii urinare, derivaţiei urinare
fiind proscrise Herbst L. A. – 1992).
Intervenţia chirurgicală este urmată în mod obligatoriu de chimioterapie
(6/12 luni) sau radioterapie.

70
 FIG nr. 12 Diagrama privind supravieţuirea în funcţie de volumul rezidual
tumoral-studiul lui Aure J. C. 1971

D. STADIUL IV

În acest stadiu, blocul tumoral voluminos, invadarea organelor pelvine şi

carcinomatoza peritoneală masivă nu permit decât realizarea unei laparotomii
exploratorii care să permită recoltarea de biopsii şi stadializarea corectă a bolii.
Atunci când tehnic este posibil se pot rezeca bucăţi mari din blocul
tumoral, din epiploon şi parţial din metastazele voluminoase peritoneale. La
acest tratament chirurgical minimal, chimioterapia poate să permită
prelungirea, duratei de supravieţuire a pacientei în condiţii de confort relativ
prin ameliorarea activităţii digestive şi reducerea ascitei.

TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC

Citostaticele sunt chimioterapice cu acţiune toxica asupra celulelor aflate

în ciclul generativ, normale sau tumorale.

71
 Raportul dintre celulele intrate în ciclul generativ şi numărul total de
celule dintr-un ţesut Ia un moment dat constituie ,,indicele de proliferare".
În ţesutul tumoral, indicele de proliferare este mult crescut, putând atinge
90 %, aceasta favorizând acţiunea citostaticului.
Cu cât volumul tumoral este mai mare (obţinut peste 1,5 – 2cm3),
indicele de proliferare este mai mic, creşterea tumorii este diminuată, timpul de
dublare este prelungit, iar proporţia celulelor aflate în afara ciclului celular (GO)
este mai mare, eficienţa citostaticului fiind mult diminuată.
Tumorile mici cu volum < 1,5 cm3 cu un indice de proliferare crescut şi un
timp de dublare scurt, sunt cele mai sensibile Ia acţiunea citostaticelor.
Folosirea monoterapiei continue cu doze mici s-a dovedit ineficientă şi
contra productivă deoarece determină distrugerea, pe lângă celulele tumorale
şi a celulelor hernatopoietice aflate în ciclul celular precum şi a celor aflate în
faza GO şi care intră progresiv în ciclul celular.
În final, se poate instala supresia medulară de grade diferite tradusă prin
anemie, leucopenie şi trombocitopenie sau chiar aplazie medulară ireversibilă.
De asemenea, se pot selecta clone celulare tumorale rezistente Ia
chimioterapicul folosit.
Terapia pulsantă este folosită astăzi în toată lumea, ea permiţând
administrarea unor doze mari de citostatice care să distrugă aproape în
totalitate celulele aflate în ciclul generativ (peste 90 % din celulele tumorale şi
doar 15 % din celulele hematopoetice), iar după trecerea efectului citotoxic,
refacerea celulelor sensibile ale organismului gazdă, din fondul celulelor
dormante (GO).
Un alt principiu de bază care s-a impus în chimioterapia cancerului de
ovar este principiul terapiei asociate (polichimioterapia) care oferă posibilitatea
tratării simultane a mai multor linii celulare tumorale.
Agenţii chimioterapici acţionează de asemenea în faze diferite ale ciclului
celular. Astfel, agenţii alkilanţi şi Cisplatinul sunt active pe toate fazele ciclului

72
generativ (agenţi nespecifici de ciclu). Doxorubicina, Metrotrexatul, 5 - FU şi
Hidroxiureea acţionează mai ales în faza “S" a ciclului celular.
Vincristina şi Taxolul fiind toxice ale fusului de diviziune acţionează în
faza ,,M" (de mitoză), iar Bleomicina în faza G2.
Polichimioterapia oferă astfel posibilitatea distrugerii unui număr mai
mare de celule tumorale prin afectarea mai multor linii celulare tumorale, prin
surprinderea celulelor tumorale în diferite faze ale ciclului celular şi de
asemenea întârzie sau previne instalarea rezistenţei celulelor tumorale Ia
citostatice.
În momentul de faţă terapia unanim acceptată în postoperator este
polichimioterapia sistemică pulsantă cu doze variabile, în funcţie de statusul
biologic al pacientei.
Actualmente în SUA prima linie chimioterapică constă din administrarea
de Cytoxan (750 - 1 000mg/m2) şi Cisplatin (50 – 1000mg/m2).
Toate studiile publicate au arătat că rata răspunsurilor este influenţată în
mod fundamental de volumul rezidual tumoral postoperator.
Grupul central şi de nord de tratament al cancerului şi Clinica Mayo într-
un trial randomizat pe 181 paciente tratate cu Hexa - P.A.C. nu au putut
demonstra o supravieţuire la 5 ani superioară pentru pacientele tratate cu Hexa
- P.A.C.
Totuşi supravegherea îndelungată a arătat o deosebire semnificativă
pentru pacientele cu boală reziduală 250g tratate cu Hexa-P.A.C. (p = 0,008).
Este interesant că pacientele cu volum tumoral rezidual masiv (  250g)
au avut o perioadă de supravieţuire semnificativ mai lungă, în cazul
tratamentului cu C.P., iar peste 40 % din pacientele cu reziduu tumoral mic
trăiau la 6 ani după ce primiseră Hexa - P.A.C.
Ca o explicaţie alternativă îmbunătăţirea supravieţuirii la Hexa -P.A.C. s-
ar datora secvenţei administrării drogurilor mai mult decât specificităţii
adăugării Hexa, din moment ce Cisplatinul a fost administrat în prima zi şi
Doxorubicina şi Ciclophosphamida au fost administrate în a treia zi în regimul
73
Hexa - P.A.C., iar în alte regimuri terapeutice toate medicamentele au fost
administrate în prima zi (Bruckher H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F. –
1989).

CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALA

În ultimii ani se încearcă creşterea eficienţei chimioterapiei prin

administrarea intraperitoneală a citostaticelor.
Administrarea intraperitoneală permite administrarea unor doze foarte
mari de citostatic, care staţionează o perioadă îndelungată la nivelul cavităţii
peritoneale, crescându-i astfel efectul citotoxic, trecerea în circulaţie
realizându-se progresiv.
În mod ideal, chimioterapicul ar trebui să părăsească încet cavitatea
peritoneală, trecerea în circulaţia sistemică ducând rapid la metabolizarea lui şi
deci la reducerea efectelor sale secundare.
În general, absorbţia peritoneaIă scade odată cu creşterea GIVI. şi
scăderea liposolubilităţii. în plus, citostaticele cu o ionizare crescută şi un Ph
fiziologic se absorb mai încet decât cele neionizate (Mc Clay E. F., Howell S. B.
- 1990).
În general se administrează 2 l de soluţie cloro-sodică conţinând agentul
terapeutic în cavitatea peritoneaIă prin intermediul unui cateter într-un interval
de 30 min., pentru a realiza o distribuţie cât mai uniformă intraperitoneală.
Au fost realizate mai multe trialuri pentru chimioterapia intraperitoneală în
cancere de ovar folosind diverse combinaţii care să conţină Cisplatin.
Se administrează sistematic Tiosulfat de sodiu i.v. pentru reducerea
efectelor nefrotoxice determinate de Cisplatinul care se resoarbe şi ajunge în
circulaţia sistemică.
În 1991, Kirmani şi col. publică rezultatele unui studiu efectuat pe un lot
de 37 paciente Ia care s-a administrat intraperitoneal Cisplastin (200mg/m 2) şi
74
Etoposid (350mg/m2), lunar 6 cicluri. La sfârşitul terapiei, 24 paciente nu au mai
prezentat semne clinice de boală, iar 9 din 11 paciente Ia care s-a practicat
laparotomia second-look nu au prezentat boală reziduală.
Acest studiu sugerează un rol potenţial ai laparotomiei second-look de a
permite o citoreducţie suplimentară a reziduului tumoral care, cei puţin teoretic,
ar face ca boala să devină mai sensibilă Ia chimioterapia intraperitoneală
(Herbst L.A. - 1992).

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTA

În general, se acceptă că, prin reducerea masei tumorale,

chirurgia amplifică eficienţa chimioterapiei, iar chimioterapia, prin reducerea
maselor tumorale îmbunătăţeşte performantele chirurgicale, contribuind astfel
la o mai bună calitate a vieţii.
Majoritatea autorilor au constatat că asociaţia Cisplatin - Taxol, sau
Taxol singur dau cele mai bune rezultate în chimioterapia neoadjuvantă (A
Onnis şi col. 1996).

EFECTELE SECUNDARE ALE PRINCIPALELOR CITOSTATICE

Efectele secundare cele mai grave ale citostaticelor se vor produce la

nivelul ţesuturilor sănătoase cu indicii cei mai ridicaţi de proliferare (15-20%) şi
anume: măduva osoasă, ţesutul limfatic, mucoasa tubului digestiv, parenchinul
hepatic, epiteliul tubilor renali, fanerele şi în special foliculii piloţi.

75
TABEL nr. 6
Reacţiile adverse produse de principalii agenţi citostatici

Reacţia adversă Chimioterapicele anticanceroase

Mielosupresie, Toate chimioterapicele anticanceroase, cu excepţia
Leucopenie, steroizilor, bleomicinei şi asparaginazei.
Trombocitopenie
Stomatita Doxorubicina, daunornicina, metotrexat, citarabina,
fluorouracil, dactinomicina, bleomicina,
hidroxicarbamida, dacarbazina.
Gastrita Agenţi alchilanţi în doze mari
Ulcer gastric Glucocorticoizi
Greţuri, vărsături Majoritatea chimioterapicelor anticanceroase
(excepţii: mercaptopurina, vincristina, doxorubicina,
daunorubicina)
Diaree Metrotrexat, fluorouacil, citarabina
Ileus paralitic Vincristina
Erupţii cutanate Doxorubicina, daunorubicina, bleomicina,
procarbaxina
Hiperpigmentarea pielii Bleomicina, busulfan
Alopecie Vincristina, vinblastina, etoposida, ciclofosfamida,
metotrexatat, citarabina, fluoroucacil, doxorubicina,
dactinomicina, hidroxiuree, dacarbazina
Febra Bleomicina, dacarbazina, fluoroucacil, vincristina,
vinblastina, asparaginaza, taxol
Parastezii, nevrită Vincristina, vinblastina, lomustina, procarbazina
Surditate Cisplastina
Letargie Asparaginaza
Miocardiopatie Doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida,
cisplatina
Hipertensiune arterială Glucocorticoizii
Fibroza pulmonară Bleomicina, busulfan, ciclofosfamida, melfalan,
carmustina, lomustina, vinblastina, metotrexat,
procarbazina
Pancreatita Asparaginaza
Disfuncţie hepatică, Metotrexat, doxorubicina, daunorubicina, citarabina,
fibroză hepatică asparaginaza, mitramicina, carmustina, lomustina
Disfuncţie renală, necroză Cisplatina, mercaptopurina, metotrexat, mitramicina
tubulară
Cistită Ciclofosfamida

76
 MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CHIMIOTERAPIC

Determinarea eficacităţi chimioterapiei postoperatorii se poate face cu

ajutorul investigaţiilor paraclinice concentraţia serică a CA - 125, examenul
ecografic, tomografia computerizată, rezonanţa magnetică nucleară,
radioimunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali (RIS) precum şi a intervenţiilor
chirurgicale de control (second / thrid - look).
Desigur, supravegherea evoluţiei pacientelor operate şi supuse terapiei
cu citostatice presupune şi examinarea clinică minuţioasă lunară, efectuarea
unor seturi de analize uzuale pentru evaluarea funcţiei măduvei
hematopoietice, a ficatului, rinichiului şi cordului.

TABEL nr. 7
SCHEMA DE REDUCERE A DOZELOR PENTRU AGENŢII
MIELOSUPRESIVI

DOZA NUMĂR LEUCOCITE

DOZA TOTALĂ > 4000/mm3
D½  3000-4000/mm3
D¼  1500-3000/mm3
OPRIREA ADMINISTRĂRII < 1000/mm3
DOZA NUMĂR TROMBOCITE
DOZA TOTALĂ > 100.000/mm3
D½ 50.000 – 100.000/mm3
OPRIREA ADMINISTRĂRII < 50.000

77
 Laparotomia second - look (LSL) a fost inclusă iniţial în protocolul
terapeutic al cancerului de ovar pentru evaluarea răspunsului la prima linie
chimioterapică. Dacă se evidenţia un R.C., chimioterapia putea fi oprită, iar în
cazul prezenţei tumorii reziduale se indică a doua linie chimioterapeutică.
În ultimii ani, totuşi, LSL a fost abandonată ca metodă de rutină în
evaluarea chimioterapiei, fiind folosită în special în evaluarea noilor proceduri
terapeutice.
În încercarea de a găsi metode eficiente de monitorizare a evoluţiei
postterapeutice a pacientelor, metode care să fie neinvazive, a fost cercetată o
serie largă de antigene tumorale, cel mai sensibil şi cel mai specific rămânând
antigenul oncofetal CA - 125 în cancerele ovariene nemucinoase.
Markerul a fost descris iniţial de Bast în 1981 şi a fost găsit crescut în ser
(> 35 U/ml) la 82 % din pacientele care prezentau cancer ovarian epitelial,
comparativ cu numai 1 % la femeile sănătoase.
FIG nr. 13 Graficul concentraţiilor CA -125 în cursul chimioterapieii

În concluzie, datorită lipsei specificităţii absolute a antigenului CA -125,

datorită necesităţii prezenţei unei mase tumorale critice (1 - 2 cm) precum şi

78
procentului crescut ai rezultatelor fals negative ( ~ 62 %), rezultatele
determinării CA - 125 trebuie corelate cu alte investigaţii (TC, RIVIN sau RIS)
înainte de a decide ca LSL nu mai este necesară.
În general, tomografia computerizată (TC) este o metodă exploratorie
neinvazivă cu o mare specificitate, în special pentru detectarea metastazelor
prenchimatoase hepatice şi splenice, a metastazelor ganglionare şi a tumorii
reziduale în micul bazin.
De obicei TC poate evidenţia aproximativ 10 % din implantele neoplazice
localizate Ia nivelui epiploonului şi/sau peritoneului cu diametrul  1 cm. şi
aproximativ 40 % din implantele > 1 cm.

FIG. Nr. 14 – Tomografie abdomino-pelvină postoperatorie

În final, concluzionând cele prezentate referitor Ia monitorizarea

tratamentului postchirurgical trebuie să recunoaştem ca deşi este o metodă
invazivă, LSL rămâne metoda cea mai completă de evaluare, ea permiţând

79
explorarea minuţioasă a cavităţii peritoneale, recoltarea de material biopsic din
multiple zone suspecte, realizarea lavajului peritoneal şi cercetarea citologiei
tumorale, cercetarea şi biopsierea principalelor grupe ganglionare, iar în final,
LSL se poate solda cu o citoreducţie tumorală secundară.
Un alt factor prognostic relevat în ultimii ani este reprezentat de
microvascularizaţia de neoformaţie de la nivelul tumorii primare şi de la nivelul
metastazelor epiploice. La acestea se adaugă: vârsta, gradingul tumoral, LSL.

TERAPIA IRADIANTĂ

Radioterapia, alături de chirurgie şi chimioterapie, a rămas în arsenalul

clasic terapeutic al cancerului ovarian.
Terapia radiantă singură nu poate realiza cura radicală a cancerului de
ovar nici în stadiul 1 A. De asemenea, aplicarea unor doze masive tumoricide
Ia nivelul abdomenului şi pelvisului care să distrugă tumoarea în totalitate din
cauza toleranţei limitate a organelor critice, care au un turnover celular crescut
(ficat, rinichi, intestin), radioterapia este eficientă ca un mijloc complementar
chirurgiei, în cazul tumorilor reziduale mici şi mai ales asupra ganglionilor
invadaţi, adevărate sanctoare pentru celulele tumorale, inaccesibile
chimioterapiei.
Radiaţiile utilizate în terapia radiantă sunt fie unde electromagnetice
(fotoni), fie particule (radiaţii corpusculare).
Fotonii pot fi produşi de radiaţiile X sau .
Radiaţiile corpusculare sunt:
1. electroni încărcaţi cu electricitate negativă, denumiţi radiaţii  (-), sau
încărcaţi cu electricitate pozitivă, numiţi radiaţii  (+)
2. protoni, corpusculi încărcaţi cu electricitate pozitivă
3. neutroni, particule fără încărcare electrică, dar cu masă mare.

80
 Consecinţele biologice ale iradierii se produc Ia nivelul molecular,
celulelor, ţesuturilor şi în final Ia nivelul întregului organism.
În tratamentul cancerului ovarian se poate folosi terapia iradiantă
profundă externă sau radioizotopii administraţi intraperitoneal.
1. Terapia iradiantă profundă externă.
În teleradioterapie, sursa iradiantă este plasată în afara corpului şi poate
fi reprezentată de maşina de cobalt, betatroane sau acceleratoare lineare.
Cu cât energia iradiantă este mai mare, penetraţia sa în profunzime este
mai mare, lungimea de undă fiind foarte mică, iar efectele secundare Ia poarta
de intrare sunt minime.
FIG. nr. 15 Curbele de iradiere tisulară funcţie de lungimea de undă a
fascicolului iradiant

81
 Sursele iradiante care emit radiaţii cu energie foarte înaltă (>22 meV)
sunt foarte bune pentru a distruge ţesuturile tumorale situate profund în
organism, cum este şi cancerul de ovar.
În afara de intensitatea sursei radiante, cantitatea de energie absorbită Ia
diferite profunzimi depinde de mărimea câmpului de iradiere. Un câmp de
iradiere mare absoarbe o cantitate mare de energie, necesitând astfel
administrarea unei cantităţi mai mari de radiaţii pentru a atinge concentraţii mai
mari în profunzime
Sunt cercetaţi în continuare agenţi farmacologici care să potenţeze
sensibilitatea ţesutului tumoral la acţiunea radiaţiilor, Hidroxiureea şi
Metronidazolul demonstrând efecte promiţătoare în acest sens. În acelaşi scop
au fost testate 5 - F.U. şi Cisplatinul.
Actualmente se cercetează efectul radiosensibilizant al hipertermiei (41 -
420), realizându-se în acest sens hipertermii în zone bine circumscrise (Herbst
L. A. si col. - 1992).
În ceea ce priveşte tehnicile de iradiere, două s-au impus în timp:
1. Iradierea pe câmpuri mari a pelvisului şi abdomenului - pe o durată de
5 - 6 săptămâni, cu o doză totală de 4500 - 5000 rad. Ia nivelul micului bazin şi
de 2250 - 2500 rad. Ia nivelul abdomenului superior, obligatoriu cu ecranarea
rinichilor şi ficatului.
2. Tehnica ,Moving - strip" (Fletcher Busch, Delclos) realizează iradierea
succesivă a abdomenului în benzi de 2,5 cm., crescând mărimea câmpului de
iradiere cu o bandă Ia fiecare două zile, până se realizează o bandă de 10 cm.,
întregul câmp deplasându-se cranial cu câte o bandă Ia 2 zile, până se atinge
zona diafragmatică.
2. Radioizotopii în cancerul ovarian.
Aplicarea radioizotopilor intraperitoneal are două scopuri precise:
distrugerea implantelor peritoneale de mici dimensiuni şi întârzierea refacerii
ascitei.
Dintre radioizotopi, doi sunt mai performanţi:
82
 - aurul coloidal radioactiv (198Au) are timp de înjumătăţire de 2,7 zile,
emite radiaţii P(90 %) şi  (10 %). Se administrează intraperitoneal 150 - 250
mci.
- fosfatul cromic radioactiv (32q) are un T Y2 = 14,2 zile şi emite numai
radiaţii . Se administrează o doză de 15 mci.
Radiaţia  având o penetraţie maximă de 4 - 5 mm, condiţia esenţială
pentru ca radioizotopii să poată fi folosiţi este ca volumul rezidual să fie sub 5
mm în diametru.
Soper şi col. (1987) au tratat 23 paciente cu tumoare reziduală minimă Ia
a doua sau a treia laparotomie exploratorie, din acestea, 10 prezentând o
remisiune completă pe o perioadă de 13 - 94 luni după tratament, iar 3
paciente au prezentat complicaţii intestinale care au impus reintervenţia.
32
Trebuie reţinută fiabilitatea crescută a q, datorită ratei mai mici a
complicaţiilor.
Se admite, de asemenea, ca chimioterapia intraperitoneală poate
controla într-o măsură echivalentă diseminarea peritoneală a tumorii dar cu
efecte secundare mai mici.

83
 CAPITOLUL IV

ALTERNATIVE TERAPEUTICE ÎN CANCERUL OVARIAN ÎN STADII

AVANSATE
Cancerul de ovar este a patra cauză de deces la femeie. Multe din
paciente prezintă cancer de ovar în stadii avansate în momentul diagnosticului,
40 - 80 % din ele răspunzând la chirurgia reductivă şi chimioterapia care să
includă săruri de platină, dar 80 % din ele prezintă recădere în următorii 3 ani.
(C. M. Johnston şi col. - 2015).
În ciuda îmbunătăţirii permanente a terapiei, supravieţuirea la 5 ani
rămâne cantonată în jurul a 10 - 20 %.
De asemenea, răspunsul la chimioaterapia de a doua linie este încă
scăzut, în special la pacientele la care boala a evoluat în cursul primei cure de
citostatice bazate pe platinum.
În încercarea de a maximiza acţiunea sa împotriva cancerului ovarian,
cisplatinul a fost administrat direct intraperitoneal. Se realizează astfel
intraperitoneal concentraţii ale cisplatinului de 12 - 15 ori mai mari decât cele
plasmatice.
Cercetătorii de la Institutul cancerului din Olanda au demonstrat
existenţa de concentraţii toxice a cisplatinului de la nivelul suprafeţei
peritoneale (ten Bokkel Hulnink W. W. şi col. citaţi de C. D. Runowicz -1992).
Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă
îndelungată de timp la nivelul cavităţii peritoneale, administrarea
intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii şi
metastazelor peritoneale unor concentraţii ridicate, cu o toxicitate scăzută.
Pe lângă citostaticele propriu-zise, imunomodulatorii răspunsului imun
sunt cercetaţi cu asiduitate şi încercaţi în diferite combinaţii terapeutice în
tratamentul tumorilor maligne şi deci şi în cancerul ovarian.

INTERFERONII
84
 CLASIFICARE ŞI MECANISME DE ACŢIUNE
Alfa - interferonul ( -IFN) recombinat s-a dovedit eficient în tratamentul
unor cancere .
Administrarea sistemică a - lFN a produs o rată a răspunsurilor de
peste 18 % Ia pacientele cu cancer ovarian (Einhorn N. şi col. - 1982).
Studii recente au demonstrat existenţa răspunsurilor obiective Ia terapia
combinată, cisplatin -  - WN recombinat, pe cale intraperitoneală, unele din
ele fiind răspunsuri complete confirmate histopatologic (Markman M. şi col. -
1992).
Astăzi se ştie că, pe lângă acţiunea antivirală, interferonii pot afecta
profund anumite celule şi anumite funcţii ale organismului, incluzând
metabolismul, proliferarea celulară, stimularea hormonală, imunitatea şi
dezvoltarea tumorală.
Interferonii au fost clasificaţi în tipurile I şi II.
Interferonii de tip I sunt stabili Ia Ph - 2 şi sunt produşi de o varietate de
celule umane.
Interferonii de tip II sunt labili Ia Ph - 2 şi sunt produşi de o varietate
limitată de limfocite.
Interferonii de tip I includ IFN -  şi IFN -  Interferonii limfocitari şi
limfoblastici sunt IFN -  , în timp ce interferonul fibroblastic este IFN - 
Interferonul tip II, care a fost recunoscut ca fiind interferon imun, este IFN
- 
Producţia de IFN - în diferite tipuri de leucocite (limfocite macrofage)
este indusă de celulele străine, celule infectate cu virus, celule tumorale,
bacterii şi produşi bacterieni şi de către capsule virale.
Producţia de IFN - de către fibroblaşti, celule epiteliale şi macrofage
este indusă de virusuri şi diferiţi acizi nucleici străini.
Producţia de IFN - la nivelul limfocitelor T este indusă de prezenţa
antigenilor străini care au sensibilizat limfocitele T.

85
 În anumite condiţii, limfocitele “natural killer" pot produce şi ele IFN-.
Interferonul activează celula ţintă în primul rând prin legarea de
receptorul specific de la nivelul suprafeţei celulare, inducând astfel sinteza
proteinelor efectoare .
Aceste proteine intracelulare mediază diferitele acţiuni ale interferonilor.
Interferonii exercită un puternic efect asupra creşterii tumorale “in vitro",
atât prin mecanism direct cât şi indirect.
Ei îşi exercită efectul direct antiproliferativ printr-un mecanism citostatic,
încetinind creşterea celulelor tumorale prin prelungirea ciclului lor de
multiplicare.
Acest efect ar putea implica modularea concentraţiilor celulare ale 2', 5' -
oligoadenylatsintetazei şi/sau modularea oncogenelor de tipul c -myc, c - fas şi
c - H - ras (Contents S. şi col. - 1990).
În plus, interferonii îşi pot exercita efectul lor antiproliferativ prin depleţia
metaboliţilor esenţiali.
De exemplu, interferonii ,şi inhibă inducţia ornitindecarboxylazei
scăzând astfel biosinteza putresceinei şi a altor poliamide esenţiale.
De asemenea, IFN -  induce sinteza indolamin - 2, 3 - dioxigenazei, care
determină degradarea triptofanului.
IFN -  şi IFN -  exercită acţiuni directe antiproliferative printr-un
mecanism citotoxic.
Combinarea IFN -  fie cu IFN -  sau IFN -  interacţionează sinergic cu
celula printr-un mecanism necunoscut, pentru a amplifica citoliza.
Interferonii pot exercita efecte antiturnorale indirecte mediate de
leucocitele citotoxice ale gazdei şi de răspunsul imun celular.
a). Primul efect indirect ar putea implica o acţiune directă asupra
celulelor tumorale. De exemplu, ei pot determina o amplificare a exprimării
antigenelor de suprafaţă ale celulei, indusă de interferon, cum sunt antigenele
din complexul major de histocompatibilitate şi receptorii pentru TNF, rezultând

86
astfel o recunoaştere mai eficientă şi creşterea distrucţiei celulelor tumorale de
către macrofage şi leucocitele citotoxice.
b). Al doilea efect indirect ar putea implica creşterea producţiei de
anticorpi împotriva celulelor tumorale contribuind la amplificarea citolizei
tumorale mediată de complement şi de leucocitele citotoxice.
c). Al treilea efect indirect ar implica amplificarea citolizei tumorale indusă
de interferon, realizată de macrofage, limfocite ,natural killer" şi de către
limfocitele T.
În concluzie, interferonii demonstrează efecte antitumorale puternice,
prin exercitarea unor efecte antiproliferative directe asupra celulelor tumorale
ţintă determinaţi de amplificarea exprimării antigenelor de suprafaţă, ca şi prin
activarea celulelor efectoare citotoxice ale gazdei, pentru a distruge celulele
tumorale ţintă mai eficient.
Pe lângă aceste multiple acţiuni, interferonii par să amplifice exprimarea
fenotipică a anumitor gene supresoare tumoral (Stephen K. Tyring - 2015).
Complexitatea interacţiunii interferonului cu alte substanţe semnal
intercelulare (citokine) abia a început să fie înţeleasă.
Producţia iniţială de IFN este concomitentă cu producerea de către
limfocite şi macrofage a altor hormoni şi citokine.
Macrofagele produc interleukină - 1 (IL - 1), care induce producţia de IL-
2 Ia nivelul limfocitelor T, IL - 2 inducând, Ia rândul ei, producerea de IFN - 
sau IFN - . Mai departe, IFN -  poate amplifica activitatea celulelor “natural
killer”.
De asemenea, IFN -  pot activa macrofagele prin inducerea producerii
de către acestea a TNF. Interferonul --  poate amplifica activitatea citolitică a
TNF.
Aceste acţiuni antitumorale ale interferonilor au determinat folosirea lor în
terapia unor procese proliferative maligne Ia om.

87
 Astfel, Einhorn N. şi col.(1982) au folosit IFN - recombinat în
administrare sistemică în cancerele ovariene avansate, obţinând o rată a
răspunsurilor de peste 18 %.
S-a încercat, de asemenea, folosirea căii intraperitoneale pentru
administrarea interferonilor, singuri sau în asociere cu citostatice sau citokine
(Markman M. şi col. 1992).
Alţi autori au folosit calea intraperitoneală pentru a administra doze
masive de IFN -  (150 m U) în combinaţie cu carboplatin (400 Mg/m 2),
obţinând rezultate foarte bune, în special Ia pacientele cu reziduu tumoral < 2
cm.
Având în vedere avantajele oferite de calea intraperitoneală, precum şi
calităţile şi eficienţa antitumorală a interferonilor, mi-am propus să analizez
acţiunea conjugată a lFN -  recombinat împreună cu cisplatinul administrat pe
cale intraperitoneală plus administrarea sistemică de ciclofosfamidă în
cancerele ovariene avansate (IIc - IV) într-un studiu desfăşurat pe o perioadă
de trei ani.

STUDIU CLINIC
MATERIAL ŞI METODĂ DE LUCRU

Studiile efectuate în Clinica de obstetrică - ginecologie a Spitalului

Universitar Bucureşti în colaborare cu secţia de chimioterapie a Institutului
Oncologic Bucureşti s-au desfăşurat în perioada 1.04.2015 - 1.04. 2018.
În această perioadă au fost internate şi tratate în clinica noastră 67
paciente prezentând cancer de ovar. Din acestea un număr de 59 paciente au
prezentat cancer de ovar în stadii avansate ( II C - IV). Acestea au fost tratate
cu ajutorul a două protocoale terapeutice, după cura chirurgicală obligatorie.
PROTOCOLUL I constă în folosirea a două citostatice în administrare
sistemică.

88
 -CISPLATIN 100mg/m2 în prima zi
- CICLOFOSFAMIDĂ 1600 mg/m2 i. v., în prima zi şi ziua 2
PROTOCOLUL II foloseşte calea intraperitoneală pentru administrarea
citostaticelor şi interferonului.
- ALFA - INTERFERON RECOMBINAT 10 MU i. p, prima zi
- CISPLATIN 100 mg/m2 i. p, ziua 2
Concomitent cu administrarea celor două substanţe i.p., s-a administrat
şi un agent alkilant pe cale sistemică:
- CICLOFOSFAMIDĂ 600 mg/m2 i. v., ziua 2 şi ziua 3
Includerea pacientelor într-unul din cele două protocoale terapeutice s-a
făcut prin alternanţă.
CRITERIILE MINIME DE ADMISIBILITATE LA TERAPIA CU
CITOSTATICE

- STATUS BIOLOGIC ACCEPTABIL, FĂRĂ INSUFICIENŢĂ MAJORĂ A

ORGANELOR VITALE.
- NUMĂRUIL LEUCOCITELOR > 4000/mmc.
- NUMĂRUIL TROMBOCITELOR > 100000/mmc.
- CREATININA SERICĂ < 1,5 mg/dl.
- ABSENŢA ORICĂREI TUMORI REZIDUALE ÎN AFARA CAVITĂŢII
ABDOMINALE.
Tratamentul chimioterapic a fost început Ia 14 zile după cura chirurgicală
a tumorii. în cazul administrării citostaticelor pe cale intraperitoneală s-au folosit
2 litri de ser fiziologic încălzit Ia 370 C, infuzat intraperitoneal printr-un cateter
temporar, într-un interval de timp de 4 – 6 ore. Concomitent cu administrarea
i.p. a citostaticului s-a administrat i.v. un litru de ser fiziologic cu 3 g sulfat de
magneziu şi 40 g manitol. La pacientele cu ascită s-a procedat Ia drenarea
acesteia prin cateter înaintea administrării citostaticelor.

89
 A fost necesară administrarea a 500 mg Paracetamol la 6 ore pentru a
combate simptomatologia sindromului pseudogripal determinat de  -IFN.
Eficienţa tratamentului a fost evaluată prin analiza răspunsurilor, a
duratei răspunsului Ia citostatic şi a supravieţuirii.
Pentru stabilirea acestor parametri s-a recurs la:
- Ex. clinic general şi genital
- Laparotomia second - look, când a existat acceptul pacientei
- Ex. echografic şi tomografia computerizată
- Dozarea plasmatică a CA - 125
- Explorarea hematologică: Hig., VSH, Nr. trombocite, TGO, TGP,
Bilirubinemie, Creatininemie.

FIG. Nr. 16 Echografie endovaginală – Recidivă

Carcinom ovarian după ovariectomie; formaţiune parţial chistică 2,6cm,
parţial solidă cu neovascularizaţie.

Tipurile de răspuns la chimioterapie au fost:

90
 - răspunsul complet (RC) se caracterizează prin dispariţia tumorilor
macroscopice, cu biopsii negative şi lichid de spălătură peritoneală fără celule
tumorale.
- boala stabilizată (BS) se caracterizează prin absenţa creşterii
dimensiunilor tumorii şi prin absenţa apariţiei de noi metastaze
- răspunsul parţial (RP) se caracterizează prin reducerea cu 50 % a
diametrului maxim al tumorii
- boala în evoluţie (BE) se caracterizează prin creşterea dimensiunilor
tumorii sau apariţia de noi tumori
- pacientele care nu au fost supuse intervenţiei chirurgicale de
reevaluare au fost considerate fără semne de boală (FSB) dacă au avut
rezultate negative la ex. echografic, TC, ex. clinic şi nivele plasmatice ale CA -
125 < 35 U/ml, pentru cel puţin 3 luni.
Durata intervalului pentru RQ şi FSB a fost determinată între data
stabilirii RC sau FSB probate prin ex. clinic şi probele paraclinice (ex.
echografic, TC, CA - 125) şi data diagnosticării recidivei probate prin ex.
paraclinice, moarte sau aprilie 2018.
Durata totală a supravieţuirii s-a stabilit între data începerii curei de
citostatice şi deces sau aprilie 2018.

REPARTIŢIA STADIALĂ A CAZURILOR

Arată o preponderenţă netă a cancerelor de ovar în stadii avansate: II-c

= 12 cazuri, III = 36 cazuri şi IV = 11 cazuri. Se confirmă astfel că peste 70 %
din cancerele ovariene sunt cancere în stadii avansate în momentul
diagnosticului, în studiul nostru 59 din 67 de paciente ( vezi tabel 12).

TABEL nr. 8

91
 STADIUL BOLII

I II III IV

ANUL A B A B C A B C
2015 0 1 1 2 3 3 4 6 4
1996 0 0 1 0 5 1 3 7 3
1997 0 1 0 2 4 3 1 8 4
0 2 2 4 12 7 8 21 I
Total cazuri în cei trei ani

STADII DE BOALA

25

21
20

15
12

11
10
8 8
7 7
4 6
5 5
4 4 4 4
3 3 3 3 3
2 2 2 2
1 1 11 1 1
0 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

I II III IV

ANUL 1995 1996 1997 TOTAL

Subtipul histologic cel mai frecvent întâlnit dintre cancerele ovariene

epiteliale este cel seros (peste 50 %), iar gradul de diferenţiere intermediară
(GR. 2) a tumorii a fost cel mai des evidenţiat - 39 cazuri (vezi tabel nr. 13).
TABEL nr. 9.
REPARTIŢIA CAZURILOR DUPĂ TIPUL HISTOLOGIC ŞI GRADUL DE DIFERENŢIERE AL
TUMORII

92
Tipul histologic
Seros 44
Endometrioid 13
Mucinos 7
Alte tipuri 3
Gradul de diferenţiere histologică
GR. 1 19
GR. 2 39
GR.3 9

93
94
 Analizând repartiţia cazurilor pe grupe de vârstă, observăm că aproape
65 % din numărul total de paciente cu neoplasm de ovar sunt cuprinse în
decadele a V - a şi a VI - a de vârstă, maximul de frecvenţă întâlnindu-se Ia
pacientele cuprinse între 55 şi 64 ani (40 %). Tot din acest tabel putem
constata că femeile aflate Ia vârsta maximei activităţi (25 – 44 ani) prezintă o
rată cumulată a frecvenţei, care se situează în jurul a 20 % (vezi tabelul nr. 10).

TABEL nr.10
95
 REPARTIŢIA CAZURILOR PE GRUPE DE VÂRSTĂ

GRUPA DE VÂRSTĂ STADIUL %

I II III IV
15-24 ani 0 1 3 0 6%
25-34 ani 0 2 3 1 9%
35-44 ani 1 2 3 2 10%
45-54 ani 1 3 8 3 23%
55-64 ani 0 8 15 4 40%
65-74 ani 0 2 5 1 12%

65-74 ani 0 2 5 1

55-64 ani 0 8 15 4
grupe de vârsta

45-54 ani 1 3 8 3

35-44 ani 1 2 3 2

25-34 ani 0 2 3 1

15-24 ani 01 3 0

0 5 10 15 20 25 30
numar de cazuri

Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

Rata răspunsurilor la pacientele din grupa 1, care au fost tratate cu

citostatice pe cale i. v. este prezentată în tabelul nr.12 şi se corelează cu
durate de supravieţuire (tabelul nr. 12).

96
TABEL nr. 11

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIA STANDARD (i.v..) –

GRUPA I

VOLUM RC RP BS BE
TUMORAL FSB RCP
<2cmc 2 1 2 4 1
>2cmc 0 0 3 1 16

RC = RĂSPUNS COMPLET RP = RĂSPUNS PARŢIAL

FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ SBS=BOALĂ STAŢIONARĂ
R C P = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC BE = BOALA ÎN EVOLUŢIE
TABEL nr. 16
SUPRAVIEŢUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA I
(CHIMIOTERAPIE STANDARD)

VOLUM TUMORAL < 2 cm

F S B - 2 cazuri 36 luni
R C P - 1 caz 36 luni
R P - 2 cazuri 28 luni
B S - 4 cazuri, 26 luni
B E - 1 caz 24 luni
VOLUM TUMORAL  2 cm
R P - 3 cazuri 23 luni
B S - 1 caz 20 luni
B E - 16 cazuri
10 cazuri 16 luni
3 cazuri 10 luni
2 cazuri 8 luni
1 caz 6 luni

97
 Aşa cum se poate vedea din acest tabel, supravieţuirea în număr de luni
a fost de 36 de luni la pacientele care au prezentat un RCP sau FSB la
chimioterapia i. v. cu Cisplatin şi Ciclofosfamidă, numărul de luni de
supravieţuire scăzând progresiv pentru celelalte tipuri de răspuns: 28 luni
pentru pacientele cu RP, 26 luni pentru pacientele cu BS şi doar 24 luni pentru
pacientele cu BE.
Când volumul rezidual tumoral la prima intervenţie a fost mai mare de 2
cm în diametrul maxim al tumorii, supravieţuirea a scăzut semnificativ.
Astfel, pacientele cu R P au avut o supravieţuire de 23 de luni, cele cu B
S - 20 de luni, iar cele cu BE o supravieţuire care a durat între 16 şi 6 luni.
Aşa cum se poate observa, performanţele actului chirurgical şi în final
volumul rezidual tumoral sunt factori determinanţi ai eficienţei chimioterapiei
postoperatorii şi al duratei de supravieţuire a pacientelor.
Nivelurile plasmatice ale CA - 125 s-au corelat în general cu mărimea
volumului rezidual tumoral.

TABEL nr. 13
VALOAREA CA - 125 LA PACIENTELE DIN GRUPA I
Vallorille serice R C P / IF S B Tumoarea Tumoarea
Ale CA - 125 <2cm  2 cm
Postoperator

< 35 U/ml 3 7 0
 35 U/ml 0 0 20

În general, la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, valorile

plasmatice ale CA - 125 au variat între 65 şi 1500 U/ml, cu o medie de 210

98
U/ml, iar la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, nivelele plasmatice au
variat între 70 şi 6520 U/ml, cu o medie de 555 U/ml. Toate pacientele care au
prezentat RCP nu au avut valori ale CA - 125 mai mari de 35 U/ml.
Analiza rezultatelor obţinute la pacientele care au primit chimioterapie
asociată, sistemică ş1 intraperitoneală este sintetizată în tabelul nr.18 şi se
corelează cu durata de supravieţuire prezentată în tabelul nr. 19.

TABEL nr. 14

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIE

INTRAVENOASĂ + INTRAPERITONEALĂ
GRUPA a II a
VOLUM RC RIP BS BE
TUMORAL FSB RCP
<2cmc 4 1 3 1 0
> 2 cmc 0 0 2 3 15

RC = RĂSPUNS COMPLET
FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ
RCP = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC
RP = RĂSPUNS PARŢIAL
BS = BOALĂ STAŢIONARĂ
BE = BOALĂ ÎN EVOLUŢIE

TABEL nr. 15.

SUPRAVIEŢUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA a II a

(CHIMIOTERAPIE i. v. + i. p.)

VOLUM TUMORAL < 2 cm

FSB - 4 cazuri 36 luni

99
RCP - 1 caz 36 luni
RP - 2 cazuri 24 luni
BS- 1 caz 32 luni
VOLUM TUMORAL  2 cm
RP - 2 cazuri 30 luni
BS - 3 cazuri 27 luni
BE - 15 cazuri
8 cazuri 23 luni
2 cazuri 19 luni
3 cazuri 14 luni
2 cazuri 9 luni

Analiza rezultatelor publicate în cele două tabele arată că folosirea

citostaticelor în administrarea combinată, sistemică şi intraperitoneală,
împreună cu un imunomodulator de tipul  - IFN a crescut numărul de luni de
supravieţuire, în special la pacientele cu volum rezidual tumoral < 2 cm.
Pacientele cu RCP sau FSB au avut o supravieţuire de 36 de luni, cele cu RP -
34 de luni, iar pacienta cu BS - 32 de luni. La acest grup de paciente diferenţa
de număr de luni a fost de 6 luni.
La grupul de paciente al căror volum rezidual tumoral a fost > 2 cm.
diferenţa de număr de luni de supravieţuire a variat intre 3 şi 9 luni, beneficiul
fiind mai important Ia pacientele Ia care s-a folosit combinaţia citostatic -
imunomodulator şi două căi de administrare.
Monitorizarea evoluţiei bolii şi a eficienţei tratamentului chimioterapic s-a
realizat coroborând rezultatele obţinute Ia: examenul echografic, T. C. şi
dozare de CA - 125.
TABEL nr. 16

VALORILE PLASMATICE ALE CA - 125 LA PACIENTELE DIN

GRUPA a II a

Valoarea RCP / FSB Tumoarea Tumoarea

CA - 125 < 2 cm  2 cm

100
< 35 U/ml 5 4 o
> 35 Ulmi o o 20

Şi la acest lot de bolnave, nivelele plasmatice ale CA - 125 s-au corelat

în general cu dimensiunile volumului rezidual tumoral.
Pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatic
ale CA - 125 care au variat între 70 şi 1700 U/ml cu o medie de 225 U/ml, în
timp ce pacientele care au prezentat volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat
valori plasmatice care au variat între 85 şi 7050 U/mI., cu o medie de 750 U/ml.
De asemenea, pacientele care au avut un R P C nu au înregistrat valori ale CA
- 125 mai mari de 35 U/ml.

Având în vedere rezultatele concordante ale CA - 125 cu evoluţia bolii la

pacientele din cele două loturi studiate putem concluziona că acest marker
tumoral, alături de T.C. şi examenul echografic este un mijloc excelent de
monitorizare a tratamentului chimioterapic şi a evoluţiei bolii.
Analiza efectelor toxice hernatologice determinate de citostatice şi -IFN
pentru cele două căi de administrare este prezentată în tabelul nr. 21
Putem constata că administrarea sistemică a citostaticelor determină mai
frecvent apariţia granulocitopeniei (70 %) şi a leucopeniei (55 %) decât în cazul
administrării acestora pe cale intraperitoneală, unde granulocitopenia a apărut
în 55 % din cazuri, iar leucopenia în 40 % din cazuri.
În studiul nostru nu am fost nevoiţi să întrerupem administrarea
citostaticelor şi nici să folosim factori de creştere a clonei granulocitare (G
-CSIF), deoarece leucopenia nu s-a situat sub 2000 L/mm3.
De asemenea, nu am constatat apariţia infecţiilor severe datorate
neutropeniei. Nu am avut cazuri de anemie refractară Ia tratament. Celelalte
efecte toxice postchimioterapie sunt prezentate în tabelul nr. 18.
TABEL nr. 17
FRECVENŢA EFECTELOR TOXICE HEMATOLOGICE

101
EFECT TOXIC CALEA CALEA
INTRAVENOASĂ INTRAPERITONEALĂ
ANEMIA 7 6
< Hb 8g/dl 25% 20%
GRANULOCITOPENIA 21 16
<1000gran/mmc 70% 20%
LEUCOPENIA 16 12
<2000 L/mmc 55% 40%
TROMBOCITOPENIA 3 2
< 50000 pl/mmc 10% 8%

25
21
20
16 16
15 12
numar de cazuri
10 7 6
5 3 2

0
CALEA INTRAVENOASA CALEA INTRAPERITONEALA

ANEMIE GRANULOCITOP ENIE LEUCOP ENIE TROMBOCITOP ENIE

TABEL nr. 18

FRECVENŢA ALTOR EFECTE TOXICE

EFECT TOXIC CALEA CALEA

INTRAVENOASĂ INTRAPERITONEALĂ

DURERE ABDOMINALĂ 1(2%) 5(18%)

FEBRĂ 2(5%) 2(7%)
AMEŢELI 4(14%) 2(7%)
HIPOACUZIE 5(15%) 1(5%)

102
 EFECTE
NEUROMUSCULARE 6(21 %) 4(15%)

EFECTE PULMONARE 1(3,4%) 1(3%)

6
6
5
5 5
4
4 4
numar de cazuri 3

2
2 2 2
1 1 1 1
1

0
CALEA INTRAVENOASA CALEA INTRAPERITONEALA

Durere abdominala Hipoacuzie Febra Dureri neuro-musculare Ameteli Pulmonare

Nu au survenit cazuri de perforaţie intestinală la inserţia intraperitoneală

a cateterului, care să determine apariţia peritonitei secundare.
Febra neutropenică, determinată în special de  - IFN a fost stăpânită
prin administrarea de Paracetamol 500 mg la 6 ore. Ameţelile, hipoacuzia,
efectele toxice neuromusculare şi pulmonare au fost mai puţin frecvente în
grupa cu administrare intraperitoneală a citostaticelor- în schimb, durerile
abdominale au fost mai frecvente la acest grup, ele fiind totuşi tranzitorii şi
cupate cu opioide administrate pe cale orală.
Greaţa şi vărsăturile, prezente la toate pacientele au fost rezolvate cu
Metoclopramid, Clorpromazină sau derivaţi de Odansetron - în cazurile mai
grave. Se poate concluziona că această combinaţie chimioterapeutică poate fi
administrată în siguranţă pe cale intraperitoneală.

103
 Laparotomia second - look s-a efectuat după 6 cure de chimioterapie,
rata răspunsurilor fiind prezentată în tabelul nr. 19

TABEL nr. 19
RATA RĂSPUNSURILOR TERAPEUTICE LA LAPAROTOMIA SECOND-LOOK

STADIU Nr. cazuri RCP RP BS BE

II 11 2 3 3 3
III 12 0 1 3 8
IV 0 0 0 0 0

STADIUL III STADIUL II

25% 27% 27%

8%
0% 67% 18%
28%

BE RCP RP BS BE RCP RP BS

Laparotomia second - look s-a efectuat după 6 cure chimioterapice, Ia

pacientele care nu prezentau semne de boală pentru a verifica şi certifica
absenţa bolii, iar în cazul în care CA - 125 a fost mai mare de 35 U/ml sau/şi s-
au evidenţiat implante peritoneale sau metastaze parenchimatoase Ia ex.
echografic sau Ia T. C., pentru a se încerca o citoreducţie tumorală secundară.
Trebuie menţionat că o parte din paciente au refuzat laparotomia second
- look în special bolnavele cu o evoluţie clinică favorabilă.
De asemenea, nu am mai practicat laparotomie second - look după
curele de citostatice la pacientele din stadiul IV, la care calitatea vieţii era
precară, iar şansele unei citoreducţii tumorale secundare erau nerealiste.

104
 Având în vedere aceste condiţii, s-a putut realiza laparotomie second -
look Ia un număr de 23 paciente din cele două loturi. Astfel, rezultatele înscrise
în acest tabel arată o rată favorabilă a răspunsurilor pentru pacientele aflate în
stadiul II c în momentul realizării tratamentului chirurgical primar: 2 RCP, 2 RP,
3 BS şi doar trei paciente cu BE. Trebuie totuşi remarcat că din aceste trei
paciente cu BE Ia LSL, două erau FSB (CA - 125 < 35 U/ml, examenul
echografic şi T.C. negative).
Se confirmă astfel faptul ca LSL rămâne metoda paraclinică cea mai
performantă de reevaluare a cazurilor. în acelaşi timp se constată că Ia
pacientele aflate în stadiul III Ia momentul intervenţiei chirurgicale primare,
semnele de boală evolutivă Ia LSL erau frecvente (8 cazuri) şi doar un caz
prezenta RP şi trei cazuri prezentau BS. La aceste cazuri cu BE, citoreducţia
tumorală secundară nu a putut să realizeze dezideratul oncologic major
(absenţa leziunilor macroscopice sau volum rezidual tumoral < 1,5 cm.), pentru
a putea influenţa durata supravieţuirii, Ia aceste paciente rămânând ca unică
soluţie chimioterapia de supravieţuire cu polichimioterapie care să includă
Taxolul.
Pentru pacientele din stadiul IV Ia momentul intervenţiei chirurgicale
primare, laparotomie second - look nu-şi mai avea rostul, evoluţia clinică şi
examenele paraclinice evidenţiind din plin evoluţia bolii, pacientele Tinsele
refuzând reintervenţia, calitatea vieţii acestor paciente fiind profund alterată.

105
 CAPITOLUIL V

CONCLUZII

1. Tratamentul chirurgical constituie tratamentul primar al cancerului de

ovar.
Intervenţiile chirurgicale în stadiile incipiente ale cancerului de ovar au
caracter de radicalitate, în timp ce în stadii avansate realizează doar o
citoreducţie tumorală maximală, care să permită un tratament complementar
radio - chimioterapic eficient.

2. Tratamentul chirurgical trebuie urmat în mod obligatoriu de şase cicluri

polichimioterapice care să includă săruri de platină.

3. Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă

îndelungată de timp Ia nivelul cavităţii peritoneale, administrarea
intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii şi
metastazelor peritoneale unor concentraţii ridicate, cu o toxicitate redusă.

4. Folosirea imunomodulatorilor de tipul -IFN recombinat împreună cu

Cisplatinul pe cale intraperitoneală s-a dovedit eficientă în terapia cancerului de
ovar. Interferonul exercită puternice efecte antitumorale, atât prin mecanism
citotoxic direct (prelungirea ciclului de multiplicare, depleţia metaboIiţiIor
esenţiale), cât şi indirect (mediat de leucocitele cototoxice ale gazdei şi de
răspunsul imun celular).

106
 5. Eficienţa chimioterapiei depinde în mod fundamental de performanţele
actului chirurgical, în speţă de volumul tumoral rezidual.

6. Analiza rezultatelor chimioterapiei la pacientele din cele două loturi

arată că folosirea citostaticelor în administrare sistemică şi intraperitoneală,
împreună cu  - IFN, a crescut numărul de luni de supravieţuire, în special la
pacientele cu volum rezidual < 2 cm., ( 6 luni).
La grupul de paciente cu volum tumoral > 2 cm., diferenţa de număr de
luni de supravieţuire a variat intre 3 şi 9 luni, în favoarea pacientelor din lotul II.

7. Efectele toxice sistemice şi în special hematologice, au fost mai

numeroase şi mai intense la pacientele la care citostaticele au fost administrate
sistemic.

8. Studiul nostru arată că această combinaţie terapeutică: citostatic -

imunomodulator poate fi administrată în deplină siguranţă pe cale
intraperitoneală rata răspunsurilor fiind promiţătoare.

9. Monitorizarea tratamentului şi a evoluţiei bolii poate fi realizată cu

mare acurateţe cu ajutorul examenului echografic, T.C. şi a markerilor tumorali
(CA - 125).
Laparotomia second - look trebuie făcută pentru a confirma prin examen
histo-patologic absenţa semnelor de boală şi ori de câte ori se scontează pe
realizarea unei citoreducţii tumorale secundare eficiente.

10. Tratamentul adecvat ai cancerului de ovar este rodul unei munci în

echipă, care să cuprindă ginecologi, oncologi, chimioterapeuţi, radioterapeuţi,
anatomopatologi şi specialişti în imagistica medicală.

107
 BIBLIOGRAFIE

1. Adami H. 0., Berstrom R., Perssoni 1. et. al: The Incidence of ovarian
cancer în Sweden, 1960 - 1984. Am. J. Epidemiool. 132:446,1990.
2. American Cancer Society: Cancer factus and fugures - 2015. Atlanta
American Cancer Society, 2015.
3. Atack D. B., Nisker J. A., Allen H. H. - CA - 125 surveillance and
second - look laparotomy în ovarian carcinoma. A. M. J. Obstet.
Gynecol. 154: 287, 1986.
4. Aure J. C., Hoeg K. and Kolstrad P.; The clinical and histologic
studies of ovarian carcinoma: Long term follow up of 990 cases;
Obstet.Gynecol.,37,1,1971.
5. Bast R. C. Jr., Feeney M., Lazarus H. - Reactivity of a monoclonal
antibody with human ovarian carcinoma. J. Clin. invest. 68:1331,1981.
6. Bast R. C. Jr., Klug T. L., St. Johne - A radio immuno assay using a
monoclonal antibody to monitor the course of epithelal ovarian cancer.
N. Engl. J. Med. 309: 883, 1983.
7. Bast R. C. Jr., Knau 1. S., Epenetos A. - Coordinate elevation of
serum markers în ovarian cancer but not în benign disease cancer.
68: 1758, 1991.
8. Boga C. - Strategia oncologică în cancerul de ovar. Vol. Rez. Conf.
“Cancerul de ovar". Tg. Mureş, pag. 1, 1982.
9. Bruckner H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F., Modulation and
intensification of a cyclophosphamide, hexamethylmelamine
doxorubicin and cisplatin ovarian cancer regimen; Obstet. Gynecol.
73, 349 - 356, 1989.
10. .Burch D., Metcalfe S.: Gallagher G., Al - Azzawi F., Wheeler T. -
Soluble Interleukin - 2 receptors and CA - 125 în ovarian cancer, a

108
 longitudinal and cross sectional study. Eur J. Gynaec. Oncol. 5:
352,1994.
11. Burghardt E., Girardi F., Lahousen M. şi col.: Patterns of pelvic and
paraaortic lymph mode involvement în ovarian cancer Gynecol.
Oncol.; 40, 103,1991.
12. Campbell S., Bhan V., Royston P. - Transabdominal ultrasound
screening for early ovarian cancer Br. Med. J. 299: 1363, 1989.
13. Carolyn D. Runowicz - Advances în the Screening and Treatment of
ovarian Cancer; Ca - A Cancer Journal for Clinicians Nov. - Dec.
1992, Vol. 42 No. 6, 327.
14. Cramer D. W.: Lactase persistence and milk consurntion as
determinants of ovarian cancer. A. M. J. Epiderniol 130: 904, 1989.
15. David M. G., Guillermo T., Anais M., Vicki V. B., Ellen J., Michele F.
M. - Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer. Obst. and
Gynecol. Clin. of North America, 23: 2, 475 - 543, 1996.
16. Dembo A. J., Bush R. S., Beale F. A. şi col; The princes Margaret
Hospital study of ovarian cancer; Stager 1, 11 and asimptomatic III
presentations, Cancer treat rep.: 63, 249, 1979.
17. De Priest R. D., Shenson D., Fried A. - A morphology index based on
sond graphic findings în ovarian cancer. Gynaecol. Oncol. 51: 7,
1993.
18. Eihorn H., Bast R. C., Kapp R. C. - Preoperative evalaution of serum
CA - 125 levels în patients with primary epithelial ovarian cancer.
Obstet. Gyneacol. 67: 415, 1986.
19. Ferrari E. & Col. - Intraperitoneal Chimiotherapy With Carboplatin and
Recombinant IFN -  în Ovarian Cancer, Eur. J. Gynaec. Oncol., XV,
No. 6,1994, 437.
20. Gallion H. H., Maura P. D., J. R. Van Nagell - The molecular basis of
ovarian cancer - Cancer. Supple 76: 10. 2015.

109
21. Gallup D. G., Talledo D. E., Dudzinski M. R., Brown K. W.; Another
look at the second assessment procedure for ovarian epithelial
carcinoma; Am. J. Obst. Gyn. 157, 590, 1987.
22. Giorgio Bolis - Survival of Women with Adnanced Ovarian Cancer
and Complete Pathologic Response at Second Look Laparotomy -
Cancer, Jan., 1, 199ă, Vol, 77, 126.
23. Hainsworth J. D., Jones H. W. 3-RD. Burnett L. S., Etal: The rol of
Hexamethylmelamine în the combination chemotherapy of advances
ovarian cancer; A comparison of Hexamethylmelamine,
Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (H - CAP) versus
Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (CAP); Am. J. Clin.
Oncol. 13, 410 - 415, 1990.
24. Harlap S. - The epidemiology of ovarian cancer în Markam M. Hoskin
W. J- (EDS): Cancer of the ovary. New York. Raven Pres Ltol. 79,
1993.
25. Hervy E. A., Mike F. J., Herman R. M. - The National Cancer data
Base Raport on Ovarian Cancer: 1096, 2015.
26. Hoskins W. J., Rubin S. C., Dulaney E., Et. Al; Influence of secondary
cytoreductino at the time of second - look laparotomy on the survival
of patients' with epithelial ovarian carcinoma; Gynecol. Oncol. 34,
365, 1989.
27. Jacobs I., Davies A. P., Bridges - Prevalence screening - for ovarian
cancer în postmenopausal women by CA - 125 measurment ans
ultrasonography Br. Med. J. 306: 1030, 1993.
28. Kurjak A., Zalud I., Jurkovic D. - The assessment of andormal pelvic
blood flow by transvaginal color and pulsed Doppler. Ultrasound Med.
Biol. 16: 437, 1990.
29. Liotta L. A., Guirguis R. A., Schiffmann E. - Tumor autocrine motility
factor Prog. Clin. Biol. Res. 212- 17 - 24, 1986.

110
30. Lynch H. T., Watson, Berta T. A., Conwayta, Hipper C. R., Kaur P. -
Hereditary ovarian cancer: heterogeneity în age at diagnosis. Cancer,
61: 1460, 1991.
31. Marks J. R., Davidoff A. M., Kerns B. J. - Over – expresion and
mutation of p53 în epithelial ovarian cancer. Cancer Res-
51:2979,1991.
32. Menczer & Col. - Intraperitoneal chimiotherapy with Cisplatin and
Etoposide în Ovarian Carcinoma Patients who are Clinically în
Complete Remision - Eur. J. Gynaec. Oncol., XVI No. 1, 2015,12.
33. Neijt J. P., Ten Bokkel Huinink W. W., Van Der Burg M. E., Et Al -
Randomized trial comparing two combination cherno therapy
regimens 9 chap - 5 V CP) în advances ovarian carcinoma; J. Clin.
Oncol. 5, 1157, 1987.
34. Proca E. - Tratat de patologie chirurgical5 Vol. VII, 1983.
35. Rădulescu C. - Ginecologie, Vol. 2, 2015.
36. De Rosa, M. L. Mangoni di Stefano, A. Brunetti, C. Caraco, R.
Graziano, M. S. Gallo, A. Maffeo - Computed tomography and second
- look surgery în ovarian cancer patients. Eur. J. Gynaec. Oncol. XVI,
2, 123, 2015.
37. Salmon S. E. (ED) Philadelphia W. B. Saunders' 1190, p. 42/
International conference on the adjuvant therapy of cancer; Adjuvant
therapy of cancer IV; Proceedings' of the sixth International
conference on the adjuvant therapy of cancer.
38. Trincheri G. - Biology of natural killer cells. ADV. Immunol.
47.187,1989.
39. Vârtej P. - Ginecologie - Curs. Bucureşti 398, 1994.
40. Vârtej P. - Cancerul genito - mamar. Ed. Medicală, 1992.

111