REFERAT

PAPAVERINA

-2012-
 CUPRINS

A.Parasimpatoliticele
1.Introducere 2
2.Clasificare 2
B.Papaverina
1.Istoric si concepte de baza 3
2.Metode de obtinere 4
3.Particularitati structurale 9
4.Clorhidrat de papaverina 12
5.Relatie structura chimica-actiune farmacologica 18
6.Date clinice 19
7.Conservare 20
8.Produse farmaceutice 21
9.Bibliografie 22

1
 A.PARASIMPATOLITICELE
( SPASMOLITICE)

1.INTRODUCERE:

Sinonime: ANTICOLINERGICE
COLINOLITICE,
ANTIACETILCOLINICE,
ANTIMUSCARINICE

Definitie: Parasimpatoliticele sunt substante care antagonizeaza efectele

muscarinice ale Acetilcolinei si a parasimpatomimeticelor,prin blocarea
receptorilor muscarinici din sinapsele neuroefectoare parasimpatice si
producand astfel relaxarea musculaturii netede si diminuarea secretiilor
glandelor exocrine.
Deoarece actiunea lor principala se exercita asupra muschilor netezi sunt
considerate medicamente spasmolitice.

2.CLASIFICARE:

Aceste medicamente pot fi clasificate în funcţie de tipul de mecanism în:

a) Antispastice neurotrope parasimpaticolitice:
- naturale: atropina;
- de sinteză: butilscopolamoniu, propantelina, metantelina, oxifenoniu,
oxifenciclimina, fenpipramida, otilonium, clidinium, oxibutinin, tolterodina,
propiverina.
Acestea actioneaza direct asupra terminatiilor nervoase.Reprezentantul
principal al acestei grupe este ATROPINA.
b) Antispastice miotrope(musculotrope):
- naturale: papaverina;
- de sinteză: mebeverina, drotaverina, pitofenona, noraminofenazona
(metamizol).
Antispasticele musculotrope(miotrope) sunt substante care actioneaza
direct asupra fibrei musculare netede,scazand astfel tonusul musculaturii
netede si relaxand spasmul .Reprezentantul principal al acestei grupe este
PAPAVERINA.

Clasificarea parasimpatoliticelor dupa actiunea terapeutica:

a) Antispastice: - digestive si urinare ( atropina, scopolamina)
b) Midriatice: eumidrina,tropicamida,homatropina
c) Hiposecretoare: pirenzepinul

2
 B.PAPAVERINA

1.ISTORIC SI CONCEPTE DE BAZA:

Cunoscut inca din Antichitate ca antidiareic,opiul este constituit din

latexul uscat obtinut din fructele necoapte de “Papaver Somniferum”,cultivat
mai ales in Asia Mica, India si China.
Compozitia sa este complexa.Alaturi de principii inactivi: acizi organici,
proteine,zaharuri,gume,amestecuri de rasini si substante minerale,contine
aproximativ 25 de alcaloizi in proportii diferite,care variaza dupa originea
produsului.
Dupa structura lor chimica,acesti alcaloizi se impart in:

a. alcaloizi cu nucleu fenantrenic, cu actiune asupra SNC :

-morfina,se afla in produsul natural in proportie de 3-23%
-codeina, in proportie de 0.3-3%
-tebaina,se gaseste in proportie de 0.3%

b. alcaloizi cu nucleu izochinolinic,cu actiune predominant spasmolitica

asupra muschilor netezi:
-papaverina,se gaseste in proportie de 0.8-1.2% in produsul natural
-narcotina, in proportie de 2-12%
-narceina, in proportie de 0.2%

In secolul XVIII devenise populara fumarea opiului in Orient.In 1806 a

fost izolata o substanta pura plecand de la opiu: morfina.Foarte rapid au fost
descoperite si alte alcaloide continute de opiu cum ar fi codeina si 1832 si
papaverina in 1848 de catre Merck.
Papaverina este un alcaloid ,cu nucleu de benzilizochinolina,ce se gaseste
in stare naturala in mac(“Papaver somniferum”) si in opiu ,de unde se poate
izola.

3
 2.METODE DE OBTINERE A PAPAVERINEI:

Structura papaverinei a fost efectuata prin mai multe metode de numerosi

cercetatori,printre care citam pe A. Pictet, E. Spath, C. Mannich.

A.Metoda Pictet:
VARIANTA 1.
Aceasta metoda porneste de la ω-aminoacetoveratrona,care se acileaza
cu clorura acidului homoveratric,prin reducerea amidocetonei obtinute (cu
amalgam de sodium) se formeaza alcoolul respective si apoi eliminarea a doua
molecule de apa(P2O5),inchinzandu-se inelul izochinolinic,rezulta papaverina.
ω-Aminoacetoveratrona, de la care s-a pornit, se obtine plecand de
veratrol care se condenseaza cu clorura de acetil in prezenta clorurii de
aluminiu( Reactia Friedel-Crafts) cu formarea acetoveratronei(3,4- dimetoxi-
acetofenona); aceasta se transforma in izonitrozoderivat (NaNO 2 + HCl) care
prin reducere trece in aminoacetoveratrona.

O
O
Cl H3CO
H3CO CH3 H3CO
AlCl3 CH
+ C =O +O=N-OH +2H2
- HCl
H3CO -H2O H CO
H3CO CH3 3 N-OH SnCl2
Veratrol Clorura de Acetoveratrona Izonitrozoacetoveratrol
acetil
O Cl
C O
CH2 H3CO
CH2

+ H3CO NH
O C
O
H3CO OCH3
CH2
+2H2 CH2 OCH3
SnCl2
NH 2 Clorura acidului
H3CO
homoveratric
ω-Aminoacetoverartrona OCH3
OCH3

4
 O OH
H3CO H3CO H3CO
CH2 CH2
N
N N H3CO
H3CO HO H3CO
C HO
C CH2
CH2 [H] P2O5
CH2
- 2H2O
OCH3
OCH3 OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

Veratrolul, material prima necesara sintezei, se obtine prin metilarea

guaiacolului cu dimetil sulfat.
Clorura acidului homoveratric se obtine din acetoveratrona, prin tratare
cu sulfura de amoniu, cand se obtine amida acidului homoveratric care prin
hidroliza si clorurare trece in clorura acida respective.

H3CO CO
H3CO CH2
CH3 H3CO CH2
+ (NH4)2S CONH2 SOCl2 CO
H3CO
H3CO
H3CO Cl

Desi acest procedeu ofera randamente de 95%, el nu se aplica intensive

deoarece este foarte complex si greu de urmarit.

VARIANTA 2.

O varianta a metodei de sinteza indicate de A. Pictet porneste de la

homoveratrilamina:
Se ajunge la un produs intermediar ( 3,4- dihidropapaverina ), care prin
dehidrogenare in prezenta azbestului platinat la 200 oC, conduce la papaverina.

5
 O C Cl
CH2 H3CO
H3CO
+ - HCl NH
NH 2 H3CO
H3CO OCH3
OCH3 C
OCH3 CH2
Homoveratrilamina OCH3

H3CO
+ POCl2 H3CO
N dehidrogenare
H3CO
H3CO N
H3CO
CH2 H3CO
CH2
3,4- Dihidropapaverina

OCH3

OCH3
Papaverina

Homoveratrilamina se poate obtine prin unele scheme de sinteza usor de

urmarit:

a. pornind de la aldehida veratrica ,care la randul ei rezulta prin metilarea

vanilinei:

H3CO CH O H3CO
H3CO
+ CH3NO 2 [H]
NO 2
H3CO NH 2
H3CO H3CO

Aldehida veratrica 3,4-Dimetoxin- itrostiren

b. pornind de la veratrol , printr-o reactie de clormetilare (in prezenta

formaldehidei si a acidului clorhidric) se ajunge la clorura de 3,4-

6
 dimetoxibenzil care la tratare cu cianura de potasiu formeaza nitrilul
acidului homoveratric; hidrogenarea acestui nitril conduce la
homoveratrilamina:

H3CO CH2Cl
H3CO CH2
+ CH3 O
+ HCl +KC= N
C

H3CO H3CO N

H3CO
+2 H2

NH 2
H3CO

B. Metoda H. Wahl:

In 1950 H. Wahl a elaborate un procedeu de sinteza a papaverinei cu

randamente care au permis transpunerea la scara industriala.
Se porneste de la aldehida veratrica si acid hipuric, substante care se
condenseaza intre ele in prezenta anhidridei acetice si a acetatului de sodium
anhidru,cand rezulta o azlactona, prin a carei hidroliza se obtine, dupa
conditiile folosite, acid veratrilidenhipuric sau acid 3,4-dimetoxifenilpiruvic.
La tratare cu ammoniac in solutie apoasa, la 100 oC, ambii produsi conduc
la acidul α-(3,4-dimetoxifenil)- propionic,care se esterifica, se ciclizeaza cu
ajutorul oxiclorurii de fosfor,se hidrolizeaza(grupa ester)si se decarboxileaza
prin incalzire la 140o C in tetralina, ajungandu-se la 3,4-dihidropapaverina,
aceasta prin incalzire la 250oC in acelasi solvent, in prezenta carbunelui
paladat,conduce la papaverina:

7
 O
H3CO CH C C
H3CO CH=O H2C COOH + ( CH3CO)2O O
N C
+
HN C C6H5 CH3COONa
H3CO H3CO C6H5
O

H3CO CH C COOH

HN C C6H5
H3CO H3CO CH2
O
CH-COOH
Acid veratrilidenhipuric + NH 3
+ H2O NH
H2O OCH3
H3CO O =C

CH2
H3CO CH2 C COOH OCH3

H3CO

Acid 3,4-dimetoxifenilpiruvic

H3CO COOCH3

N
H3CO
H3CO
1) CH3OH; H2SO4 CH2 1) KOH N
OCH3
2) - CO2
2) POCl3 H3CO
CH2 OCH3

OCH3 3,4-Dihidropapaverina
OCH3

C. Metoda R. Robinson:

R.Robinson explica biogeneza papaverinei astfel:

Papaverina se poate obtine prin incalzirea amestecului echimolecular de
3,4-dimetoxifeniletilamina si acid 3,4-dimetoxifenilacetic la 145-150 oC(sub vid)
sau la 220-280oC ,cand se obtin randamente de 71-87%.Purificarea produsului
se face prin recristalizari repetate din benzene sau xilen.
Un produs mult mai pur se obtine prin condensarea celor doua componente
in mediu de tetralina,decalina,sau xilen,care,permitand indepartarea apei sub
forma azeotropa,asigura si randamente mari (92-93%), la durate de reactie ce
nu depasesc 4 ore.

8
 H HO
C= O H3CO
NH
HO N
CH2 HO Aromatizare
+
- H2O CH2 Metilare H3CO
NH 2 CH2
HO
OH
3,4-dihidroxi-feniletilamina OH OH
( dopamina )
ehida
3,4-dihidroxi-fenilacetald OCH3
OH
OCH3

Papaverina

D. Sinteza papaverinei dupa separarea morfinei si codeinei:

Pentru obtinerea papaverinei se alcalinizeaza cu amoniac apele ramase

dupa separarea morfinei si codeinei din opiu, care contin papaverina alaturi de
alti alcaloizi;rezulta un precipitat format din papaverina,tebaina si narceina,
care se dizolva in solutie diluata de NaOH. Dupa filtrare, solutia alcalina se
neutralizeaza cu acid acetic si se trateaza cu acetat bazic de plumb;precipita
papaverina sub forma de combinatie plumbica, in timp ce ceilalti
alcaloizi( tebaina si narceina) raman in solutie. Precipitatul se dizolva la cald in
alcool , apoi papaverina se transforma in oxalat acid, care se purifica prin
recristalizari din apa.Dupa descompunerea oxalatului acid de papaverina prin
adaugare de CaCl2 si dupa izolarea oxalatului de calciu format,solutia se
alcalinizeaza cu amoniac si papaverina pusa in libertate se izoleaza si se
purifica prin recristalizari cu alcool.

3..PARTICULARITATI STRUCTURALE:

a. Structura chimica:

6,7-Dimetoxi-1-(3,4-dimetoxibenzil)-izochinolina (IUPAC) Structura 3D

9
 Este un alcaloid cu structura izochinolinica, izolat din opiu, dupa separarea
morfinei si codeinei.Spre deosebire de morfina si codeine, papaverina nu
contine un nucleu fenantrenic.

b. Proprietati fizice:

 Descriere: pulbere cristalina,incolora, greu solubila in apa, solubila in

etanol,cloroform si benzen.
 Formula moleculara: C20H21 NO4
 Greutate moleculara:339.385 g/mol
 Punct de topire: 201o C
 Punct de fierbere: 137.5 OC (masurat la 1500 Pa)
 Densitate: 1.308 g/cm3
 Indice de refractie: 1.625

c. Identificare:
1. Papaverina in prezenta acidului sulfuric concentrate,la cald, produce o
coloratie violeta.

2. Sub actiunea amestecului sulfonitric(amestec de H 2SO4 conc si HNO3 conc)

formeaza o coloratie rosie portocalie.

3. In prezenta H2SO4, care contine formol, produce o coloratie la inceput

albastra-verzuie,care trece in roz,rosu si apoi in brun.

d. Proprietati chimice:
Formula de stuctura admisa astazi pentru acest alcaloid a fost stabilita prin
reactii de degradare hidrolitica, topire alcalina ,degradare oxidative pana la
compusi cunoscuti si confirmata prin sinteza.

1. Reactia de topire alcalina:

Prin incalzire in prezenta KOH pana la fuziune,molecula papaverinei se
scindeaza rezultand 6,7-dimetoxiizochinolina si 3,4-dimetoxitoluen (homo
Veratrol):

H3CO
OCH3
N
H3CO
H3CO
CH2 KOH/ toC N +
OCH3
H3CO
OCH3 OCH3

OCH3

Papaverina 6,7-Dimetoxi-izochinolina Homoveratrol

10
 2. Reactia cu KMnO4 :
Prin oxidare cu KMnO4 ,grupa metilenica internediara se transforma in grupa
cetonica, obtinandu-se papaveraldina.Prin oxidare mai prelungita molecula se
rupe cu formare de acid veratric,acid dimetoxiizochinolincarboxilic,acid m-
hemipinic si acid piridintricarboxilic.

H3CO H3CO
N N
H3CO H3CO H3CO
CH2 oxid N
+KMnO 4 C=O
H3CO

COOH
OCH3 OCH3

OCH3 OCH3
Papaverina Papaveraldina Acid dimetoxiizochi-
nolincarboxilic

H3CO

H3CO
COOH
Acid dimetoxiizochinolincarboxilic

COOH
H3CO HOOC
COOH
N OCH3
HOOC
H3CO COOH OCH3
COOH
Acid m-hemipinic Acid piridin-2,3,4-tricarboxilic Acid veratric

11
 3. Reactia cu acidul iodhidric:
Prin acidoliza cu HI se pun in libertate 4 moli de iodura de metal si se
formeaza o noua baza , care contine 4 grupari fenolice,denumita papaverolina.

H3CO
HO
N
N
H3CO
+ HI HO
CH2
-4CH3I CH2

OCH3

OH
OCH3
OH
Papaverolina

4. Papaverina precipita cu o serie de reactivi generali ai alcaloizilor:

 Cu acidul hexaclorplatinic, H2[PtCl6], formeaza un hexaclorplatinat
cristalin cu p.t=186o
 Cu acidul picric formeaza un picrat cu p.t=183 o
 Cu acidul picrolonic formeaza un picronolat cristalizat acicular cu
p.t=221o

4. CLORHIDRAT DE PAPAVERINA:

Produs oficinal, prevazut in FR X (Papaverini hydrochloridum)

Clorhidrat de papaverina
(FR X, pag726)

OCH3
OCH3

H2C
Cl
H3CO
N H

H3CO

C20H21NO4 * HCl M r 375.9

12
 Clorhidratul de papaverina este clorhidrat de 1-(3,4- dimetoxibenzil)-6,7-
dimetoxiizochinolina. Contine cel putin 99.0% si cel mult 101,0% C 20H21NO4 *
HCl raportat la substanta uscata.

a. DESCRIERE:

Clorhidratul de papaverina se prezinta sub forma de cristale sau pulbere

cristalina alba, fara miros, cu gust slab amar si arzator.
Se topeste la aproximativ 220o C,cu descompunere.

b. SOLUBILITATE:

Solubil in 10 ml cloroform,40ml apa,120 ml alcool, practice insolubil in eter.

Solutia A: 0.50 g clorhidrat de papaverina se dizolva in 20ml apa proaspat
fiarta si racita si se completeaza cu acelasi solvent la 25ml.

c. IDENTIFICARE:

1. Spectrul in ultraviolet al solutiei 0.005% m/V prezinta 4 maxime: la 245 nm, la

282nm, la 309 nm si la 326 nm. (FR X)

2. Spectrul in infrarosu trebuie sa corespunda celui obtinut cu clorhidrat de

papaverina (s.r) prin dispersie in bromura de potasiu(R).(FR X)

3. REACTIA CU H2SO4 concentrat:( FR X)

 Principiul metodei:
Clorhidratul de papaverina formeaza cu acidul sulfuric concentrat si la cald ,
o coloratie violeta, reactie care il deosebeste de morfina.

 Tehnica de lucru:
La 10 mg clorhidrat de papaverina se adauga 1 ml acid sulfuric( R) si se
incalzeste; apare o coloratie violeta.

4. REACTIA DE PRECIPITARE A PAPAVERINEI BAZA (FR X)

 Principiul metodei:
Prin tratare cu NH3 100 g/l (R ), clorhidratul de papaverina pune in libertate
papaverina baza, cu p.t.=1470C.

13
 +

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

H2C
CH2
H3CO
N H
Cl
+ NH 4OH
H3CO + NH4Cl+ H2O

H3CO H3CO

 Tehnica de lucru:
0.1g clorhidrat de papaverina se dizolva in 10ml apa si se incalzeste la
aproximativ 50o C, se adauga NH4OH 100 g/l (R ) sub agitare pana la aparitia
unei tulbureli, se lasa in repaus 5 minute, apare un precipitat care se spala cu
apa si se usuca, dupa care se topeste la 145-147 0 C.

5. REACTIA CU REACTIVUL MARQUIS (H2SO4 formolat):

 Principiul metodei:
Clorhidratul de papaverina formeaza cu reactivul Marquis, initial o coloratie
galbena-verde,care devine roza-rosie si, in final, bruna-murdar.
Reactia diferentiaza papaverina de morfina si eterii sai,care dau de la
inceput o coloratie violeta-purpurie.

 Tehnica de lucru:
0.01g clorhidrat de papaverina se trateaza cu 1ml H 2SO4 (R ) si 0.05 ml
solutie formaldehida (R ) cu aparitia gamei de culori mai sus mentionata.

6. REACTIA PENTRU IONUL Cl (FR X)-:

 Principiul metodei:
Ionul de clorura poate fi caracterizat sub forma de clorura de argint:

14
 +

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

H2C
CH2
H3CO
N H
Cl
+ AgNO3+H2O
H3CO + AgCl+HNO3

H3CO H3CO

 Tehnica de lucru:
0.05 g clorhidrat de papaverina se dizolva in 2ml apa,se aciduleaza cu acid
nitric 100g/l (R ) si 0.15 ml AgNO3 20g/l (R ) rezultand un precipitat alb cazeos.

7. REACTIA CU APA HClO:

 Principiul metodei:
Prin tratarea clorhidratului de papaverina cu apa de clor,in prezenta acidului
sulfuric concentrate, apare o coloratie slaba la rece,care devine albastra-violet
la cald.

 Tehnica de lucru:
0.01g substanta se dizolva in 2ml acid sulfuric concentrate, se adauga cu
atentie 1ml apa de clor si se incalzeste pe baie de apa pana apare coloratia
mentionata.

8. REACTIA CU REACTIVUL ERDMAN:

 Principiul metodei:
Prin tratare cu reactive Erdman,clorhidratul de papaverina formeaza o coloratie
rosie-inchisa.

 Tehnica de lucru:
0.01g substanta se trateaza cu 1 ml reactiv Erdman,apare coloratia mentionata.

9. REACTIA CU K3[Fe(CN)6]:

 Principiul metodei:
Cu reactivul Marquis si in prezenta hexacianoferatului (III) de potasiu,
clorhidratul de papaverina formeaza o coloratie albastra-verzuie,care vireaza in
violet-verde si apoi in galben brun.

15
  Tehnica de lucru:
0.05g substanta se trateaza pe o sticla de ceas cu 2-3 picaturi reactive si 3-4
cristale de hexacianoferat (III) de potasiu;apare gama de culori mentionata.

d. DETERMINARE CANTITATIVA:

1. Metoda acido-bazica in solutie apoasa

 Principiul metodei:
Clorhidratul de papaverina, prin functia acida reprezentata de ionul
pozitiv,poate ceda protoni ionilor de hidroxid,formand molecule de apa
nedisociate si eliberand papaverina baza greu solubila.Din aceste motive el
poate fi determinat cantitativ cu o solutie alcalina,indicator fenoftaleina si in
mediu hidroalcoolic,pentru realizarea unui mediu omogen de reactie, papave-
rina baza fiind solubila in acesta.

OCH3 OCH3
OCH3 OCH3

H2C
CH2
H3CO
Cl
+ HO- H3CO + H2O
N H
N
H3CO H3CO

 Tehnica de lucru:
0.500 g substanta,cantarita la balanta analitica,se dizolva intr-un amestec
de 50ml apa si 25ml alcool etilic neutralizat la fenoftaleina.Se mai adauga 2-3
picaturi solutie indicator fenoftaleina si se titreaza cu solutie 0.1mol/l NaOH
pana la coloratie roz,persistenta.

 Calcul:
I. 1mol NaOH 0.1 mol/l……………… 1 mol clorhidrat de papaverina
40g NaOH 0.1mol/l………………. 375 g clorhidrat de papaverina
V x Tr NaOH O.1mol/l…………………..x
II. 1ml solutie NaOH 0.1mol/l………………Mrx M0xn/1000=0.0375g clorhidrat
de papaverina
VxFNaOH 1mol/l………………………………..x

X= VxFNaOH 0.1mol/l x 0.0375/1

a g proba………………………x g clorhidrat de papaverina

100 g proba……………………...y% g clorhidrat de papaverina

16
2.Metoda acido-bazica in solventi neaposi

 Principiul metodei:
Papaverina,datorita atomului de azot heterocyclic,are character bazic
slab,care este exaltat in solventi neaposi protogenici sau aprotici.Ca mediu de
reactie se foloseste cloroformul, iar determinarea se face cu o solutie titrate de
acid percloric in dioxin,folosind ca indicator galbenul de metanil.In cazul
clorhidratului de papaverina,deoarece acidul percloric nu deplaseaza cantitativ
acidul clorhidric,este necesara fixarea in prealabil a ionului clorura sub forma
clorurii de mercur(II), neionizata in mediul de reactie,la tratatre cu acetate de
mercur(II).Se formeaza acetatul de papaverina,care are caracter bazic
pronuntat prin ionul acetate si poate fi titrat cu acid percloric.

OCH 3 OCH 3

OCH 3 OCH 3

H2C H2C
H 3 CO
H 3 CO CH 3 COO-
N +H
+
NH + Cl - Hg(CH 3 COO)2

H 3 CO H 3 CO

OCH3
OCH3

H2C
+ 2HClO4 H3CO ClO-4 + 2CH3-COOH
N+H

H3CO

Perclorat de papaverina

 Calcul:

I. 1 mol HclO4 0.1mol/l..........................1 mol clorhidrat de papaverina

105 g.......................................375 g
VxTr HclO4 .................................................x

II. 1 ml HClO4 0.1ml/l...................................... MrxM0xn/1000

VxTr HClO4 .....................................................x

MrxM0xn/1000 =0.0375 g clorhidrat de papaverina

17
 a g proba..................................x g clorhidrat de papaverina
100 g proba...............................y% g

 Tehnica de lucru:
0.5 g clorhidrat de papaverina se dizolva in 30ml cloroform(R),se adauga 5ml
solutie acetat de mercur (II) in acid acetic anhidru (R).Dupa adaugarea a 2-3 pic
solutie indicator galben de metanil in dioxan,se titreaza cu o solutie 0.1mol/l
acid percloric in dioxan pana la coloratie rosu-violeta.

5.RELATIE STRUCTURA CHIMICA-ACTIUNE FARMACOLOGICA:

Desi este un alcaloid intrebuintat foarte mult ca medicament,papaverina

are totusi o valoare terapeutica limitata.In afara de aceasta,fiind o baza
slaba,sarurile cu acizii minerali sunt usor hidrolizabile formand solutii cu
reactie acid;din aceasta cauza,la administrare parenterala,din solutiile sarurilor
precipita la locul de injectare alcaloidul baza,care este greu rezorbabil, injecta-
rea devenind dureroasa.
Pentru inlaturarea acestor inconveniente s-au intreprins numeroase studii.
Aducandu-se modificari grupelor eterice,substituientului benzilic sau chiar mai
profunde,nucleului de baza izochinolinic,s-a ajuns la substante cu structuri
chimice uneori apropiate de a papaverinei,alteori foarte diferite,urmarindu-se
intotdeauna compusi mai usor de obtinut prin sinteza,cu insusiri spasmolitice
mai puternice si mai bine suportati.
Prin cercetarea unui numar mare de compusi s-au putut stabili relatii intre
structura chimica si actiunea farmacodinamica,ajungandu-se la unele concluzii
care merita a fi mentionate.
Prezenta grupelor metoxil din molecula papaverinei nu este semnificativa
pentru actiunea spamolitica.
Absenta completa a acestor grupari eterice nu suprima actiunea,in schimb
inlocuirea celor patru grupe metoxil cu grupe etoxil aduce un plus de activitate
si in acelasi timp determina scaderea toxicitatii(exemplu:ETAVERINA).
Introducerea unei functii hidroxil la grupa metilenica ce reuneste nucleul
benzenic cu cel izochinolinic(PAPAVERINOLUL) sau inlocuirea grupei metile-
nice cu o grupa carbonilica(PAPAVERALDINA),conduce la toxicitate marita.
Prezenta radicalului benzil distribuit in structura papaverinei nu are o
insemnatate prea mare pentru actiunea spasmolitica;prin suprimarea grupei
metilenice,care separa cele doua structuri aromatice sau altfel spus, prin
inlocuirea radicalului benzil cu un radical fenil disubstituit cu grupe metoxi
(CHINOPARINA)sau metilendioxi in aceleasi pozitii(NEUPAVERINA) sau
trisubstituit cu grupe etoxil(OCTAVERINA),rezulta compusi mult mai activi si
cu toxicitate mica.

18
H5C2O

N
H5C2O H3CO
CH2
N OCH3
H3CO
OC2H5 CH OCH3
OC2H5 OH
Etaverina Papaverinol

H3CO
O
N H2C N
H3CO O

O
OCH3
O C
OCH3 H2
Chinoparina Neupaverina

Daca radicalul benzil se inlocuieste cu piridil se obtin compusi cu

activitate spasmolitica de 20 ori mai puternica decat a papaverinei,dar cu
toxicitate mult mai mare.Pozitia acestor substituienti aromatici pe nucleul
izochinolinic (la C1) pare a fi specifica;prezenta lor in alte pozitii nu aduce
niciun avantaj.
Nucleul izochinolinic nu este indispensabil pentru actiunea spasmolitica.
Prin deschiderea ciclului tetrahidropapaverinei rezulta bis-(dimetoxifeniletil)-
amina,care mai pastreaza slabe proprietati spasmolitice.

H3CO OCH3
NH

H3CO OCH3

Bis-(dimetoxifeniletil)-amina

19
 Se pare ca actiunea acestui produs nu este influentata de prezenta sau
absenta grupelor metoxil,dar prin lungirea catenelor alifatice activitatea creste
foarte mult.

6.DATE CLINICE:

a.Actiune:

Vasodilatator si antispastic prin actiune directa asupra musculaturii

netede; efectul se mentine circa 2 ore dupa administrarea orala, si,40,respectiv
20 minute dupa injectarea intramusculara sau perfuzia intravenoasa.
Injectarea i.v este urmata de o actiune moderata,dar incontestabila, de
crestere a circulatiei cerebrale.
Este bronhodilatator musculotrop si coronarodilatator relativ
slab;deprima conducerea atrioventriculara,prelungeste perioada refractara a
miocardului,scade excitabilitatea.
Nu are actiune importanta pe SNC.

b.Indicatii terapeutice:

Este utilizat in:

 spasme si tulburari circulatorii periferice si centrale, atero-
scleroza cerebrala(ca vasodilatator)
 crize de hipertensiune arteriala acuta(injectabil),ca vasodilatator
 insuficienta coronariana(ca vasodilatator)
 spasm bronsic( ca bronhodilatator)
 spasme si colici biliare,intestinale,uretrale, de obicei in asociere
cu atropina( ca antispastic)
 in tratamentul de fond al anginei pectorale si al infarctului mio-
cardic

c.Doze si mod de administrare:

ADULT:
 Oral: 1 cpr(100mg),la nevoie,3-5 cpr pe zi.
 Parenteral: -i.v sau i.m(diluat si lent,in 2-3 minute), 40-120mg,repe-
tat eventual la interval de 3 ore
 Perfuzie i.v: diluat in solutie clorurata sau glucoza izotona,la PH
de max 6, 40-200mg o data

COPII: 6mg/kg/zi sau 200mg/m2/zi divizat in 3-4prize

d.Interactiuni medicamentoase:

Nu se asociaza cu medicamente β-adrenergice( risc crescut de aritmii).

Asocieri contraindicate cu sulfamide, levodopa.Papaverina scade actiunea
levodopa.

20
 Papaverina poate creşte efectul hipotensiv al medicamentelor
antihipertensive.
Efectele papaverinei sunt accentuate de anestezice generale, analgezice,
sedative, tranchilizante şi diminuante de fumat.
Multe deprimante selective (printre care şi clorhidratul de papaverină) pot
induce dependenţă în cazul abuzului medicamentos.

e.Reactii adverse:

În timpul tratamentului cu papaverină pot să apară următoarele reacţii

adverse:
 tahicardie, congestia feţei, somnolenţă, transpiraţii, constipaţie;
de aceea conducatorii de vehicule si utilaje trebuie avertizati cu privire la
aparitia somnolentei.
 rareori, în cazul tratamentului prelungit, pot creste trecator trans-
aminazele si fosfataza alcalina.

f.Proprietati farmacocinetice:

După administrarea pe cale orală papaverina se absoarbe rapid. Este

epurată predominant prin metabolizare, cu un timp de înjumătăţire scurt (1-2
ore). Se excretă pe cale urinară sub formă de metaboliţi. De asemenea, se
excretă în laptele matern,motiv pentru care se recomandă ca papaverina să nu
fie utilizată în timpul sarcinii şi alăptării.

7.CONSERVARE:
Se conditioneaza in recipiente bine inchise,ferit de lumina,la SEPARANDA.

8.PRODUSE FARMACEUTICE:
 CLORHIDRAT DE PAPAVERINA (Fabiol): cpr 100mg
 PAPAVERINA (Sicomed): sol. inj. 40mg/ml,cpr 100mg
 PAPAVERINA(Galenic Farm):cpr 50mg,100mg,200mg
 PAPAVERINA 100mg(Laropharm):cpr 100mg
 PAPAVERINA 100mg (Labormed Pharma):cpr 100mg
 PAPAVERINA CLORHIDRAT(Sintofarm):cpr 100mg
 APILARNIL POTENT Y: apilarnil liofilizat,extract uscat de telina,
metiltestosteron,acid folic.yohimbina,papaverina 60mg,glicerofosfat de calciu.

21
 9.BIBLIOGRAFIE:

 Zota V.- Chimie farmaceutica, Ed. Medicala, Bucureşti 1985

 Elena Haţieganu,Roxana Caju,Gutu Mihnea-Chimie farmaceutica. Lucrari
practice Sinteze de Medicamente Ed. Medicala, Bucuresti, 2007
 Elena Haţieganu, Denisa Dumitrescu, Camelia Stecoza, Laurenţiu Morusciag
Chimie terapeutica, vol. I + II Ed. Medicala, Bucuresti, 2006-2008
 Farmacopeea Romana,Editia a X a,Ed. Medicala,Bucuresti 1998
 www.chemicalbook.com
 www.wolframalpho.com
 www.unodc.org
 Danila Gheorghe-Chimie farmaceutica,Ed.Medicala ,Bucuresti 1996
 Agenda Medicala 2012-Editie de buzunar,Editura Medicala
 Grecu Ioan-Interactiuni intre substante macromoleculare si
medicamentoase.Ioan Grecu,Elena Curea,Cluj-Napoca: Dacia 1976
 Aurelia Nicoleta Cristea-Tratat de farmacologie ,editia 1,Ed. Medicala,
Bucuresti 2005

22