Curs farmacotoxicologie

EFECTE ADVERSE ASUPRA PROCESULUI DE REPRODUCERE

Sarcina-este o stare fiziologică ce implică și particularități farmacodinamice de o mare
imortanță,evidențiate la nivelul embrionului (săptămîna 3-8) sau fătului (S 9-pănă la sfărșitul vieții
intrauterine),mamei,sau care pot afecta nașterea,efectele medicamentelor sunt diferite în funcție de
particularitățile farmacocinetice,farmacodinamice,farmacotoxicologice.
Din punct de vedere farmacocinetic există deosebiri în ceea ce privește trecerea medicamentului prin
placentă.
Din punct de vedere farmacotoxicologic perioadele cu incidență mare sunt primele trei luni (predomină
riscul teratogen) si perioada prenatală și cea obstreticală cănd predomină riscul de suferință fetală.
Traversarea placentei este prima condiție ca un medicament să acționeze direct asupra embrionului și
fătului..Permeabilitatea barierei placentare crește pe măsura progresării sarcinii.
Majoritatea medicamentelor trec prin placentă ,concentrația în săngele matern și țesuturile fetale
echilibrăndu-se în circa o ora .
Medicamentele care difuzeaza prin placenta sunt foarte numeroase pentru ca placenta fiind o membrana
lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ permite difuziuneade la mama la fat a substantelor
liposolubile cu greutatea moleculara M < 1000 si a celor hidrosolubile polare si disociate din grupele:
- aminoacizi
amine
rmoni
tibiotic
imioterapice
rcotice
pnotice
nchilizante
uroleptice
tiepileptice
algezice, antipiretice- morfinomimetice
ostatice- altele

stanțele care disociază mult la pH fiziologic,moleculele polare și substanțele care se leagă în procent mare de
einele plasmatice din săngele mamei,stăbat mai greu placenta sau nu trec prin placentă.Observație:în timpul sarcinii
abolizarea hepatică este redusa la mama,o serie de medicamente putăndu-se metaboliza la nivelul placentei.Ficatul
lui este capabil de reacții metabolice.
dicamentele pot interfera cu dezvoltarea intrauterină ,determinănd reacții care afectează fătul direct ,sau care se
nifestă în mod mai subtil producănd efecte care apar mai tărziu în timpul vieții.Administrarea medicamentelor în
pul sarcinii trebuie să constituie o atitudine de excepție.
dicamentele pot acționa asupra embrionului,fătului sau nou-nascutului.
le medicamente au proprietăți dismorfogene (sunt capabile să provoace în anumite condiții defecte morfologice
genitale).
menul de teratogen se referă la capacitatea unor medicamente de producere a unor malformații anatomice majore.
atogenia apare atunci cănd medicamentul realizează concentrații mari în țesuturile țintă,respectiv la nivelul
brionului.
cte adverse asupra gametogenezei (gametogeneza este procesul de formare a gameților ,adică a celulelor sexuale
culine și feminine):sunt posibile aberații cromozomiale ,mutații cu posibila afectare a fenotipului diminuarea
lității,sterilitate.
cte adverse asupra blastogenezei (primele stadii ale dezvoltării embrionului):în faza de segmentare a oului,dozele
ce omoară blastocitul cu expulzia acestuia.
cte adverse asupra embriogenezei (perioada dezvoltării intrauterine,care începe cu formarea zigotului și se întinde
ă la sfărșitul săptămănii a 8 a):
ct letal cu expulzia embrionului;
ct teratogen –natural (boli infecțioase sau toxice ingerate) sau medicamentoase;
gilitatea maximă a embrionului pentru diferite organe corespunde unui anumit interval:

 Zilele 15-25 pentru creier;

 Zilele 20-40 pentru inimă
 Zilele 24-36 pentru membre.
Efecte adverse asupra fetogenezei(din săptămăna a 9 a păna la sfărșitul vieții intrauterine):
-efect letal;
-malformații minore (asupra aparatului genital extern);
-tulburări în histogeneza sistemului nervos ,cu posibilitatea apariției de encefalopatii.
Factorii fiziologici care țin de mamă și favorizează apariția efectelor teratogene:
-vărsta foarte tănără și perioada premenopauzală;
-stările carențiale;
-bolile metabolice (diabet,HTA);
Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului teratogen in embriogeneza
- antineoplazice gen Methotrexat, Fluorouracil (malformatii cranio-faciale si ale membrelor anomalii
cerebrale, cu afectarea vorbirii si inteligentei
-androgeni si progestative(masculinizarea fatului feminin la nivelul organelor sexuale externe)
-estrogeni (feminizarea fatului masculin);
-dietilstilbestrol(adenocarcinom vaginal in adolescenta, malformatii uterine, malformatii ale tractului
genitourinar la barbati);
-glucocorticoizi(doze mari detremina malformatii cardio-vasculare, cranoi-faciale si membre);
-estrogeni-progestative(malformatii la nivelul SNC, cardiace, membre)
-Medicamente cu actiune pe SNC
- antiepileptice: acid valproic (malformatii cranio-faciale, risc de hidrocefalee, degete, spinabifida),
carbamazepina(malformatii cardiace, spinabifida, tubi renali), fenitoina(fisuri ale boltei palatine, malformatii
cardiace, degete, unghii, cresterea retardata,deficit mental)
- antidepresive (malformatii cardiace, ale membrelor):
-antidepresive triciclice: Anafranil, Amitriptilina, Doxepina
- tranchilizante benzodiazepine (malformatii cranio-faciale)
- Anticoagulante cumarinice: acenocumarol, warfarina (malformatii SNC, cranio-faciale)- Heparina
(heparinele cu gretutate moleculara peste 1000 nu difuzeaza prin placenta)-cazuri de letalitate fetala sau
prematurie
- Derivati de vitamina A: Izotretinoin(Roaccutane, Sotret), etretinat-Tigason (malformatii cardiace, SNC-
hidrocefalie, ).
Precautie: evitarea sarcinii un an dupa oprirea tratamentuluiantiacneic
-Antidiabetice orale(malformatii grave);
- IECA-malformatii craniene, tubi renale(in trimestrul 2 si 3)
- Antutisive(clobutinol-Tussamed)-efect teratogen evidential la animale;
-Antimicotice-grieofulvina, ketoconazul CI- Metronidazolul-efect teratogen(evidentiat la animale), poate fi
utilizat topic intravaginal.
Factorii ce conditioneaza aparitia malformatilor:
-stadiul de dezvoltare a embrionului;
-constuitutia genetica a embrionului;
-conditiile fiziologice si patologice ale mamei;
-proprietatile farmacologice ale substantei medicamentoase.
In embriogeneza exista o sensibilitate embriotoxica si teratogena maxima, pentru ca organele se afla in faza
critica de dezvoltare. Fiecare organ are o perioada critica de vulnerabilitate maxima, numai organele genitale
pastreaza sensibilitatea la factorii teratogeni si in fetogeneza(lunile 2-3).
Statisticile OMS indica medicamentele implicate in >1% din cazurile de malformatii: fenobarbitalul 6.4%,
fenitoina 6.4%, primidona(antiepileptic) 3.7%, diazepam 3.3%, ampicilina 1.4%d.Efecte asupra fetogenezei.
Medicamente contraindicate la gravide datorita potentialului feto-toxic.Feotogeneza consta in diferentierea
celulara, maturizarea functionala si in cresterea cantitativa a tesuturilor(din saptamana a 9 a pana la sfarsitul
vietii intrauterine ).Sunt posibile urmatorele efcte adverse:
-efect letal;-malformatii minore(mai ales asupra aparatului genital extern);-tulburari in histogeneza
sistemului nervos, cu posibilitate aparitiei de encefalopatii;-defecte fiziologice.Medicamente contraindicate
la gravide, datorita potentialului fetotoxic.
MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SNC
- morfina – poate produce deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-nascut;
- barbiturice – sedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou-nascut;
- neuroleptice fenotiazine (levomepromazina) – sedare, deprimare respiratorie;- tranchilizante
benzodiazepine de tip bromazepam, diazepam, lorazepam, midazolam – sedare, hipotermie;- salicilati,
aspirina – hemoragii la doze mari- anestezice locale de tip lidocaina, xilina – bradicardie, deprimare
respiratorie, convulsii
ANTIROIDIENE (ioduri,thiamzol-Tthyrozol) – gusa, hipotiroidism
ANTICOAGULANTELE CUMARINICE(warfarina, acenomucamrol-Trombostop, Sintrom)- hemoragii
BETA BLOCANTE (tip propranolol) – deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie;
ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE- cloramfenicol – colaps, “sindrom cenusiu.”- tetraciclina –
dentitie anormala, colorata in galben- aminoglicozide (streptomicina, kanamicina) – oto-toxicitate;-
sulfonamide, inclusiv cotrimoxazol-icter nulcear, anemie hemolitica(deficit enzimatic);- chinolone,
fluorochinolone-artropatii(leziuni degenerative);- antimalarice-trombocitopenie, retinopatie.
ANTIDIABETICE ORALE(TOLBUTAMID, CLORPROPAMID)-hipoglicemie.
GLUCOCORTICOIZII(doze mari, in tratamente de lunga durata)-risc de insuficienta corticosuprarenala la
nou-nascut. Efecte adverse, in perioada prenatala si obstetrica Sunt posibile:
-suferinte ale fătului, cu consecinte grave imediate, dar si tardive;
-accidente obstetricale.Medicamentele incriminate apartin urmatorelor 2 grupe:
1.Stimulatoare ale motilitatii uterine:-ocitocice-ocitocina, sparteina, ergometrina(alcaloid din cornul secarei
cu actiune simpatoltica), prostaglandine ocitocice;-beta adrenolitice neselective tip propranolol;-
parasimpatomimetice-pilocarpina, neostigmina;-purgative iritante-antrachinone, aloe;-antiulceroase analogi
ai PGE2-Mysoprostol.
2.Inhibitoare ale motilitatii uterine:Tocolitice-izoxuprina;-beta-adrenomimetice-izoprenalina, salbutamol,
terbutalina, fenoterol;-AINS(blocante ale sintezi PGF2)-indometacin, fenilbutazona, AAS
-Analgezice -opioide-morfina, hidromorfon;-deprimante SNC-sulfat de magneziu ;-anestezice generale
inhalatorii si Stimulatoarele motilitatii uterine pot provoca(constrictie):-avort;-nastere;-asfixie.Inhibiotoarele
motilitatii uterine pot cauza(dilatatie):-intarzaierea nasterii;-prelungirea sau oprirea travaliului.