Mucoviscidoza

-este cea mai frecventa afectiune monogenica , cu transmitere autozomal recesiva , cu evolutie cronica
progresiva , potential letala

-este afectat transportul clorurilorla nivelul glandelor mucoase si seroase , anomalia primara fiind
reprezentata de gena MV ;clinic este caracterizata de un polimorfism care asociaza pneumopatie
cronica obstructiva ,diaree cronica cu steatoree ,malnutritie si falimentul cresterii

Epidemiologie

-se recunoaste o incidenta de 1:25000-2500 nou nascuti

-in Romania , un test pilot din 1980 (pediatrie Timisoara) ce a vizat un screening neonatal in 4 judete a
stabilit o incidenta de 1: 2054 nou nascuti

Etiopatogenie-genetica mucoviscidozei

-identificarea genei mucoviscidozei a parcurs 2 etape , utilizand markeri ADN , prin screening genetic
in familii cu 2 sau mai multi bolnavi de MV si a stabilit ca locusul genei este la nivelul bratului lung al
cromozomului 7 , intre benzile 22si 31 ;s-a identificat locusul propriuzis al genei defective(contine cel
putin 27 de exoni despartiti de intronisi cu un ARN m) ;proteina codata era formata din 1480
aminoacizi si facea parte din familia proteinelor transmembranare.Aceasta proteina a fost
denumita’’regulator al conductantei transmembranare (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator-CTFR)’’

CTFR-structura , functii si reglare

-expresia CTRF si tehnicile de recombinare cat si identificarea unui reziduu hidrofob au sugerat
topografia membranara a CTRF a carei functie este AMPc dependenta

-este situata intr-o pozitie de unde mediaza direct transportul clorurilor , servind ca mijloc de
traversare si reglare in acelasi timp a miscarii clorurilor spre si dinspre lumenul epitelial

-contine 2 jumatati simetrice , respectiv 5 domenii

-domeniul membranar -reprezentat de 2 zone pereche formate din 6 regiuni transmembranare ,

hidrofobe , capabile sa lege structurile lipidice; au o mare selectivitate pentru anioni in comparatie cu
cationii.Ordinea selectivitatii este Br-Cl-I-; in caz de alterare a transportului se schimba secventa in I -
Br- Cl-
-
domeniul de legatura-reprezentat de doua zone pereche, hidrofile si care intreactioneaza cu
moleculele de ATP.Deletia fenilalaninei (F508), cea mai comuna mutatie este situata in una din
aceste zone

-domeniul de reglare-este unic , situat intracitoplasmatic si leaga cele 2 jumatati simetrice ale
proteinei ;contine situsurile de fosforilare ale protein kinazelor A (PKA) si C (PKC) si care are
caracter de specificitate al CTRF intre celelalte proteine de transport

Domeniul de reglare intervine in pastrarea inchisa a canalului de clor prin defosforilarea mediata de
fosfataze. Fosforilarea acestui domeniu duce la dechiderea canalului;procesul de fosforilare este un
mecanism AMPc dependent si este mediat de PKA si PKC; intervine in reglare si interactiunea directa
a nucleotidelor intracelulare cu moleculele de ATP

Mecanisme moleculare patogenice-sint descrise 5 clase:

Clasa I:defect in producerea proteinei -determinate de intreruperea prematura a transcriptiei si

producerea unei proteine aberante si instabile

Clasa II-a-defect in prelucrarea proteinei-este impiedicat traficul normal al proteinei in locusul celular
corect si capturarea in reticulul endoplasmic-proteina va avea o co formatie anormala

Clasa III-a-defect de reglare -mutatiile vizeaza nucleotidele de legatura ,consecinta fiind scaderea
permeabilitatii peretelui celular

Clasa a IV- a-defect de conducere -intereseaza domeniul membranar si consta in reducerea ratei
fluxului de ioni sau a reducerii timpului in care acest canal ste deschis la 1/3

Clasa a V-a -sinteza redusa -luata in considereare odata cu descoperirea mutatiilor cara aveau expresie
fenotipica blanda sau cu un singur simptom

Mutatiile genetice in MV

-clonarea si identificarea proteinei patologice au demonstrat initial , la nivelul exonului 10, in pozitia
508 , deletia a 3 perechi de baze ,traduse prin absenta fenilalaninei;denumita F508 , aceasta mutatie
este cea mai frecventa

-mutatiile non F508-studiile au pus in evidenta peste 1000 de mutatii; frecventa este variabila ,fiind
raritati ;;hotspot mutations’’

-corelatia genotip-fenotip-polimorfismul clinic de la forme complete de boala cu evolutie severa , pana

la formele fruste sau traduse prin existenta unui singur simptom (ex: absenta canalelor deferente la
pacientii de sex masc , sindromul de deshidratare)au determinat introducerea termenilor de mutatii
severe si usoare ; au fost identificate corelatii semnificative in ceeace priveste insuficienta pancreatica
si tablourile clinice traduse printr-un singur simptom.

FIZIOPATOLOGIE

-mutatiile genetice specifica MV si implicit proteina patologica au ca rezultat final alterarea

transportului transepitelial al clorurilor la nivelul diverselor organe si sisteme

-glandele seroase , in speta cele sudoripare sunt compuse din 2 regiuni diferite :segmentul secretor si
ductul reabsorbtiv;prin pasajul spre ductul reabsorbtiv ;secretia primara de la nivelul segmentului
sectretor este izotonica; sodiul este reabsobit prin proces activ , cu consum de energie , iar secundar
clorul este reabsorbit in urma sodiului; deoarece celulele ductale sunt impermeabile pentru apa , la
suprafata pielii va rezulta o solutie hipotona ; deci defectul va interesa mecanismele de reabsorbtie cu
precadere ale clorului si secundar ale sodiului; la suprafata pielii cantitatea de sare din sudoare va fi
excesiva.

-la nivelul glandelor mucoase :sodiul este absorbit la nivelul membranei apicale si eliminat la cea
laterobazale cu consum de energie ,in timp ce concentratia scazuta de sodiu in celula determina
patrunderea ionilor de clor ;ionii de clor vor parasi celula prin canalele de clor ; apa va urma clorul ,
rezultatul fiind mentinerea hidratarii glandelor mucoase ; este mentinuta aceeasi impermeabilitate a
celululor celulelor epiteliale pentru clor ;scaderea excretiei clorului va duce la o crestere de absorbtie a
Na si la o reducere a eliminarii apei in spatiul extracelular , determinand aparitia unui fluid periciliar si
periglandular gros ,deshidratat, aderent si care va bloca canalele si canaliculele excretorii de la nivelul
plamanului , pancreasului ,caii biliare ,aparat reproducator ,consecinta fiind distructia acestora.

PATOGENIA MODIFICARILOR ORGANICE SI SISTEMICE

-Aparatul respirator

Pentru mentinerea sterila a aparatului respirator ,un complex imun local si general concura la clerance-
ul bacterian ;aceste mecanisme se modifica daca sunt activate de infectie , in special prin eliberarea de
proteinaze.Cand balanta intre proteinaze si inhibitorii lor este in favoarea proteinazelor , in urma
actiunii lor se distrug celulele epiteliale si creste adeziunea bacteriana.In plus se cunoaste rolul
neutrofilelor in alterarea functiei respiratorii. In cazul infectiei cu pseudomonas ,deficitul de fagocitoza
a fost explicat prin modul de formare a coloniilor foarte mari , determinat de secretia unui
exopolizaharid-alginat- si care nu pot fi atacate de fagocite.

In acelasi timp prezenta macrocoloniilor de Pseudomonas si a anticorpilor specifici se constituie in

depozit de complexe imune detectabile in sputa , secretii bronsice sau in ser. Nivelul IgG se coreleaza
cu statusul functiei respiratorii. Dupa ce au patruns in epiteliile respiratorii , neutrofilile nu se mai
intorc in sange, iar enzimele lizozomale sunt eliberate la exterior ; in acelasi timp , macrofagele
determina eliberarea elastazei de catre neutrofilele restante (care nu poate fi inhibata de proteinaze si
care conduce la autoproteoliza cu elibararea elastinei); la acestea se mai adauga cantitatea mare de
ADN leucocitar si care contribuie la cresterea vascozitatii sputei si la favorizarea infectiei.Mentionam
si activitatea limfokinelor Il-1, Il8 ca mediatori ai inflamatiei

Infectia cu Pseudomonas cat si imposibilitatea eradicarii ei sunt caracteristice ale MV si contribuie la

cronicizarea infectiei

Pentru stafilococul auriu-unul din factorii cei mai importanti este proteina A care induce scaderea
fagocitozei si reduce gradul de opsonizare.

Un aspect important il constituie hiperreactivitatea bronsica secundara infectiei cu Aspergillus

fumigatus(AF).10% din bolnavii cu MV au alergie bronhopulmonara fata de ; tractul respirator este
colonizat in proportie de 57 % cu AF ;activitatea imuna de tip imediat se detecteaza la cei mai multi
pacienti(teste cutanate).In conditiile unei suferinte pulmonare severe , exista o stare de imunosupresie.

- Tractul gastrointestinal si glandele anexe

a)Glandele salivare-secretia salivara prezinta un nivel crescut de proteine. Amilaza salivara este
crescuta ,desi nivelul total seric ese scazut prin scaderea functiei pancreatice

b)Tulburari de motilitate

-Refluxul gastro-esofagian-boala pulmonara obstructiva predispune la RGE prin aplatizarea

diafragmului , largirea unghiurilor sternovertebrale si cresterea presiunii abdominale in timul
tusei.Iatrogen poate apare in urma drogurilor utilizate pentru suferinta pulmonara , care relaxeaza
sfincterul esofagian.

-Ileusul meconial reprezinta esmn cardinal al bolii,anomalitatile functionale de la nivelul intestinului

subtire explica aparitia acestuia
-Echivalente de ileus meconial-apare ca urmare a mai multor factori:insuficienta pancreatica , mucusul
vascos , tulburari de motilitate, alterarea fluidului intestinal

c)Suferinta pancreatica

-Insuficienta pancreatica exocrina. Severitatea creste cu varsta.Deficitul enzimatic determina

maldigestia substantelor nitritive in special grasimi si proteine ceea ce duce la o mare pierdere
energetica. Nivelul grasimilor pierdute prin scaun este variabil , de la cantitati mici pana la50-70% din
cantitatea totala ingerata , la care sa mai adauga deficitul de absorbtie al vitaminelor liposolubile.
Malnutritia secundara manifesta in primele 6 luni de viata , necorectata , conduce la hipoproteinemie
si anasaarca.

-Pancreasul endocrin-(DZ nonautoimun)-se dezvolta insulinopenia prin pierderea progresiva a masei

de celule betainsulare , prin fibroza cicatriciala, care conduce in final la fragmenterea si distrugerea
insulelor Langerhans.Procentul celulelor insulare restsnte este mai mare, iar anticorpii anti-celule
insulare sau antiinsulinici nu sunt decelati in MV.

d)suferinta hepatobiliara-distructia ductelor biliare cu acumulare de pigmenti biliari si depozite de

colagen; se constata si alterarea cailor biliare extrahepatice, factorii favorizanti fiindvolumul redus al
bilei si vascozitatea crescuta.

ANATOMIE PATOLOGICA

Rezultatul tulburarii transportului de ioni il constituie secretia mucusului specific,gros , aderent la

epiteliile diferitelor aparate si sisteme. Blocajul ductelor excretorii conduce la atrofie , fibroza,
distructie.

Aparatul respirator

a)Mucoasa nazala-polipii nazali se intalnesc la orice varsta; se evidentiaza chisturi si glande mucoase
hiperplazice; se mai constata absenta membranei bazale groase, eozinofilelor; anormalitati ale cililor.

b)Caile aeriene inferioare

-modificari prenatale-in trimestru II de sarcina-acumulare de mucina in glandele traheobronsice

-modificari postnatale- (din primele zile de viata pot apare )inainte de infectie apare hipertrofia
glandelor submucoase ,obstructia ductelor secretorii ,hiperplazia celulelor mucoase din trahee si
brohiile mari;frecvent se asociaza metaplazia celulelor caliciforme.Daca apare infectia se asociaza
infiltratul inflamator cronic, ulceratiile bronsice si proliferarea epiteliului cu metaplazie scuamoasa;la
nivelul bronhiolelor apar celule caliciforme hipertrofiate-in mod normal nu exista.

c)Parenchimul pulmonar-pneumonia poate apare in toate stadiile de evolutie a bolii; alveolele sunt
incarcate cu polimorfonucleare; desi aceste aspecte sunt reversibile ,recurenta lor duce la distructia
parenchimului; infectia cronica cu stafilococ duce la formarea de pneumatocele prin necroza
parenchimului pulmonar. Secundar hipertensiunii pulmonare apare fibroza intimei la nivelul arterelor,
cu cresterea tensiunii la nivelul arteriolelor alveolare si venulelor cu aparitia de sangerari si hemoptizie

Aparatul digestiv si glandele anexe

a)intestinul
-modificari prenatale:-meconiu gros si abundent din saptamana 17 iar microscopic hiperplazie masiva
a celulelor caliciforme si material acidofil in lumen

-modificari postnatale:crestere in numar si dimensiuni a celuleloe caliciforme

b)Pancreasul

-modificari prenatale-modificari din saptamanile18-20 prin acumularea de material eozinofilic si

dilatarea ductelor secretorii, marirea de volum a acinilor si ductelor-microscopic

-modificari postnatale-la copilul cu MV si la nou nascut : fibroza interstitiala, cu aglomerarea

secretiilor in ducte si acini. Histologic se descriu 4 grade de severitate:1-acumulare de secretii ,2-
etrofie exocrina ,3-atrofie si incarcare grasa si 4-fibroza cu obliterarea totala a glandelor si ductelor si
dilacerarea insulelor Langerhans.

-pancreasul exocrin-interesarea acestuia tine de procesul de fibroza , cu strangularea vascularizatiei

insulare , hipoxie secundara si dezorganizare structurala

c)Ficatul

-modificari prerenale :proliferare ductala secundara si inflamatie cronica focala si fibroza

-modificari postnatale:fibroza focala biliara este leziunea morfologica tipica in MV; macroscopic-
acumulare excesiva de material mucoid in caile biliare intra si extrahepatice; evolutia poate fi
spreciroza macronodularacu dezvoltarea HTP

-frecvent intalnita este infiltratia grasa a ficatului ; microscopic -material mucoid acumulat in lumen si
in vezicula biliara si care poate evolua cu formare de calculi

Interesarea cardiaca primitiva

-se pot decela modificari secundare date de suferinta respiratorie cronica

-la nivelul fibrei miocardice se pot produce leziuni de fibroza focala si poate si cauza de moarte subita

Aparatul urogenital

a)parenchimul renal: nu are modificari specifice ;leziunile glomerulare sunt secundare sindromului de
hipertensiune sau diabetul zaharat

b)aparatul reproductiv feminin-mucusul cervical are un continut redus de apa ,microsopic-se observa
multiple chisturi foliculare ovariene , aspecte de cervicita eroziuni cervicale si vaginita; in general
femeia poate duce o sarcina la termen

c)aparatul reproductiv masculin-leziunile au un aspect tipic pentru MV ;vasele deferente sunt atrezice
sasu complet absente; corpul si coada epididimului si veziculele seminale sunt anormal dilatate sau
absente; parostata normala, spermatogeneza prezenta.

Tegumentele

-glandele apocrine prezinta dilatatii importante cu continut crescut de secretii restante , modificari mai
severe dupa 7 ani

Sistemul osos
-microscopic se releva proliferarea tesutului conjunctiv perivascular subperiostal

TABLOU CLINIC -polimorfism al semnelor si simptomelor

Pneumopatia cronica

-elementul principal in evolutia bolnavului cu MV; prima manifestare este tusea , la inceput
intermitenta , concordanta cu episoadele infectioase la inceput , ulterior se pelungeste , cu exacerbare
nocturna , in special dimineata. In evolutie tusea devine productiva , paroxistica , cu sputa abundenta ,
purulenta; cronicizare suferintei respiratorii conduce la dezvoltarea si agravarea elementelor clinice
tipice pentru pneumopetia cronica obstructiva . Evolutia bolii este marcata de momentele infectioase ,
cand se accentueaza simptomatologia.Finalitatea este hipoxia cronica , hipertensiunea pulmonara ,
cordul pulmonar cronic si decesul.

-alte manifestari in evolutie:polipi nazali , sinuzita si pansinuzita cronica , etmoidita cronica si otita
medie ce apar in general in perioada de scolar

Complicatii ale aparatului respirator

-atelectazii lobare sau segmentare-sunt corelate cu episoade de exacerbare a infectiei ; atelectazia de

lob superior drept la NN , cu caracter fugace si recidivant sunt caracteristice pentru MV

-Pneumotorax -incidenta creste cu varsta ;mai frecvent la plamanul drept

-Hemoptizia apare la varste mai mari ; adesea este evenimentul terminal

-Infectia cu Aspergillus fumigatus-relevata de sindrom sever de obstructie pulmonara-sputa are

culoare brun ruginie-relativ caracteristica

-Hipocratismul digital -virtual prezent la toti bolnavii cu instalare rapida din primii ani

-Osteoartropatia hipertrofica pulmonara-specifica copilului mare si adultului ; sunt interesate epifizele

distale.Simptome:durere , fragilitate osoasa , tumefactie , caldura locala ,hidartroza

-Pleurita nu este comuna in MV

-Cordul pulmonar cronic-se instaleaza odata cu progresia insuficientei respiratorii

Tractul gastrointestinal si glandele anexe

a)glandele salivare si orofaringele-efectele clinice prin acumulaerde secretii vascoase nu sunt in mod
obisnuit severe ;se poate depista marirea de volum a glandelor parotide

b)Refluxul gastroesofagian -se intalneste la 1/3 din bolnavi.

Semne clinice asociate refluxului gastroesofagian:

-pulmonare:tuse , episoade de apnee ,wheezing , infectii de tract respirator, atelectazii , hipocratism

-gastrointestinale:greturi , regurgitatii ,varsaturi , dureri epigastrice ,disconfort abdominal, malnutritie ,

falimentul cresterii
-anemie feripriva , ruminatie

c)Ileusul meconial -este cea mai precoce manifestare; se poate complica cu volvulus ,atrezie ,
perforatie si peritonita meconiala. Istoricul releva intarzierea eliminarii meconiului, varsaturi cu
continut bilios, distensie abdominala.Dilatatia intestinala se poate evidentia la inspectie sau palpare la
nivelul fosei iliace drepte sau regiunea suprapelvina.

d)Echivalente de ileus meconial-tabloul clinic asociaza dureri abdominale sub forma de crampe de
obicei in flancul si fosa iliaca dreapta ,exacerbate de alimentatie si care au un caracter recurent; se
poate complica cu volvulus ,invaginatie intestinala sau obstructie completa.

e)Gastrita , boala ulceroasa si infectia cu helicobacter pylori-boala ulceroasa poate avea ca substrat
instalarea unui ulcer duodenal desi cel mai frecvent este urmarea RGE

f)Insuficienta pancreatica exocrina

-simptome prezente in special sau exclusiv la pacienti cu insuficienta pancreatica:ileus meconial ,

diaree cronica cu steatoree , hipovitaminoza A,D,E,K, anemie hemolitica (la sugar) edeme
hipoproteice , malnutritie, falimentul cresterii , prolaps rectal , tulburari de motilitate

-simptome ale pacientilor cu suferinta pancreatica: pancreatita

-simptome comune:chisturi pancreatice

g)Diabetul zaharat nonautoimun:media varstei de debut este intre 18 ani pentru scaderea tolerantei la
glucoza si 21 de ani pentru DZ propriu-zis. Debut cu scaderea progresiva a greutatii si alterarea
functiei pulmonare; in alta cazuri poate debuta ca si DID. Cetoacidoza este rara. Complicatii:
retinopatia ,nefropatia , neuropatia diabetica , in general la adult cu o evolutie a bolii de minim 16-17
ani

Glandele sudoripare

-implicarea glandelor sudoripare este elementul cardinal in diagnosticul bolii

-copii cu MV prezinta un gust sarat al sudorii sau chiar cristale ce impregneaza pielea in conditii de
transpiratii abundente(febra , caldura excesiva).

-copilul mic este predispus la episoade de depletie salina cu hipocloremie,hiponatremie si alcaloza;

pacientul este letargic , anorexic, are soc hipovolemic si se poate solda cu deces

Alte manifestari clinice

a)Tractul genitourinar- -pacientii de sex masculin:lichidul spermatic este lipsit de spermatozoizi,in

conditiile unei spermatogeneze normale ;pacientele pot avea fertilitatea pastrata dar pot avea
iregularitati menstruale , oligomenarha , cicluri anovulatorii

b)interesare cardiaca primitiva-leziuni de fibroza focala miocardica-constituie cauza de moatre subita

c)Sistemul osos-Osteoartropatia hipertrofica pulmonara -se traduce prin durere locala, edem , caldura
locala si colectii lichidiene; fata de hipocratismul care se instaleaza rapid , interesarea celorlalte oase
se produce la adolescent si adult.
Artrita acuta sau subacuta cu manifestari episodice este legata de aparitia sinovitelor persistente cu
eroziune osoasa progresiva;se asociaza febra ,leziuni tegumentare eruptive similare eritemului nodos
sau cu caracter petesial.

d)Patologia maligna-incidenta maligna este mai crescuta in MV si poate fi impartita in 2 categorii

-afectuni maligne intraabdominale (adenocarcinom de intestin subtiresi de pancreas)

-afectiuni maligne extraabdominale (leucoze , neuroblastom , seminom , astrocitom ,tumora Wilms)

Fenotipuri atipice in mucoviscidoza

-absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente este prezenta in mod regulat; la barbatii care au
absenta de canal deferent si nici un simptom al bolii , o mare parte din ei au MV si au o mutatie
specifica R117 H

-sindromul de deshidratare hipotona izolata- mutatii traduse exclusiv prin deshidratare hipotona si
alcaloza metabolica , diagnosticul fiind pus in conditiile in care bolnavii au evoluat cu soc de caldura

DIAGNOSTIC

a)Diagnosticul de boala

-porneste de la aspecte clinice si anamnestice si este confirmat de testul sudorii prin metoda
iontoforezei pilocarpinice

-sunt considerate patologice valorile electrolitilor ( Na si Cl) mai mari de 50-70 mEq/l

-intre 50-70 mEq/l se considera valori suspecte care trebuie verificate fie prin repetarea testului
sudorii(nu inainte de 10-12 zile) fie prin teste genetice

-exista situatii in care nivelul electrolitilor poate fi crescut , dar examenele clinice si de laborator vor
specifica diagnosticul:insuficienta suprarenala , diabet insipid , displazie ectodermala , glicogenoza tip
I, sindrom Mauriac , hipogamaglobulinemie ,

-confirmarea se face prin test genetic

b)Diagnosticul de evolutie si al complicatiilor:

Examenul radiologic

-prima modificare o constituie hipertransparenta campurilor pulmonare, constant si sugestiv pentru

boala; in stadiu mai avansat se mai adauga opacitati segmentare sau nesegmentare. Opacitatile
segmentare sunt omogene si corespund teritoriilor hipoventilate sua atelectaziate.Atelectaziase
produce cel mai frecvent la nivelul lobului superior drept. Aparitia la NN cu evolutie fugace si
recidivanta este caracteristica. In stadiul avansat al bolii-bronhograma mucoida.

-aspergiloza alergica brohopulmonara-se traduce prin aparitia unei opacitati nesegmentare de

dimensiuni vzariabile , cu tendinta la delimitare intr-un anumit teritoriu pulmonar asociate clinic cu
bronhospasm

Computer tomograf-util pentru localizarea dilatatiilor bronsice in vederea lobectomiei

Teste functionale pulmonare -sunt recomandate a se efectua la fiecare 3 luni.Pentru cei cu afectare
moderata si severa determinarea VEMS este utila. Pentru determinarea precoce a modificarilor de la
nivelul cailor aeriene periferice se recomanda determinarea:debitului expirator maxim intre25-75 %
din capacitatea vitala, pletismografia , presiunea pozitiva pasiva.

Determinarea saturatiei in oxigen-scaderea presiunii partiale a oxigenului sub 55mm Hg indica

instalarea hipertensiunea pulmonare

ECG-are modificari date de cordul pulmonar cronic, intalnit in toate pneumopatiile cronice obstructive
;releva in mod specific modificari in precordialele stangi determinate de emfizemul bazal.

Fibroscopia digestiva -utila in diagnosticul gastritei sau ulcerului , dar in special RGE

Teste biochimice-vizeaza evaluarea functiei hepatice , a metabolismelor , statusul imunologic,

prezenta pancreatitei , electroforeza proteinelor serice , bilirubinemie ,colestrol total si esterificat,
lipidograma , proteinemie , amilazemie , test de toleranta la glucoza ,insulinemia, imunograma ,
determinari de limfokine

Diagnostic genetic

-diagnosticul genetic prenatal ca si screeeningul heterozigotilor sunt metode ce scad mortalitatea si

morbiditatea; pentru testul genetic se preleveaza celule prin punctie amniotica in saptamanile 16-18

-diagnosticul genetic preimplant-in stadiul de 4-8 celule -se face analiza genetica prin PCR

-diagnosticul postnatal -rezervat studiilor de structura genetica a bolnavilor cu MV in vederea

corelatiilor de tip genotip-fenotip

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

MV poate fi usor recunoscuta prin triada:tuse presistenta , scaune diareice steatoreice, gustul sarat al
sudorii.Diagnosticul diferential se face cu:

-bronsiectazii asociate cu dischinezie ciliara primitiva sau cu hipogamaglobulinemie; manifestarile

digestive sunt minime sau absente

-sindromul Shwachman(insuficienta pancreatica exocrina asociata cu neutropenie ciclica) ;neutropenia

ciclica este distinctiva

-boala celiaca, mai ales in conditiile asocierii acesteia

-sindromul Young -intalnit la sexul masculin si care asociaza brosiectazie , sinuzita si azoospermie si
la care lipsesc fenomenele digestive

Screeningul neonatal

-teste meconiale-se bazeaza pe estimarea albuminei meconiale printr-o reactie de culoare cu tetrabrom
feniletilester si care la NN cu MV este crescuta prin maldigestia acesteia secundar insuficientei
pancreatice.Nu mai sunt recomandate.
-teste radioimune-are la baza nivelul crescut al tripsinei imunoreactive-TIR- (mai mare de 80g/ml)in
sangele NN.TIR este de fapt tripsinogen plasmatic , nivelul sau crescut fiind dat de existenta la nastere
a unui grad de secretie pancreatica normala si care asociata cu obstructie ductulara , determina valori
mari in sange. In evolutie , odata cu producerea fibrozei pancreatice TIR scade in sange pana la
disparitie

Elemente actuale de terapie

1)Ameliorarea clearance-ului secretiilor bronsice

a)Fizioterapia este indispensabila in orice terapia MV si care se adapteaza la starea clinica a

pacientului’; cele mai utilizate tehnici sunt:percutia , drenajul postural , ciclul activ respirator ,
exercitii fizice neconventionale-sarituri , inot

b)Agentii mucolitici-care pentru a fi eficienti se vor administra in aerosoli

-N-acetilcisteina-depolimerizeaza proteinele prin clivarea puntilor de sulf ;parerile nu sunt unanime in

ceea ce priveste utilizarea lui.S-a constatat ameliorare la pacientii cu interesare medie a functiei
respiratorii si cu un VEMS 50%. Se pot utiliza1-3 ml/sedinta de 2-3 ori pe zi in functie de varsta si
starea clinica.

-Dezoxiribonucleaza umana recombinata-vizeaza distructia ADN-ului citoplasmatic leucocitar rezultat

in urma conflictului imunologic local de la nivelul aparatului respirator si care duce la cresterea
substantiala a vascozitatii sputei. Rezultatele sunt optime la pacientii la care interesarea pulmonara
este in stadiu evolutiv incipient sau moderat, cu VEMS40 %.Recomandarile sunt de o sedinta pe zi
cu 2.5ml (Pulmozyme, fiola cu 2500 UI, respectiv 2.5 ml) timp de minim 6 luni. Cu cat se incepe mai
repede , cu atat este mai eficient.

Alte substante utile in ameliorarea clearance-ul secretiilor:

-gelsolin si timosina4 ce actioneaza asupra actinei

-solutie de clorura de sodiu hipertona -solutie12.5% ca atare sau in combinatie cu acetilcisteina

-ambroxolhidroclorid pentru administrarea in aerosoli

2)Controlul infectiei

a)Antibioterapia

Principiu de alegere si administrare a medicamentelor

-sa fie viguros de la inceput

-dozele sunt mult mai mari fata de alti bolnavi; se va monitoriza nivelul seric pentru maximizarea
potentialului bactericid

-curele de antibiotic sa fie mai lungi 2-4 saptamani

-terapia sa fie ghidata in finctie de severitate si de germenul izolat

Ciprofloxacina-cu biodisponibilitate buna; activa pe Pseudomonas ;studiile nu au confirmat efecte
secundare semnificative in curele obisnuite de tratament de14-21 de zile ; pentru profilaxia
recrudescentelor -tratament oral prelungit

-Aspergiloza pulmonara-corticoterapia orala sau in aerosoli, uneori pe o perioada lunga de timp, la

care se asociaza fizioterapie , eventual amfotericina pe cale orala

b)Imunoterapia

-datorita imposibilitatii eradicarii infectiei cu Pseudomonas , intra in discutie imunoterapia activa;la

pacientii neinfectati pare sa fie eficient un vaccin polivalent ce conjuga toxinaA si ortopolizaharidul

-la pacientii deja infectati pare sa fie benefica imunoterapia pasiva; se utilizeaza imunoglobulinele
standard 100 mg /kg corp

c)Tratamentul antiinflamator

i)Corticoterapia-este eficienta in aspergiloza bronhopulmonara alergica. Se recomanda cure scurte de

prednison de maxim 2 luni in doze alternante.s-a utilizat corticoterapie sub forma de prednison in doza
zilnica de 2 mg la copii aflati in stadii avansate de boala cu nivel crescut de IgG si CIC si la cei cu
fenomene dureroase in cadrul osteoartropatiei hipertrofice pulmonare si al artritei secundare bolii;
administrarea in aerosoli poate fi o alternativa din punct de vedere al efectelor adverse

ii)Antiinflamatorii nesteroidiene

Ibuprofenul are abilitatea de a inhiba migrarea si activarea neutrofilelor. Pe de alta parte

concentratia insuficienta de ibuprofen in ser determina influxul de neutrofilelor la nivelul cailor
respiratorii; doza terapeutica in MV are o valoare critica si necesita monitorizare

Piroxicamul-incetineste deteriorarea pulmonara

Pentoxifilina -

iii)Tratamentul antiinflamator cu antiproteaze

1 antitripsina -este cea mai importanta antiproteaza a aparatului respirator(supresia activitatii

elastazei)

Inhibitorul leucoproteazei secretorii-administrata in aerosoli reduce nivelul elastazei si IL8

3.Terapia transportului ionic

Exista 3 posibilitati de aplicare a acestui tratament

-restaurarea functiei canalelor de clor prin cresterea AMPc sau a PKA la nivele suprafiziologice care
sa forteze deschiderea canalelor de clor(studiile in vitroau avut succes prin folosirea fosfodiesterazei)

-utilizarea de droguri care sa deschida alta canale de clor situate apical, respectiv canale calciu
dependente

-droguri care vizeaza absorbtia sodiului si care poate fi aplicata doar pentru epiteliile respiratorii.
Drogul utilizat este Amiloridul, un diuretic care actioneaza ca un blocant al canalelor de
sodiu.Administrarea in aerosoli determina cresterea volumului de apa fara a afecta concentratia altor
ioni la nivel circulator.

4.Transplantul cord-plaman-

Tratamentul suferintei digestive

a)Insuficienta pancreatica

-se bazeaza pe aportul substitutiv de enzime pancreatice.

-Enzime :Panzytrat cu10000 si 20000 u.i. lipaze ;Kreon cu 8000 si 10000 U.I lipaze

-Terapia se initiaza in momentul suspicionarii diagnosticului . La sugar se incepe cu 4000-6000

U.I.lipaze /zi repartizate in mod egalla toate mesele si se creste in functie de necesitati.Microsferele
vor fi administratein putin ceai sau suc de mere imediat inainte de masa.La copilul mare se incepe cu
500-1000 U.I lipaze /kg corp/masa , respectiv 250-700 U.I./kg corp /gustare. Dozele sunt dictate de
obtinerea unui tranzit intestinal normal si implicit a unei stari nutritionale bune; se poate ajunge pana
la 20000 U.I lipaze /kg corp/zi ;se face ajustarea judicios datorita complicatiilor excesului de enzime-
cea mai importanta fiind hipertrofia muscularei colonului ascendent , strictura si obstructie care
necesita interventie chirurgicala.Se recomanda ca jumatate din cantitatea de enzime sa fie luata la
inceputul mesei si cealalta jumatate in timpul mesei.Microsferele nu se vor sfarama , deoarece
continutul lor va fi inactivat de sucul gastric

b)Ileusul meconial

-in cazurile necomplicate inlaturarea obstructiei se face cu clisme cu gastrografin

-in caz de perforatie , volvulus sau gangrena este necesara interventia chirurgicala

c)Pancreatita

-terapia include repaus digestiv total , sonda de aspiratie gastrica , blocante H2 histaminice
administrate i.v. , nutritie parenterala

d)Refluxul gastroesofagian

-tratamentul la sugar si copilul mic il constituie postura semidecliva ,mesele cu consistenta mai
crescuta la care se adauga medicatia cu Cisaprid. In functie de prezenta esofagitei se poate asocia
inhibitori H2-histaminici (ranitidina ) sau inhibitori ai pompei de protoni(omeprazol).

e)Echivalente de ileus meconial

-in unele cazuri ajustarea dozelor de enzime pancreatice, suspendarea fibrelor in dieta si o buna
hidratare pot rezolva problema

-in momentul instalarii crampelor abdominale se poate administra acetilcisteina 20% cata 10 ml de 3
ori pe zi

-in cazul in care s-au acumulat fecaloame in cantitate mare , cu risc obstructiv masura optima consta in
lavaj intestinal prin administrarea prin sonda nozogastrica de 4-6 litri lichide cu ritm de 750-1000
ml/ora
f)tratamentul suferintei hepatobiliare

-tratamentul oricarei hepatopatii cronice ; in cazul MV terapia include in mos special acidul
ursodeoxicolic , care creste fluxul biliar si protejeaza hepatocitul fata de toxicitatea acizilor biliari
hidrofobi

-dozele recomandate la bolnavii cu MV sunt de20-30 mg /kg corp /zi (Ursobil , Ursofalk ) 3-6 luni

-pentru caile biliare extrahepatice -in principal a litiazei biliare , tratamentul este cel chirurgical

Tratamentul diabetului zaharat secundar, nonautoimun

-este necesara insulina

-obiectivul este acela de a mentine statusul nutritional optim al copilului, printr-un aport caloric
adecvat

-strategia terapeutica a unui pacient cu MV complicata cu DZ este urmatoarea

-aport energetic cu 150% mai mult fata de normal

-raportul nutritiv va fi de 40% grasimi ,40%carbohidrati , 20%proteine

-adaptarea regimului de insulina la dieta si nu invers

-repartitia alimentelor in cat mai multe mese

-fiecare masa va respecta proportiile dintre principiile nutritive

-continuarea tratamentului substitutiv enzimatic

-program de educatie care sa permita bolnavului ajustarea individuala a tratamentului insulinic

Terapia genica in MV

-posibilitatea de transfer a unei gene normale sunt diverse

1)Utilizare de vectori ai ADN-ului

a)lipozomii -sunt vezicule lipidice artificiale ce pot transporta ADN-ul la nivelul membranei;avantaj-
efecte citotoxice nule ; dezavantaj-epteliul respirator nu permite fuziunea cu particulelor lipozomice
administrate in aerosoli

b)Vectorii virali

-retrovirusuri-utilizare limitata datorita imposibilitatii orientarii exacte si risc de cancer

-adenovirusuri-au abilitatea de a transporta fragmente mari de ADN

-vectori adenoasociati-este un parvovirus uman care necesita pentru a fi infectant asocierea unui
herpesvirus

c)receptori-mediatori ai endocitozei-prezinta siguranta la introducerea repetata a fragmentului ADN

2)Cromozomi artificiali-nu a fost conceput un model de cromozom uman

PROGNOSTIC

-cel mai bine cunoscut scor penntru monitorizarea pacientului este scorul Shwachman, care analizeaza
activitatea generala, examenul fizic , statusul nutritional si imaginea radiologica-utilizat pentru
trialurile clinice

-pentru monitorizarea individuala a prognosticului mai utili sunt:calitatea vietii , sexul , ileusul
meconial, evolutia la un an de la diagnostic, statusul nutritional, precocitatea diagnosticului si a
tratamentului ,nivelul seric de IgG ,tipul de germeni care colonizeaza tractul respirator , existenta si
felul complicatiilor.

Dispensarizare

Algoritm de control periodic

-anamneza : toleranta la efortul fizic , caracterul tusei si al sputei , prezenta wheezing-ului , starea
apetitului , numarul de scaune si mirosul , durerile abdominale , programul de fizioterapie la domiciliu
, daca a necesitat bronhodilatatoare , dozele de enzime pancreatice , suplimente in vitamine

-examen fizic(cele mai importante elemente): ritmul respirator , elementele auscultatorii

supraadaugate si evolutia lor , prezenta degetelor hipocratice si gradul de cianoza, evolutia greutatii si
a taliei

-investigatii:radiografie pulmonara , elecrocardiograma , ex. bacteriologic din sputa , teste ventilatorii