Sunteți pe pagina 1din 6

60.

Antianemicele

Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite,


leucocite şi trombocite) la nivelul măduvei osoase, proces ce necesită constant 3
nutrienţi esenţiali: fier, vitamina B12 şi acid folic, precum şi factori de creştere
hematopoietică (proteine ce reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor
hematopoietice).
Anemia este definită prin scăderea concentraţiei hemoglobinei (Hb) sub valorile
normale acceptate pentru o persoană de o anumită vârstă şi gen. Există numeroase cauze
de anemie dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier care determină o anemie
hipocromă (hemoglobină scăzută) şi microcitară (hematii palide, cu dimensiuni mici),
aşa-numita anemie feriprivă.
In ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12 sau acid folic, în această situaţie
apare o eritropoieză megaloblastică caracterizată prin apariţia unor precursori anormali
ai eritrocitelor, numiţi megaloblaşti. Aceşti megaloblaşti sunt celule mari cu un nucleu
disproporţionat de tânăr în comparaţie cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un
asincronism evident de maturaţie între nucleu şi citoplasmă. Datorită acestor
megaloblaşti, anemiile determinate de deficitul de vitamină B12 sau acid folic se mai
numesc anemii megaloblastice.

60.1. Fierul

Fierul este răspândit în întreg organismul, atât extracelular cât şi intracelular.


Deoarece forma ionizată este toxică, fierul se găseşte fie înglobat în gruparea hem a unor
hemoproteine (hemoglobină, mioglobină, citocromi), fie legat de proteine (transferină,
feritină sau hemosiderină).
Cantitatea totală de fier din organism este de aproximativ 4 grame din care cea
mai mare parte (70%) este conţinută de hemoglobina din hematii. Cantităţi mai mici de
fier (10%) se găsesc în mioglobina din fibrele musculare şi la nivelul enzimelor
respiratorii ale tuturor celulelor. Depozitele (feritina şi hemosiderina) conţin o cantitate
redusă de fier (10-20%), în timp ce la nivelul plasmei se găseşte o cantitate infimă de fier
sub formă de transferină.
Cea mai mare parte a fierului circulant provine din distrucţia zilnică a hematiilor
senescente care eliberează astfel aproximativ 20 mg de fier. Restul fierului circulant
provine din formele de depozit şi din cantitatea absorbită intestinal.
Fierul este absorbit la nivelul duodenului şi jejunului proximal. În mod normal,
zilnic se absoarbe 5-10% din fierul ingerat adică 0.5-1 mg/zi dar în funcţie de necesităţile
organismului şi de nivelul depozitelor, proporţia de fier absorbit poate creşte până la
30%.
Fierul se găseşte în foarte multe alimente dar în special în produsele de origine
animală. Fierul din produsele de origine animală se absoarbe foarte uşor deoarece este
preluat sub forma hem (Fe-hem) de către un transportor special numit HCP1 (heme
carrier protein 1) situat pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. La nivel enterocitar,
Fe2+ va fi eliberat din molecula hem.
Absorbţia fierului din produse vegetale (Fe non-hem) este mai dificilă deoarece
în aceste produse fierul se găseşte sub formă ferică (Fe3+). Pentru a se putea absorbi
fierul non-hem (Fe3+) din alimente şi din sărurile anorganice este transformat de către o
feroreductaza în ion feros (Fe2+). Fe2+ traversează suprafaţa luminală a celulelor
intestinale cu ajutorul unui transportor special (DMT1 – divalent metal transporter).
La nivel enterocitar, fierul absorbit (Fe2+) poate urma diferite căi în funcţie de
necesităţile organismului. Dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat sub formă
de feritină la nivel intestinal cu limitarea transferului acestuia la nivel plasmatic. Dacă
depozitele de fier sunt reduse şi necesarul de fier este crescut, fierul va fi transferat în
plasmă şi transportat către măduva hematoformatoare sub formă de transferină (o β-
globulină specifică ce leagă 2 molecule de fier).
Depozitele de fier se găsesc în special la nivelul ficatului, splinei şi măduvei
hematoformatoare sub formă de feritină şi hemosiderină de unde fierul este eliberat în
funcţie de necesităţile organismului.
În ceea ce priveşte eliminarea, nu există mecanisme specifice de eliminare a
fierului. Cantităţi mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin exfolierea celulelor intestinale şi
la nivel biliar sau urinar. Deoarece capacitatea organismului de a elimina fierul este
extrem de limitată, reglarea nivelului fierului din organism se realizează prin ajustarea
corespunzătoare a absorbţiei intestinale în funcţie de necesităţile organismului.
În cazul unei anemii feriprive, necesarul de fier se va calcula în funcţie de
valoarea hemoglobinei. Pentru creşterea cu 1 gram a nivelului hemoglobinei sunt
necesare 150 mg de fier. Astfel, pentru fiecare gram de hemoglobină lipsă se vor
administra 150 mg fier la care se vor adăuga 400 – 1000 mg fier pentru refacerea
depozitelor.
Pentru tratamentul unei anemii feriprive se pot utiliza preparate orale sau
injectabile de fier. Este foarte important ca în paralel cu terapia cu fier să se aplice
tratamentul etiologic adecvat al anemiei feriprive prin tratarea ţintită a cauzei anemiei
(sângerări cronice, deficit de aport, sindrom de malabsorbţie, etc.). Există situaţii când se
recomandă administrarea profilactică a fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele
II şi III de sarcină sau în cazul copiilor aflaţi în perioada de creştere, când necesarul de
fier este crescut.
După începerea tratamentului cu fier este important ca tratamentul să fie
monitorizat. După 5-10 zile de la începerea tratamentului cu fier apare criza
reticulocitară care demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absenţa crizei
reticulocitare orientează spre un alt diagnostic (sindrom de malabsorbţie, deficit de
eritropoietină, etc.) şi poate impune modificarea terapiei cu fier. În paralel cu criza
reticulocitară se observă o creştere a hemoglobinei şi a sideremiei iar continuarea corectă
a tratamentului va duce şi la o refacere adecvată a depozitelor de fier din organism.
Preparatele orale de fier sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei
feriprive cu condiţia ca pacientul să nu prezintă contraindicaţii la terapia orală (sindrom
de malabsorbţie, ulcer gastro-duodenal, etc.). Se utilizează sărurile feroase (Fe2+) pentru
a facilita absorbţia fierului: sulfatul feros (ferrogradumet, tardyferon) sau gluconatul
feros ce se găsesc sub formă de drajeuri sau comprimate. Pentru copii se preferă
utilizarea siropurilor sau a soluţiilor administrate sub formă de picături (complex
polimaltozat feros – Ferrum Haussman). Doza optimă pentru un adult variază între 80 şi
200 mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/zi pe stomacul gol, pentru o absorbţie cât mai
bună.
Terapia orală cu fier poate determina reacţii adverse digestive datorită
fenomenelor de iritaţie gastrointestinală pe care le poate induce fierul: greaţă, dureri
epigastrice, crampe abdominale a căror intensitate şi frecvenţă se corelează cu doza
administrată. De asemenea, fierul administrat oral poate provoca tulburări de tranzit
intestinal: constipaţie prin fixarea hidrogenului sulfurat (stimulant fiziologic al
peristaltismului) sau diaree prin fenomene de iritaţie gastro-intestinală. O altă
modificare importantă indusă de administrarea orală a fierului este colorarea scaunului
în negru, ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu melena.
Preparatele injectabile de fier se utilizează doar când nu este posibilă
administrarea orală a fierului (deficit de absorbţie, boli inflamatorii intestinale,
intoleranţă la fierul oral, etc.). Fierul poate fi administrat intravenos sau intramuscular.
Preparatele injectabile conţin fier sub formă de complexe coloidale ce conţin un nucleu
de oxihidroxid de fier înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale
eliberează lent fierul bioactiv. În prezent se utilizează următoarele preparate parenterale
de fier ce pot fi administrate doar intravenos: fier sucrozat (venofer), fier
carboximaltozat (ferinject) sau fier dextran.
Fierul administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice,
splenice şi de către măduva hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor
celule determină disocierea fierului din complexele coloidale şi preluarea acestuia de
către structurile proteice destinate transportului şi depozitării fierului cu formarea de
feritină, hemosiderină şi transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau
eliminată urinar.
Totodată, componenta carbohidrat din preparatele injectabile este responsabilă de
reacţiile alergice care pot apare la administrarea injectabilă. Aceste reacţii apar rar şi
sunt reprezentate de urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la şoc anafilactic.
Administrarea preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce se observă primele
semne ale unei reacţii anafilactoide. Uneori pot apare reacţii anafilactoide întârziate la
câteva ore sau câteva zile de la administrarea preparatului injectabil cu fier şi se pot
manifesta prin artralgii, mialgii sau febră. Pentru pacienţii cărora li se administrează
parenteral fier pentru perioade mai lungi de timp este obligatorie monitorizarea
depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de preparatele
orale de fier a căror absorbţie intestinală este limitată, preparatele injectabile pot
determina o creştere a fierului peste posibilităţile fiziologice de stocare ale organismului.
Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice şi a saturaţiei transferinei
(raportul dintre sideremie şi CTLF – capacitatea totală de legare a fierului).
Intoxicaţia acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingeră accidental un
număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop ce conţine fier. În timp ce adulţii
pot tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeaşi doză poate fi fatală în cazul
unui copil. Din acest motiv, pacienţii adulţi trataţi cu preparate orale de fier trebuie
instruiţi în mod particular în ceea ce priveşte accesul copiilor la aceste preparate.
Intoxicaţia acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri
abdominale, diaree sanguinolentă (manifestări de gastroenterită necrotizantă) urmate de
letargie, dispnee şi şoc cu acidoză metabolică severă, comă.
Tratamentul intoxicaţiei acute trebuie instituit de urgenţă şi constă mai întâi în
administrarea unui emetic (sirop de ipeca) şi lavaj gastric cu soluţie de deferoxamină
(chelator de fier). Comprimatele nedizolvate sunt radio-opace. De aceea, se recomandă
efectuarea unei radiografii abdominale pentru a determina numărul de comprimate
rămase în stomac după provocarea de vărsături şi după lavaj gastric. La adulţi se
recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea rapidă a
intestinului subţire. La copii inducerea diareei este periculoasă deoarece poate determina
dezechilibre hidro-electrolitice severe. În continuare, se determină concentraţia
plasmatică de fier şi se administrează deferoxamină (desferal) intravenos sau
intramuscular. Trebuie avut în vedere că viteza prea mare a perfuziei cu deferoxamină
poate determina hipotensiune arterială ceea ce impune un control strict al dozei de
deferoxamina administrată pe unitatea de timp. Cărbunele activat nu leagă fierul şi din
acest motiv este ineficace în intoxicaţia acută cu fier.
Intoxicaţia cronică cu fier se numeşte hemocromatoză şi este rezultatul
depozitării în exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului şi pancreasului
determinând insuficienţa acestor organe. De obicei, hemocromatoza este primară
(determinată genetic) dar poate apare şi la pacienţii cu anemie sideroblastică sau
talasemie care primesc frecvent transfuzii de sânge. Tratamentul cel mai eficient al
hemocromatozei constă în flebotomie ce poate fi practicată cu condiţia ca pacientul să nu
prezinte anemie, extragerea unei unităţi de sânge pe săptămână putând fi aplicată în
cazul pacienţilor cu hemocromatoză. Deferoxamina este mai puţin eficace în
hemocromatoză, răspunsul la tratament fiind variabil de la un pacient la altul.

60.2. Vitamina B12 şi acidul folic

Vitamina B12 (cobalamina) este co-factor în 2 reacţii biologice importante.


O primă reacţie în care este implicată vitamina B12 o reprezintă sinteza
metioninei din homocisteină – reacţie ce necesită şi o co-enzimă N-metil-
tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-metiltetrahidrofolat la
homocisteină care devine metionină. Prin această reacţie N-metil-tetrahidrofolatul se
transformă în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic).
Absenţa vitaminei B12 împiedică transformarea N-metil-tetradhidrofolatului în
tetrahidrofolat, precursorul unor co-factori foarte importanţi în sinteza ADN. Deficitul de
tetrahidrofolat împiedică transformarea uridilatului în timidilat necesar pentru sinteza de
ADN.
Astfel, în deficitul de vitamina B12 are loc o acumulare de N-metil-
tetrahidrofolat cu depleţie de tetrahidrofolat, situaţie numită ”capcana folaţilor” şi care
are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de maturare nucleo-citoplasmatic ce
caracterizează anemia megaloblastică. Acest este nivelul biologic unde metabolismul
vitaminei B12 şi cel al acidului folic se întrepătrund ceea ce explică de ce într-o anemie
megaloblastică, ingestia unor cantităţi masive de acid folic poate corecta parţial anemia
deoarece acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de
tetrahidrofolat.
O a doua reacţie biologică în care vitamina B12 are un rol esenţial este
transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Această reacţie este importantă
pentru metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii funcţionale a nervilor. În cazul
deficitului de vitamină B12, această reacţie nu poate avea loc ducând la o acumulare de
metilmalonil-CoA şi acid metilmalonic. Punerea în evidenţă a excesului plasmatic şi
urinar de acid metilmalonic susţine diagnosticul de anemie megaloblastică prin deficit de
vitamina B12. Este important de menţionat că dacă administrarea de acid folic
corectează parţial anemia megaloblastică, în cazul afectării neurologice determinată de
deficitul de cobalamină administrarea de acid folic fără vitamina B12 nu are niciun efect.
Vitamina B12 provine strict din produse animale, zilnic absorbindu-se 1-5 mcg.
Absorbţia vitaminei B12 este condiţionată de combinarea obligatorie cu factorul
intrinsec (Castle) produs de celulele parietale gastrice. Complexul vitamină B12 – factor
intrinsec se absoarbe predominant la nivelul ileonului distal unde se găseşte un
mecanism transportor specific pentru acest complex. Vitamina B12 este depozitată la
nivel hepatic unde se găsesc aproximativ 3000 – 5000 mcg. Deoarece necesarul zilnic de
vitamina B12 este de 2 mcg, sunt necesari aproximativ 5 ani până la epuizarea
depozitelor de vitamina B12 cu apariţia anemiei megaloblastice.
Cauzele principale ale anemiei megaloblastice prin deficit de vitamină B12 sunt:
secreţia inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Biermer, gastrectomie parţială
sau totală, deficienţa congenitală de factor intrinsec), consumul crescut de vitamina B12
(floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal, etc), sindrom de malabsorbţie
(boala Crohn, rezecţii ileale, etc.) şi deficitul de aport (vegetarianismul).
Manifestările deficitului de vitamina B12 sunt reprezentate de: anemia
megaloblastică (hematii cu volum eritrocitar mediu crescut) asociată cu leucopenie,
trombocitopenie şi măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide
megaloblastice. Leziunile neurologice ce însoţesc tulburările hematologice sunt de tip
nevrită periferică şi de obicei debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care
progresează până la ataxie şi alte tulburări neurologice severe.
Administrarea de vitamină B12 provoacă foarte repede (2-3 zile) o ameliorare
spectaculoasă a simptomatologiei. Transformarea normoblastică a măduvei începe la 12
ore de la prima administrare iar criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la
începutul tratamentului. Leziunile neurologice se corectează în câteva săptămâni, dar
cele vechi pot uneori să nu fie influenţate.
Vitamina B12 se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat, 100
mcg zilnic timp de 1-2 săptămâni, apoi intervalul dintre administrări se poate creşte, dar
este necesar ca pacientul să primească 2000 mcg în primele 6 săptămâni. Nu există risc
de intoxicaţie cu vitamină B12 deoarece surplusul se elimină urinar. Tratamentul se
continuă toată viaţa, administrându-se câte 100 mcg lunar. Există şi preparate orale de
vitamina B12 sub formă de complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că bolnavii
trataţi astfel dezvoltă rapid anticorpi anti factor intrinsec şi tratamentul devine ineficient.
Acidul folic se găseşte în legume (este distrus însă prin fierbere), carne şi ouă
care asigură la om un aport zilnic de 0,05-2 mg, cantitate ce acoperă necesarul zilnic
(0,05-0,2 mg) şi contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg în ficat şi alte ţesuturi).
Acidul folic se absoarbe complet la nivelul jejunului proximal, folaţii din
alimente găsindu-se sub formă de poliglutamati ai N-metiltetrahidrofolatului. Înainte de
absorbţie, toate reziduurile glutamice trebuie sa fie hidrolizate de către α1-glutamil-
transferază situată pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. N-metil-tetrahidrofolatul
este absorbit şi apoi distribuit tuturor celulelor din organism. La nivelul celulelor N-
metil-tetrahidrofolatul este convertit in tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul
fiind implicat în sinteza de timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN.
Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ţinta unor medicamente:
metotrexatul sau trimetoprimul care inhibă dihidrofolat reductaza şi 5-fluorouracil care
inhibă timidilat sintetaza. Din acest motiv, în timpul tratamentului cu aceste
medicamente se recomandă administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita
apariţia anemiei megaloblastice.
Carenţa de folaţi poate apare prin deficit de aport sau malabsorbţie (boală celiacă,
rezecţii jejunale) şi se manifestă prin anemie megaloblastică dar fără manifestările
neurologice observate în cazul deficitului de vitamina B12. Corectarea ei după
administrarea de acid folic este promptă (începe după 2 zile), criza reticulocitară fiind
obiectivată după 5-7 zile de tratament. Acidul folic se administrează oral în doze de 1-5
mg/zi. Nu există risc de intoxicaţie cu acid folic deoarece surplusul se elimină urinar.

S-ar putea să vă placă și