Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite,
leucocite şi trombocite) la nivelul măduvei osoase, proces ce necesită constant 3 nutrienţi esenţiali: fier, vitamina B12 şi acid folic, precum şi factori de creştere hematopoietică (proteine ce reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor hematopoietice). Anemia este definită prin scăderea concentraţiei hemoglobinei (Hb) sub valorile normale acceptate pentru o persoană de o anumită vârstă şi gen. Există numeroase cauze de anemie dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier care determină o anemie hipocromă (hemoglobină scăzută) şi microcitară (hematii palide, cu dimensiuni mici), aşa-numita anemie feriprivă. In ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12 sau acid folic, în această situaţie apare o eritropoieză megaloblastică caracterizată prin apariţia unor precursori anormali ai eritrocitelor, numiţi megaloblaşti. Aceşti megaloblaşti sunt celule mari cu un nucleu disproporţionat de tânăr în comparaţie cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un asincronism evident de maturaţie între nucleu şi citoplasmă. Datorită acestor megaloblaşti, anemiile determinate de deficitul de vitamină B12 sau acid folic se mai numesc anemii megaloblastice.
60.1. Fierul
Fierul este răspândit în întreg organismul, atât extracelular cât şi intracelular.
Deoarece forma ionizată este toxică, fierul se găseşte fie înglobat în gruparea hem a unor hemoproteine (hemoglobină, mioglobină, citocromi), fie legat de proteine (transferină, feritină sau hemosiderină). Cantitatea totală de fier din organism este de aproximativ 4 grame din care cea mai mare parte (70%) este conţinută de hemoglobina din hematii. Cantităţi mai mici de fier (10%) se găsesc în mioglobina din fibrele musculare şi la nivelul enzimelor respiratorii ale tuturor celulelor. Depozitele (feritina şi hemosiderina) conţin o cantitate redusă de fier (10-20%), în timp ce la nivelul plasmei se găseşte o cantitate infimă de fier sub formă de transferină. Cea mai mare parte a fierului circulant provine din distrucţia zilnică a hematiilor senescente care eliberează astfel aproximativ 20 mg de fier. Restul fierului circulant provine din formele de depozit şi din cantitatea absorbită intestinal. Fierul este absorbit la nivelul duodenului şi jejunului proximal. În mod normal, zilnic se absoarbe 5-10% din fierul ingerat adică 0.5-1 mg/zi dar în funcţie de necesităţile organismului şi de nivelul depozitelor, proporţia de fier absorbit poate creşte până la 30%. Fierul se găseşte în foarte multe alimente dar în special în produsele de origine animală. Fierul din produsele de origine animală se absoarbe foarte uşor deoarece este preluat sub forma hem (Fe-hem) de către un transportor special numit HCP1 (heme carrier protein 1) situat pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. La nivel enterocitar, Fe2+ va fi eliberat din molecula hem. Absorbţia fierului din produse vegetale (Fe non-hem) este mai dificilă deoarece în aceste produse fierul se găseşte sub formă ferică (Fe3+). Pentru a se putea absorbi fierul non-hem (Fe3+) din alimente şi din sărurile anorganice este transformat de către o feroreductaza în ion feros (Fe2+). Fe2+ traversează suprafaţa luminală a celulelor intestinale cu ajutorul unui transportor special (DMT1 – divalent metal transporter). La nivel enterocitar, fierul absorbit (Fe2+) poate urma diferite căi în funcţie de necesităţile organismului. Dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat sub formă de feritină la nivel intestinal cu limitarea transferului acestuia la nivel plasmatic. Dacă depozitele de fier sunt reduse şi necesarul de fier este crescut, fierul va fi transferat în plasmă şi transportat către măduva hematoformatoare sub formă de transferină (o β- globulină specifică ce leagă 2 molecule de fier). Depozitele de fier se găsesc în special la nivelul ficatului, splinei şi măduvei hematoformatoare sub formă de feritină şi hemosiderină de unde fierul este eliberat în funcţie de necesităţile organismului. În ceea ce priveşte eliminarea, nu există mecanisme specifice de eliminare a fierului. Cantităţi mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin exfolierea celulelor intestinale şi la nivel biliar sau urinar. Deoarece capacitatea organismului de a elimina fierul este extrem de limitată, reglarea nivelului fierului din organism se realizează prin ajustarea corespunzătoare a absorbţiei intestinale în funcţie de necesităţile organismului. În cazul unei anemii feriprive, necesarul de fier se va calcula în funcţie de valoarea hemoglobinei. Pentru creşterea cu 1 gram a nivelului hemoglobinei sunt necesare 150 mg de fier. Astfel, pentru fiecare gram de hemoglobină lipsă se vor administra 150 mg fier la care se vor adăuga 400 – 1000 mg fier pentru refacerea depozitelor. Pentru tratamentul unei anemii feriprive se pot utiliza preparate orale sau injectabile de fier. Este foarte important ca în paralel cu terapia cu fier să se aplice tratamentul etiologic adecvat al anemiei feriprive prin tratarea ţintită a cauzei anemiei (sângerări cronice, deficit de aport, sindrom de malabsorbţie, etc.). Există situaţii când se recomandă administrarea profilactică a fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele II şi III de sarcină sau în cazul copiilor aflaţi în perioada de creştere, când necesarul de fier este crescut. După începerea tratamentului cu fier este important ca tratamentul să fie monitorizat. După 5-10 zile de la începerea tratamentului cu fier apare criza reticulocitară care demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absenţa crizei reticulocitare orientează spre un alt diagnostic (sindrom de malabsorbţie, deficit de eritropoietină, etc.) şi poate impune modificarea terapiei cu fier. În paralel cu criza reticulocitară se observă o creştere a hemoglobinei şi a sideremiei iar continuarea corectă a tratamentului va duce şi la o refacere adecvată a depozitelor de fier din organism. Preparatele orale de fier sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei feriprive cu condiţia ca pacientul să nu prezintă contraindicaţii la terapia orală (sindrom de malabsorbţie, ulcer gastro-duodenal, etc.). Se utilizează sărurile feroase (Fe2+) pentru a facilita absorbţia fierului: sulfatul feros (ferrogradumet, tardyferon) sau gluconatul feros ce se găsesc sub formă de drajeuri sau comprimate. Pentru copii se preferă utilizarea siropurilor sau a soluţiilor administrate sub formă de picături (complex polimaltozat feros – Ferrum Haussman). Doza optimă pentru un adult variază între 80 şi 200 mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/zi pe stomacul gol, pentru o absorbţie cât mai bună. Terapia orală cu fier poate determina reacţii adverse digestive datorită fenomenelor de iritaţie gastrointestinală pe care le poate induce fierul: greaţă, dureri epigastrice, crampe abdominale a căror intensitate şi frecvenţă se corelează cu doza administrată. De asemenea, fierul administrat oral poate provoca tulburări de tranzit intestinal: constipaţie prin fixarea hidrogenului sulfurat (stimulant fiziologic al peristaltismului) sau diaree prin fenomene de iritaţie gastro-intestinală. O altă modificare importantă indusă de administrarea orală a fierului este colorarea scaunului în negru, ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu melena. Preparatele injectabile de fier se utilizează doar când nu este posibilă administrarea orală a fierului (deficit de absorbţie, boli inflamatorii intestinale, intoleranţă la fierul oral, etc.). Fierul poate fi administrat intravenos sau intramuscular. Preparatele injectabile conţin fier sub formă de complexe coloidale ce conţin un nucleu de oxihidroxid de fier înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale eliberează lent fierul bioactiv. În prezent se utilizează următoarele preparate parenterale de fier ce pot fi administrate doar intravenos: fier sucrozat (venofer), fier carboximaltozat (ferinject) sau fier dextran. Fierul administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice, splenice şi de către măduva hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor celule determină disocierea fierului din complexele coloidale şi preluarea acestuia de către structurile proteice destinate transportului şi depozitării fierului cu formarea de feritină, hemosiderină şi transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau eliminată urinar. Totodată, componenta carbohidrat din preparatele injectabile este responsabilă de reacţiile alergice care pot apare la administrarea injectabilă. Aceste reacţii apar rar şi sunt reprezentate de urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la şoc anafilactic. Administrarea preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce se observă primele semne ale unei reacţii anafilactoide. Uneori pot apare reacţii anafilactoide întârziate la câteva ore sau câteva zile de la administrarea preparatului injectabil cu fier şi se pot manifesta prin artralgii, mialgii sau febră. Pentru pacienţii cărora li se administrează parenteral fier pentru perioade mai lungi de timp este obligatorie monitorizarea depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de preparatele orale de fier a căror absorbţie intestinală este limitată, preparatele injectabile pot determina o creştere a fierului peste posibilităţile fiziologice de stocare ale organismului. Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice şi a saturaţiei transferinei (raportul dintre sideremie şi CTLF – capacitatea totală de legare a fierului). Intoxicaţia acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingeră accidental un număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop ce conţine fier. În timp ce adulţii pot tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeaşi doză poate fi fatală în cazul unui copil. Din acest motiv, pacienţii adulţi trataţi cu preparate orale de fier trebuie instruiţi în mod particular în ceea ce priveşte accesul copiilor la aceste preparate. Intoxicaţia acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri abdominale, diaree sanguinolentă (manifestări de gastroenterită necrotizantă) urmate de letargie, dispnee şi şoc cu acidoză metabolică severă, comă. Tratamentul intoxicaţiei acute trebuie instituit de urgenţă şi constă mai întâi în administrarea unui emetic (sirop de ipeca) şi lavaj gastric cu soluţie de deferoxamină (chelator de fier). Comprimatele nedizolvate sunt radio-opace. De aceea, se recomandă efectuarea unei radiografii abdominale pentru a determina numărul de comprimate rămase în stomac după provocarea de vărsături şi după lavaj gastric. La adulţi se recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea rapidă a intestinului subţire. La copii inducerea diareei este periculoasă deoarece poate determina dezechilibre hidro-electrolitice severe. În continuare, se determină concentraţia plasmatică de fier şi se administrează deferoxamină (desferal) intravenos sau intramuscular. Trebuie avut în vedere că viteza prea mare a perfuziei cu deferoxamină poate determina hipotensiune arterială ceea ce impune un control strict al dozei de deferoxamina administrată pe unitatea de timp. Cărbunele activat nu leagă fierul şi din acest motiv este ineficace în intoxicaţia acută cu fier. Intoxicaţia cronică cu fier se numeşte hemocromatoză şi este rezultatul depozitării în exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului şi pancreasului determinând insuficienţa acestor organe. De obicei, hemocromatoza este primară (determinată genetic) dar poate apare şi la pacienţii cu anemie sideroblastică sau talasemie care primesc frecvent transfuzii de sânge. Tratamentul cel mai eficient al hemocromatozei constă în flebotomie ce poate fi practicată cu condiţia ca pacientul să nu prezinte anemie, extragerea unei unităţi de sânge pe săptămână putând fi aplicată în cazul pacienţilor cu hemocromatoză. Deferoxamina este mai puţin eficace în hemocromatoză, răspunsul la tratament fiind variabil de la un pacient la altul.
60.2. Vitamina B12 şi acidul folic
Vitamina B12 (cobalamina) este co-factor în 2 reacţii biologice importante.
O primă reacţie în care este implicată vitamina B12 o reprezintă sinteza metioninei din homocisteină – reacţie ce necesită şi o co-enzimă N-metil- tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-metiltetrahidrofolat la homocisteină care devine metionină. Prin această reacţie N-metil-tetrahidrofolatul se transformă în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic). Absenţa vitaminei B12 împiedică transformarea N-metil-tetradhidrofolatului în tetrahidrofolat, precursorul unor co-factori foarte importanţi în sinteza ADN. Deficitul de tetrahidrofolat împiedică transformarea uridilatului în timidilat necesar pentru sinteza de ADN. Astfel, în deficitul de vitamina B12 are loc o acumulare de N-metil- tetrahidrofolat cu depleţie de tetrahidrofolat, situaţie numită ”capcana folaţilor” şi care are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de maturare nucleo-citoplasmatic ce caracterizează anemia megaloblastică. Acest este nivelul biologic unde metabolismul vitaminei B12 şi cel al acidului folic se întrepătrund ceea ce explică de ce într-o anemie megaloblastică, ingestia unor cantităţi masive de acid folic poate corecta parţial anemia deoarece acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de tetrahidrofolat. O a doua reacţie biologică în care vitamina B12 are un rol esenţial este transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Această reacţie este importantă pentru metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii funcţionale a nervilor. În cazul deficitului de vitamină B12, această reacţie nu poate avea loc ducând la o acumulare de metilmalonil-CoA şi acid metilmalonic. Punerea în evidenţă a excesului plasmatic şi urinar de acid metilmalonic susţine diagnosticul de anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12. Este important de menţionat că dacă administrarea de acid folic corectează parţial anemia megaloblastică, în cazul afectării neurologice determinată de deficitul de cobalamină administrarea de acid folic fără vitamina B12 nu are niciun efect. Vitamina B12 provine strict din produse animale, zilnic absorbindu-se 1-5 mcg. Absorbţia vitaminei B12 este condiţionată de combinarea obligatorie cu factorul intrinsec (Castle) produs de celulele parietale gastrice. Complexul vitamină B12 – factor intrinsec se absoarbe predominant la nivelul ileonului distal unde se găseşte un mecanism transportor specific pentru acest complex. Vitamina B12 este depozitată la nivel hepatic unde se găsesc aproximativ 3000 – 5000 mcg. Deoarece necesarul zilnic de vitamina B12 este de 2 mcg, sunt necesari aproximativ 5 ani până la epuizarea depozitelor de vitamina B12 cu apariţia anemiei megaloblastice. Cauzele principale ale anemiei megaloblastice prin deficit de vitamină B12 sunt: secreţia inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Biermer, gastrectomie parţială sau totală, deficienţa congenitală de factor intrinsec), consumul crescut de vitamina B12 (floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal, etc), sindrom de malabsorbţie (boala Crohn, rezecţii ileale, etc.) şi deficitul de aport (vegetarianismul). Manifestările deficitului de vitamina B12 sunt reprezentate de: anemia megaloblastică (hematii cu volum eritrocitar mediu crescut) asociată cu leucopenie, trombocitopenie şi măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide megaloblastice. Leziunile neurologice ce însoţesc tulburările hematologice sunt de tip nevrită periferică şi de obicei debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care progresează până la ataxie şi alte tulburări neurologice severe. Administrarea de vitamină B12 provoacă foarte repede (2-3 zile) o ameliorare spectaculoasă a simptomatologiei. Transformarea normoblastică a măduvei începe la 12 ore de la prima administrare iar criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la începutul tratamentului. Leziunile neurologice se corectează în câteva săptămâni, dar cele vechi pot uneori să nu fie influenţate. Vitamina B12 se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat, 100 mcg zilnic timp de 1-2 săptămâni, apoi intervalul dintre administrări se poate creşte, dar este necesar ca pacientul să primească 2000 mcg în primele 6 săptămâni. Nu există risc de intoxicaţie cu vitamină B12 deoarece surplusul se elimină urinar. Tratamentul se continuă toată viaţa, administrându-se câte 100 mcg lunar. Există şi preparate orale de vitamina B12 sub formă de complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că bolnavii trataţi astfel dezvoltă rapid anticorpi anti factor intrinsec şi tratamentul devine ineficient. Acidul folic se găseşte în legume (este distrus însă prin fierbere), carne şi ouă care asigură la om un aport zilnic de 0,05-2 mg, cantitate ce acoperă necesarul zilnic (0,05-0,2 mg) şi contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg în ficat şi alte ţesuturi). Acidul folic se absoarbe complet la nivelul jejunului proximal, folaţii din alimente găsindu-se sub formă de poliglutamati ai N-metiltetrahidrofolatului. Înainte de absorbţie, toate reziduurile glutamice trebuie sa fie hidrolizate de către α1-glutamil- transferază situată pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. N-metil-tetrahidrofolatul este absorbit şi apoi distribuit tuturor celulelor din organism. La nivelul celulelor N- metil-tetrahidrofolatul este convertit in tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul fiind implicat în sinteza de timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN. Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ţinta unor medicamente: metotrexatul sau trimetoprimul care inhibă dihidrofolat reductaza şi 5-fluorouracil care inhibă timidilat sintetaza. Din acest motiv, în timpul tratamentului cu aceste medicamente se recomandă administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita apariţia anemiei megaloblastice. Carenţa de folaţi poate apare prin deficit de aport sau malabsorbţie (boală celiacă, rezecţii jejunale) şi se manifestă prin anemie megaloblastică dar fără manifestările neurologice observate în cazul deficitului de vitamina B12. Corectarea ei după administrarea de acid folic este promptă (începe după 2 zile), criza reticulocitară fiind obiectivată după 5-7 zile de tratament. Acidul folic se administrează oral în doze de 1-5 mg/zi. Nu există risc de intoxicaţie cu acid folic deoarece surplusul se elimină urinar.