Sunteți pe pagina 1din 40

MANAGEMENTUL CLINIC:

PROFILAXIE MĂSURI PREVENTIVE NON-FARMACOLOGICE

Scopurile prevenției și tratamentului


• Reducerea riscului fracturar:
– Atenuarea pierderii de masă osoasă sau creșterea masei osoase existente.
– Minimizarea riscului de cădere sau accident.
• Tratamentul simptomatic:
– Tratamentul durerii.
– Tratamentul fracturii.
– Maximizarea funcției fizice.
– Acordarea asistenței psihosociale.

MÅSURI DE ADAPTARE A STILULUI DE VIAȚĂ

Exercițiile fizice
• Exercițiul fizic regulat aduce beneficii la toate vârstele.
• Activitatea fizică susținută de la vârste tinere contribuie la obținerea unui vârf de masă osoasă
superior.
• Unele date indică utilitatea exercițiilor de rezistență și impact pentru obținerea unei mase
osoase crescute.
• Activitatea fizică la vârstnici, alături de aport adecvat de calciu și vitamina D, are o reflectare
modestă în încetinirea pierderii de masă osoasă.
• Datele existente dovedesc că exercițiile fizice la vârstnici ameliorează funcția fizică și întârzie
pierderea independenței (îmbunătățirea calității vieții).
• Nu există studii clinice care să dovedească rolul exercițiilor fizice în reducerea riscului
fracturar. Există metaanalize care atestă rolul exercițiilor de încărcare, de rezistență și aerobice
în creșterea DMO la nivelul coloanei vertebrale, dar nu și a DMO femural (figurile 1-2).
Figura 1

Figura 2
PROTECȚIA ȘOLDULUI

Un studiu recent a investigat rolul perni¡elor externe pentru șold asupra riscului fracturar
al vârstnicilor. Un grup de vârstnici ambulatori cu vârsta medie de 82 ani au fost distribuiți
aleator în subgrupuri cu și fără protecție de șold. Toate fracturile, inclusiv cele femurale, au fost
înregistrate la sfârșitul unei luni de monitorizare. În grupul de control au intervenit 62 de fracturi
de șold. Rezultatele sunt ilustrate în tabelul de mai jos.

Incidența tipurilor de fractură ajustat la 1.000 persoane pe an (RR 95% CI)


Tipul Cu protecție Fără protecție

șold* 21,3 46,0

Bazin 3,3 8,2

Picioare ¿I trunchi 21,3 20,6

Brațe 16,4 19,9

*p = 0,008
(Kannus P et al, N Engl J Med 2000, 343: 1506)
Utilizarea protectorului de șold s-a asociat cu reducerea incidenței fracturilor de șold,
riscul fracturilor pelviene a fost nesemnificativ redus în grupul cu protecție față de grupul de
control, iar riscul altor fracturi a fost similar în cele două grupuri. Studiul dovedește că riscul
fracturilor de șold poate fi redus la vârstnici prin utilizarea protezelor externe de șold.
PREVENIREA CĂDERILOR

Strategiile de prevenire a căderilor aduc importante beneficii în scăderea riscului


fracturar. În grupul de vârstă de peste 65 de ani, 30% dintre persoane cad de cel puțin o dată pe
an. Aproximativ 10% din căderi se soldează cu accidente majore, iar 5% cu fractură (1-2%
fracturi de șold). Figura 3 ilustrează rezultatele unei meta-analize care demonstrează că
administrarea de vitamină D la vârstnici reduce riscul căderilor cu 21%.

Figura 3
APORTUL DE CALCIU, VITAMINĂ D ȘI PROTEINE

Calciul este un component major al structurii țesutului osos, iar scheletul osos acționează
ca un rezervor de calciu în scopul menținerii nivelului calcemiei. Doza recomandată de calciu
diferă de la o țară la alta. Recomandările FAO/OMS (2002), bazate pe date provenite din mai
multe țări, sunt următoarele: 500-700 mg/24h în copilărie, 1300 mg/24h pentru grupul de vârstă
10-18 ani, 1000 mg/24h pentru grupul 19-65 ani (1300 mg/24h la femei aflate la menopauză) și
1300 mg/24h pentru grupul de vârstă de peste 65 ani. Calciul contribuie la integritatea țesutului
osos la maturitate, în special la vârstnici. În lipsa unui aport adecvat de vitamină D (cutanat sau
exogen), metabolismul calciului este alterat, rezultând în pierdere accelerată de masă osoasă.
La vârstnici intervin mai mulți factori în alterarea metabolismului calcic:
• aportul scăzut de calciu, de regulă în cadrul reducerii globale a aportului alimentar (ex. apetit
scăzut, comorbidități, factori sociali și economici),
• reducerea absorbției intestinale a calciului (accentuată în prezen¡a deficienței de vitamină
D),
• reducerea capacității absorbtive a endoteliului intestinal, ca rezultat al aportului scăzut de
calciu,
• scăderea expunerii solare (vârstnici imobilizați, instituționalizați sau cu mobilitatea scăzută)
rezultând într-un nivel scăzut al vitaminei D,
• alterarea capacității de sintetizare a vitaminei D la nivelul pielii și
• reducerea reabsorbției tubulare ca urmare a lipsei de răspuns la efectul stimulator al
parathormonului.
Mai mult, insificiența renală moderată, frecventă la vârstnici, contribuie la instalarea
hiperparatiroidismului cronic, care influențează negativ masa osoasă și duce la osteoporoză.
Studii cu durata cuprinsă între 1 și 3 ani, care au inclus copii și adolescenți, au demonstrat că
ajustarea aportului de calciu, fie prin suplimente de calciu fie prin lactate, îmbunătățește rata
achiziției de masă osoasă, comparativ cu grupurile fără suplimentare (sau placebo). În general,
aceste suplimentări cresc aportul zilnic de calciu de la 600-800 mg/24h la aproximativ 1000-
1300 mg/24h. Menținerea acestui aport suplimentar de calciu până în a treia decadă de viață
(perioada de atingere a vârfului de masă osoasă) ar putea crește vârful de masă osoasă cu 5 pânå
la 10%. În populația generală se estimează că o creștere cu 10% a vârfului de masă osoasă ar
putea reduce riscul fracturilor osteoporotice la adulți cu până la 50%.
La femeile aflate în postmenopuază și la vârstnici, mai multe studii au arătat că aportul
crescut de calciu prin lactate sau suplimente de calciu încetinește rata pierderii de masă osoasă.
Un studiu care a inclus femei vârstnice sănătoase instituționalizate aportul de calciu (1200 mg/24
și vitamina D (800 ui/24h) pe parcursul a 18 luni a redus riscul fracturilor femurale și a altor
fracturi non-vertebrale (figura 4).

Figura 4
Un studiu similar desfășurat pe o perioadă de 3 ani (calciu 500 mg/24h și vitamina D 700
ui/24h) a demonstrat reducerea pierderii de masă osoasă și a numărului fracturilor non-vertebrale
în populația vârstnică, neinstituționalizată (figura 5).
Figura 5
Studiile menționate anterior demonstrează eficacitatea calciului și vitaminei D în
reducerea incidenței fracturilor non-vertebrale la populația aflată la risc (persoane de peste 65 de
ani, vârstnici instituționalizați), dar există altele care nu au arătat un beneficiu al suplimentării în
populația vâstnică.
Posibile explicații ale acestor diferențe sunt legate de design-ul studiului, vârsta
populației studiate (incluzând grupe de vârsttă mai mici) sau neselecționarea populației studiate
pe baza masei osoase, aportul scăzut de calciu sau vitamina D și alți factori de risc pentru
osteoporoză, sau utilizarea unei doze de vitamina D inferioare celei de 600 ui/24h. Există studii
care demonstrează că suplimentarea cu vitamina D la o doză mai mică de 400 ui/24h nu reduce
riscul fracturar.
Doza recomandată de calciu (1000-1300 mg/24 h) pentru populația vârstnică este dificil
de atins prin aport alimentar, în special în rândul celor cu o sănătate fragilă și cu apetitul scăzut
sau în prezența unor boli asociate, astfel încât este necesară introducerea suplimentelor de calciu.
Mai mult, la pacienții diagnosticați cu osteoporoză și aflați sub tratament antiosteoporotic, se
asociază de regulă și suplimente de calciu și vitamina D pentru a asigura aportul optim și a
potența efectul terapiei. Suplimentele de calciu și vitamina D în sine nu sunt suficiente pentru
prevenirea pierderii de masă osoasă la femeile aflate în menopauză și nici nu reduc semnificativ
riscul fracturar la pacienții osteoporotici, totuși este recomandat ca pacienții aflați sub tratament
pentru osteoporoză să aibă un aport adecvat (doza zilnicå recomandată) de calciu și vitamina D.
Figura 6 ilustrează impactul nutriției asupra patogenezei fracturii osteoporotice.

Figura 6

MALNUTRIȚIA

Deficiențle nutritive joacă un rol semnificativ în osteoporoza vârstnicilor. Malnutriția


este observată frecvent la această populație și se pare că este mai frecvenă în cazul pacienților cu
fractură de șold decât în populația vârstnică în general. Un aport proteic inadecvat afectează atât
câștigul de masă osoasă din copilărie și adolescență, cât și conservarea masei osoase cu vârsta.
Malnutriția poate crește riscul fracturii femurale prin creșterea riscului de cădere ca rezultat al
slăbirii musculare și al incoordonării și prin afectarea mecanismelor protective, cum ar fi timpul
de reacție sau forța musculară, reducând prin aceasta forța necesară pentru fractura unui femur
proximal osteoporotic.
O serie de studii care au investigat relația dintre aportul proteic și metabolismul osos au
demonstrat că balanța calciului este afectată atât de un aport proteic inadecvat cât și de aportul
excesiv de proteine. Un argument indirect pentru efectul nociv al aportului proteic excesiv asupra
osului este faptul că fracturile femurale sunt mai frecvente în țările cu un consum ridicat de
proteine de origine animală. Totuși, așa cum era de așteptat, țările cu cea mai mare incidență a
fracturilor de șold sunt cele care au o speranță de viață mai mare (astfel de studii „ecologice“
sunt cele mai pu¡in relevate din rândul celor epidemiologice). Într-un studiu prospectiv care a
inclus mai mult de 40.000 femei în Iowa, SUA, aportul proteic crescut s-a asociat cu reducerea
riscului fracturii de șold, asocierea fiind mai accentuată în cazul aportului proteic de origine
animală.
Există o corelație pozitivă între masa mineralå osoasă și aportul proteic cotidian la
femeile în postmenopauză. Într-un studiu care a inclus femei vârstnice spitalizate, aportul proteic
redus s-a corelat cu o densitate minerală osoasă (DMO) scăzută la nivelul colului femural și cu
alterarea condiției fizice. Grupul cu un aport proteic ridicat și o DMO mai mare, în special la
nivelul colului femural, a avut o forță musculară superioară (în special mu¿chii biceps și
quadriceps) și o mai bună funcționare, apreciată prin creșterea capacității de a umbla și de a urca
scările după patru săptămâni de spitalizare. În extensia studiului Framingham (SUA), rata
pierderii de masă osoasă a fost invers corelată cu aportul proteic alimentar. Creșterea aportului
proteic are efecte benefice asupra DMO la vârstnicii aflați în tratament cu suplimente de calciu și
vitamina D. Astfel, în timp ce scăderea aportului alimentar global poate fi considerată o adaptare
rezonabilă la reducerea progresivă a activității fizice la vârstnici, scăderea concomitentă a
aportului proteic poate avea efecte negative în menținerea integrității și funcției unor organe și
sisteme, inclusiv cel muscular și osos.

PROFILAXIA FARMACOLOGICÅ

Terapia de substituție hormonală (TSH)

Pentru mai multe decenii, TSH a fost cea mai utilizată terapie antiosteoporotică.
Estrogenii influențează toate funcțiile metabolismului osos și calcic. Atât osteoblastele cât și
osteoclastele conțin receptori estrogenici. Estrogenii reduc turnover-ul osos și mențin balanța
formare-resorbție. Pierderea acestor efecte directe a estrogenilor asupra celulelor osoase duce la
pierderea rapidă a masei osoase imediat după menopauză, care persistă mai mulți ani. Estrogenii
mențin de asemenea balanța calcică prin efectul lor asupra metabolismului calcic extraosos, cum
ar fi îmbunătățirea absorbției calciului, probabil prin creșterea sensibilității intestinale la
acțiunea vitaminei D. De asemenea, se pare că estrogenii acționează direct asupra rinichiului în
sensul creșterii reabsorbției tubulare a calciului. La femeile aflate în postmenopauză, absența
acestor efecte extrascheletale duce la pierderea externă a calciului, la creșterea necesarului de
suplimente pentru menținerea balanței calcice și la hiperparatiroidsm secundar, care indirect
crește rata pierderii de masă osoasă.
Administrarea terapiei de substituție hormonală la menopauză previne pe termen scurt
pierderea de masă osoasă, iar administrarea continuă în postmenopauză reduce acest fenomen
de-a lungul vieții. Totuși, la 10 ani după întreruperea administrării, DMO și riscul fracturar este
similar în grupul femeilor care au utilizat TSH cu cel al femeilor care nu au fost supuse acestei
terapii. În studiile clinice, estrogenii reduc turnover-ul osos și cresc DMO la femeile aflate în
postmenopauză (figura 7). Suplimentarea calcică potențează efectul TSH asupra DMO.

Figura 7

Date din numeroase studii observaționale sugerează că estrogenii reduc riscul fracturii de
șold cu aproximativ 30%. Aceste date au fost confirmate în studiul Women’s Health Initiative
(WHI) destinat prevenirii primare a bolilor cardiovasculare și fracturilor osteoporotice (figura 8).
Studiul WHI a constat dintr-un set de substudii având metode și obiective diferite, iar rezultatele
studiului cu substituție estrogenică și progesteronică au fost publicate în 2002. Acest studiu
randomizat, controlat, cu o durată planificată de 8,5 ani, a inclus 16.608 femei în postmenopauză
din Statele Unite, cu vârsta cuprinsă între 50-79 ani, cu uter intact la includere.

Figura 8
Pacientele au primit 0,625 mh/24h estrogen equin conjugat și 2,5 mg/24h
medroxiprogesteron acetat (n = 8.506) sau placebo (n = 8.102). Obiectivul primar vizat a fost
boala coronariană (infarctul miocardic și decesul de cauză coronariană), iar principalul efect
advers urmărit a fost cancerul invaziv de sân. Indexul global care însumează balanța risc-
beneficiu a tratamentului a mai inclus accidentul vascular cerebral, embolismul pulmonar,
cancerul endometrial, cancerul colorectal, fractura femurală și decesele de altă cauză. După o
perioadă de urmărire de 5,2 ani, Consiliul de siguranță al studiului a recomandat oprirea acestuia
din cauza riscului pentru cancerul invaziv de sân care a excedat limita statistică de la care
riscurile depășesc beneficiile. În această fază a studiului, ratele de risc estimate au fost
următoarele: boală coronariană 1,29 (95% CI 1,02-1,63), cancer de sân 1,26 (95% CI 1,00-1,59),
accident vascular 1,41 (95% CI 1,07-1,85), embolism pulmonar 2,13 (95% CI 1,39-3,25), cancer
colorectal 0,63 (95% CI 0,43-0,92), cancer endometrial 0,83 (95% CI 0,47-1,47), fractură de șold
0,66 (95% CI 0,45-0,98) și decese de alte cauze 0,92 (95% CI 0,74-1,14). Riscul total de
mortalitate a fost de 0,98 (95% CI 0,82-1,18), iar indexul global de sănătate derivat din aceste
date a fost de 1,15 (95% CI 1,03-10,28). Totuși, riscul absolut individual raportat la 10.000
persoane/an a fost relativ mic, înregistrându-se excedente de respectiv 7 evenimente
cardiovasculare, 8 embolii pulmonare și 8 cancere invazive de sân în brațul de tratament cu
estrogen/progesteron. Moralitatea de alte cauze nu a fost afectată în timpul studiului. Figura 8
rezumă riscurile și beneficiile TSH din studiul WHI. TSH a redus riscul cancerului intestinal, a
fracturilor vertebrale și a celor femurale, dar a crescut riscul bolilor cardiovasculare, al
accidentelor vasculare cerebrale, al trombozelor venoase (dublarea riscului) și al cancerului de
sân. Astfel, cu toate că TSH reduce riscul fracturar, utilizarea acestei terapii trebuie atent
cântărită în balanță cu riscurile pe care le implică.
Modulatorii selectivi de receptori estrogenici
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) imită estrogenii în unele țesuturi și
anti-estrogenii în altele și au beneficiile tratamentului estrogenic fără a avea însă și efectele sale
adverse. În momentul de față, singurul SERM comercializat este raloxifenul. Acesta reduce
turnover-ul osos și previne pierderea de masă osoasă (figura 9) și este indicat în prevenirea și
tratamentul fracturilor vertebrale la femei aflate la menopauză.

Figura 9
Studiile clinice au demonstrat că incidența noilor fracturi vertebrale este redusă cu 30-
50%, în funcție de prezența unei fracturi vertebrale anterioare. La o doză zilnică de 60 mg, riscul
relativ a fost de 0,7 (95% CI 0,6-0,9) la pacientele cu fractură vertebrală prevalentă și 0,5 (95%
CI 0,3-0,7) la cele fără fractură vertebrală. Nu a fost raportată o reducere semnificativă a
fracturilor non-vertebrale (cu excepția unei analize post-hoc efectuate în grupul subiecților cu
risc crescut). Raloxifenul scade colesterolul seric (figura 9), nu provoacă sângerare sau
proliferare endometrială și scade semnificativ riscul de cancer de sân la femeile cu osteoporoză.
Raloxifenul nu este o alternativă la TSH în cazul femeilor cu menopauză precoce cu bufeuri
severe.

ÎN CONCLUZIE

Prevenție non-farmacologică:

• Aportul scăzut de calciu și insuficiența vitaminei D trebuie corectate la toți pacienții.


• Fractura femurală este mai frecventă la pacienții cu vârsta între 75-80 ani, iar această categorie
este cea mai expusă deficienței de calciu și vitamina D.
• La pacienții cu aport scăzut de calciu, suplimentele produc creșteri minore ale DMO și posibil
reduc incidența fracturară.
• Doze mici de vitamina D (400 ui/24h) nu reduc incidența fracturară în populația generală.
• Suplimentele de calciu și vitamina D (700-800 ui/24h vitamina D) la femeile vârstnice
instituționalizate și la persoanele de peste 65 ani scad riscul fracturilor femurale.
• Suplimentele de calciu și vitamina D nu sunt suficiente pentru prevenirea pierderii de masă
osoasă după menopauză sau pentru reducerea riscului fracturar la pacienții cu osteoporoză, dar se
recomandă atingerea unui aport optim zilnic prin alimentație, medicamentos sau ambele.
• Aportul alimentar adecvat, în special de proteine, este necesar pentru conservarea masei osoase
și a forței musculare, precum și pentru evitarea malnutriției la vârstnici.
• Activitatea fizică regulată, în special exercițiile cu greutăți și cele de rezistență, sunt benefice
pentru menținerea masei osoase.
• Reducerea riscului de cădere la vârstnici.
• Protecție externă a șoldului la pacienții cu risc de cădere.
Terapia de substituție hormonală:

• Are beneficii în prevenirea fracturilor și tratarea simptomelor menopauzei.


• Nu există date în favoarea prevenirii bolilor cardiovasculare.
• Trebuie evitat în prezenţa factorilor de risc cardiovasculari, a cancerului de sân și trombozei
venoase.
• Datele existente în cazul femeilor cu histerectomie sunt incerte.
• În pofida reducerii riscului fracturar, utilizarea TSH trebuie atent evaluatå pentru cântărirea
riscurilor pe care le implică.
Raloxifenul:

• Reprezintă o alternativă la TSH pentru prevenirea osteoporozei.


• Atenuează rata de pierdere a DMO.
• Reduce incidența fracturilor vertebrale la pacienți cu și fără fracturi vertebrale prevalente.
• Are efect favorabil asupra profilului lipidic.
• Reduce riscul apariției cancerului de sân.
• Nu stimulează endometrul.
• Riscul pentru trombozå venoasă este similar cu cel al TSH.

MANAGEMENT CLINIC:
TRATAMENT

Majoritatea tratamentelor antiosteoporotice disponibile sunt terapii antiresorbtive.


Estrogenii (terapia de substitu¡ie hormonală, TSH) au fost înlocuiți în mare măsură de alte clase
antiresorbtive, urmare a preocupării crescânde privind efectele adverse asociate folosirii
îndelungate (în mod particular în urma publicării rezultatelor studiului Women’s Health Initiative
= WHI, vezi cursul 11). Celelalte clase de agenți antiresorbtivi sunt reprezentate de bisfosfonați,
modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators =
SERMs) și calcitonină. Singurul tratament anabolic folosit în mod curent este fragmentul 1-34 al
parathormonului (teriparatid). Un tratament recent, disponibil în unele țări, este ranelatul de
stronțiu (RS). Mecansimul de acțiune al RS nu este pe deplin înțeles, dar pare să implice un efect
dual: o ușoară reducere a resorbției osoase și menținerea sau o ușoară creștere a formării osoase.

TERAPII ANTIRESORBTIVE

Rațiunea terapiei antiresorbtive rezidă în existența la nivelul situsurilor de remodelare a


unei balanțe osoase negative. Această balanța negativă reprezintă baza structurală a pierderii
osoase și a alterărilor progresive ale microarhitecturii osoase, caracterizate prin:
• subțiere corticală,
• porozitate intracorticală,
• subțiere trabeculară și
• scădere/pierdere a conectivității (trabeculare).
În această prelegere vor fi prezentate următoarele terapii antiresorbtive:
• SERMs:
– Raloxifen
• Bisfosfonați:
– Alendronat
– Risedronat

MODULATORII SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI

SERMs acționează ca agoniști estrogenici în unele țesuturi și ca antagoniști estrogenici în


altele și, în mod ideal, își validează acțiunea estrogen protectivă osoasă fără a determina efecte
secundare estrogen-dependente în alte țesuturi. Actualmente, singurul SERM disponibil pe piață
este raloxifenul. Raloxifenul reduce turnover-ul osos și previne pierderea osoasă fiind indicat în
prevenirea și tratamentul fracturilor vertebrale la femeile în postmenopauză. Studiile clinice au
arătat că incidența fracturilor vertebrale incidente (fracturi „noi“) este redusă cu 30-50%, în
funcție de existen¡a respectiv absența fracturilor vertebrale prevalente (anterioare/preexistente).
În condițiile dozei zilnice de 60 mg, riscul relativ a fost de 0,7 (95% IC, 0,6-0,9) respectiv 0,5
(95% IC, 0,3-0,7) în cazul femeilor cu și respectiv fårå fracturi vertebrale prevalente (studiul
MORE = Multiple Outcomes of Raloxifen E) (figura 1). Nu s-a demonstrat că raloxifenul reduce
incidența fracturii de șold sau a altor fracturi non-vertebrale (figura 2). Raloxifenul reduce
nivelul colesterolului seric, inducând o scădere dependentă de dozå a colesterolului total și LDL-
colesterolului (în medie cu 11%, la doza de 60 mg), fără a influența semnificativ nivelul HDL-
colesterolului sau al trigliceridelor.

Figura 1
Figura 2
În studiul MORE, raloxifenul nu a influențat semnificativ riscul evenimentelor
cardiovasculare al ansamblului populației studiate, dar a redus semnificativ acest risc într-un
subgrup de 1.035 femei cu risc cardiovascular bazal crescut (RR 0,60; IC 0,38-0,95 pentru
ambele doze de raloxifen: 60 mg și 120 mg). Efectul raloxifenului asupra morbidității și
mortalității asociate bolii coronariene ischemice urmează să fie evaluat la 10.000 femei în
postmenopauză cu risc crescut de boală cardiovasculară (studiul RUTH = Raloxifene Use in The
Heart). În studiul MORE, raloxifenul a indus o reducere semnificativă a cazurilor de cancer de
sân (atât a formelor noninvazive cât și a celor invazive) detectate pe baza mamografiilor anuale,
cu un risc relativ de 0,30 (95% IC, 0,2-0,6) (figura 3). O proporție însemnată a pacientelor din
studiul MORE a fost înrolată într-un studiu „de confirmare“ dublu orb, placebocontrolat, cu
durata de patru ani (CORE), în care pacientelor care primiseră raloxifen 120 mg/24h li s-a
administrat doza aprobată de 60 mg/24h. Rezultatele studiului CORE au fost publicate recent: în
condițiile înrolării unui număr de 3.510 femei, incidența pe 4 ani a cancerului de sân invaziv
respectiv a cancerului de sân invaziv estrogen-receptor (ER) pozitiv a fost reduså cu 59% (RR
0,41; 95% IC 0,24-0,71) respectiv 66% (RR 0,34; 95% IC 0,18-0,66) în grupul tratat cu
raloxifen, comparativ cu placebo.
Nu au existat diferențe între cele două grupuri în ceea ce privește incidența cancerului de sân
invaziv ER negativ. Pe durata totală, de 8 ani a celor două studii (MORE și CORE) incidența
cancerului de sân invaziv respectiv a cancerului de sân invaziv ER-pozitiv a fost redusă cu 66%
(RR 0,34; 95% IC 0,22-0,50) respectiv 76% (RR 0,24; 95% IC 0,15-0,40) în grupul tratat cu
raloxifen, comparativ cu placebo. Raloxifenul pare să nu posede activitate estrogenagonistă la
nivelul endometrului. Analiza de ansamblu a tuturor studiilor de fază III cu raloxifen a
demonstrat absența creșterii grosimii endometrului evaluată prin ultrasonografie (chiar dacă a
existat o ușoară creștere a numărului pacientelor cu prezență de lichid în cavitatea uterină),
absența creșterii incidenței bioptice a hiperplaziei/proliferării endometriale și o scădere
nesemnificativă a riscului cancerului endometrial (cu toate că numărul total de cazuri este încă
mic). Clinic, nu există o creștere a sângerărilor vaginale în cazul tratamentului cu raloxifen
comparativ cu placebo. Profilul de siguranță al raloxifenului, bine documentat în studiul MORE,
este unul favorabil, cu o singură excepție (severă dar rară): tromboembolismul pulmonar. Riscul
relativ de tromboză venoasă profundă/embolie pulmonară este similar cu cel al TSH și
tamoxifenului, sugerând un mecanism de producere similar. Riscul pare să fie maxim în primele
6 luni de terapie. Boala tromboembolică (tromboza venoasă profundă sau embolia pulmonară) a
apărut cu o frecvență semnificativ mai mare la grupul tratat cu raloxifen, pe durata celor 4 ani de
desfășurare a studiului MORE (1,44, 3,32 și 3,63 evenimente/1.000 femei/an în grupul placebo,
raloxifen 60 mg/24h și respectiv 120 mg/24h). Alte efecte adverse au fost rare: sindroame
pseudogripale, bufeuri de căldură (cu aproximativ 3,3% mai numeroase în grupul cu raloxifen
decât în grupul placebo) și crampe musculare la nivelul membrelor inferioare. Din perspectiva
tratamentului osteoporozei, alte trei SERMs (basedoxifen, lasofoxifen și arzoxifen) fac obiectul
unor studii clinice de fază III aflate în desfășurare.

BISFOSFONAȚII

Bisfosfonații au fost folosiți pe scară largă în bolile metabolice osoase, în decursul


ultimilor 30 de ani. Studiile adecvate de evaluare a eficacității reducerii riscului fracturilor de
fragilitate la femeile în postmenopauză cu osteoporoză sunt de dată mai recentă. Etidronatul a
fost primul bisfosfonat înregistrat în Europa. Alendronatul și risedronatul reprezintă, în
momentul de față, bisfosfonații cu cea mai largă utilizare, pe plan mondial, în tratamentul
osteoporozei. Ibandronatul oral (150 mg o dată/lună) este de asemenea disponibil în majoritatea
țărilor, pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Forma de administrare intravenoasă a
zolendronatului este aprobată pentru patologia osoasă neoplazică și în curs de evaluare pentru
indicația în osteoporoză.

ALENDRONATUL

Numeroase studii randomizate, dublu orb, placebo-controlate au demonstrat că


alendronatul oral crește densitatea minerală osoasă (DMO). Studiul FIT-1 (Fracture Intervention
Trial), în care au fost evaluate 2.027 femei cu cel puțin o fractură vertebrală prevalentă, tratate
cu 5 mg/24h în primii 2 ani de studiu, ulterior cu 10 mg/24h în cel de-al treilea an, a demonstrat
o reducere semnificativă, cu 50%, a fracturilor vertebrale, de antebraț distal și de șold (dar nu și
a ansamblului fracturilor nonvertebrale) comparativ cu placebo (Black și col, 1996). Pornind de
la aceeași bază de recrutare, pacientele cu DMO scăzută, dar fără fracturi prevalente la inițiere au
fost randomizate pentru cea de-a II-a etapă a studiului (FIT-2), cu durată de 4 ani. În aceste
circumstanțe, a existat o ușoară scădere a incidenței fracturilor clinice la grupul tratat cu
alendronat, dar care nu atins semnifica¡ia statisticå (p = 0.07) în ciuda dimensiunii eșantionului
studiat (peste 4.000 femei) și a duratei tratamentului (Cummings și col, 1998). Incidența
fracturilor vertebrale incidente („noi“) morfometrice a fost semnificativ redusă în urma
tratamentului.

Figura 4
În situația în care analiza a fost aplicată treimii cu cea mai mică DMO (ex cu scor T < -
2,5), reducerea fracturilor clinice a fost semnificativă. Rezultate au fost similare și în cazul în
care valoarea „prag“ a scorului T a fost stabilită la -2,0. Recent au fost publicate rezultatele unor
analize pre-specificate ale efectului alendronatului asupra populației studiului FIT-1 și a 1.631
paciente din FIT-2 (ex. cu scor T < -2,5 la nivelul colului femural) (Black și col, 2000, vezi
figura 4). Riscul relativ de fractură, în condițiile terapiei cu alendronat timp de 3-4 ani (IC 95%)
a fost de 0,47 (0,26-0,79) pentru fractura de șold, 0,52 (0,42-0,66) pentru fracturile vertebrale
incidente morfometrice, 0,55 (0,36-0,82) pentru fracturile vertebrale simptomatice și 0,70 (0,59-
0,82) pentru totalitatea fracturilor clinice. Reducerea riscului de fractură a fost semnificativă
statistic la 12 luni pentru totalitatea fracturilor clinice și pentru fracturile vertebrale și la 18 luni
pentru fracturile de șold. Eficacitatea alendronatului 10 mg/24h a fost demonstrată recent în
cadrul unui studiu de 2 ani, dublu orb, controlat placebo, în care au fost evaluați 241 bărbați (cu
vârste între 31 și 87 ani, media 63) cu osteoporoză definită printr-un scor T la nivelul colului
femural < -2,0 sau < -1,0, în prezența unei fracturi de fragilitate (Orwoll si col, 2000). Creșterea,
la 2 ani, a DMO a fost comparabilă cu cea observată în cazul femeilor, cu o creștere medie
comparativ cu placebo de 5,3%, 2,6% și 1,6% la nivelul coloanei vertebrale lombare, șoldului
(total hip) și respectiv corpului întreg (total body). Creșterea DMO a fost independentă de
nivelul seric al testosteronului liber (suboptimal la o treime dintre pacienți), nivelul estradiolului
seric și vârstă. Incidența fracturilor vertebrale a fost mai mică în grupul cu alendronat decât în
grupul placebo (0,8% vs. 7,1%, p = 0,02), la fel și reducerea înălțimii vertebrale (0,6 vs 2.4 mm,
p = 0,02). Alendronatul este aprobat pentru tratamentul osteoporozei, în administrare zilnică de
10 mg sau săptămânală de 70 mg, în majoritatea țărilor și pentru prevenirea osteoporozei, în
administrare zilnică de 5 mg sau administrare săptămânală de 35 mg, în SUA.

RISEDRONATUL

Două studii mari au evaluat abilitatea risedronatului de a reduce riscul fracturilor


vertebrale incidente la femeile în postmenopauză, cu fracturi vertebale prevalente, după vârsta de
60 de ani, în SUA (Harris și col, 1999), Europa și Australia (Reginster și col, 2000) (figura 5).

Figura 5
Studiul american a evaluat 2.458 femei tratate cu risedronat 2,5 mg/24h, 5 mg/24h sau
placebo, în asociere cu calciu 1 g și vitamina D 500 UI zilnic, pentru toate participantele în
studiu. Grupul cu risedronat 2,5 mg/24h a întrerupt tratamentul după 1 an, celelalte două grupuri
l-au continuat timp de 3 ani. În ciuda unei rate relativ ridicate de pierderi, risedronatul în doză de
5 mg/24h a redus incidența cumulativă a fracturilor vertebrale incidente cu 41% după 3 ani (p
=0,003) și cu 65% (p < 0,001) după primul an. Fracturile non-vertebrale au fost reduse cu 39%
(p = 0,02). A existat o creștere a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, șoldului și
radiusului și o scădere a markerilor turnover-ului osos. În studiul multinațional au fost incluse
1.226 femei cu cel puțin două fracturi vertebrale prevalente. Reducerea fracturilor
vertebrale după 3 ani de risedronat 5 mg/24h a fost de 49% în timp ce reducerea incidenței
fracturilor non-vertebrale nu a atins semnificația statistică. În ambele studii, DMO vertebrală și
la nivelul șoldului a fost semnficativ crescută în grupul tratat cu risedronat în comparație cu
placebo și respectiv cu DMO inițială. În situația în care au fost grupate toate femeile cu scor T
vertebral < -2,5, dar fără fracturi vertebrale prevalente, tratate cu risedronat 5 mg/24h (n = 640),
incidența la 3 ani de tratament a primei fracturi vertebrale a fost de 9,4% în grupul placebo și
2,6% în grupul cu risedronat (75% reducere a riscului, 95% IC 37% - 90%, p = 0,002) (Heaney
și col, 2002).
În studiul HIP (Hip Intervention Program) au fost evaluate 9.331 femei vârstnice,
stratificate în două grupuri pe baza criteriilor de includere, tratate cu risedronat (2,5 sau 5
mg/24h) sau placebo (figura 6) (McClung și col, 2001). În Grupul I, care a cuprins 5.445 femei
cu vârsta între 70-79 ani, cu diagnostic de osteoporoză stabilit pe baza DMO scăzute, incidența
fracturilor de șold a fost mai mică în condițiile tratamentului cu risedronat comparativ cu
placebo (3,2% vs 1,9%, reducere cu 40% a riscului relativ, p < 0,01). La pacientele cu fracturi
vertebrale prevalente, reducerea riscului fracturii de șold, în condițiile tratamentului cu
risedronat a fost de 60% (p = 0,003). Grupul II a cuprins 3.886 femei cu vârsta peste 80 ani, în
majoritate recrutate pe baza factorilor clinici de risc pentru fractură de șold (în relație cu un risc
crescut de cădere). Spre deosebire de grupul I, în grupul II nu a existat o reducere a fracturilor de
șold în condițiile tratamentului cu risedronat (figura 6). Analiza de ansamblu a ambelor grupuri a
arătat o reducere cu 30% a fracturilor de șold (p = 0,02) după 3 ani de tratament cu risedronat,
dar absența dovezilor clare de eficiență în cel de-al doilea grup subliniază necesitatea
recomandării „țintite“ a tratamentului cu bisfosfonați pacienților cu osteoporoză confirmată prin
măsurarea densitometrică a DMO.
Figura 6
În concluzie, bisfosfonații:
• încetinesc progresia pierderii de masă osoasă prin scăderea ratei remodelării osoase,
• nu determină o balanță osoasă pozitivă, în sensul că nu există o creștere propriu-zisă a masei
osoase, ci este prevenită pierderea minerală osoasă,
• conținutul mineral osos crește din cauza amplificării mineralizării secundare în condițiile
reducerii ratei turnover-ului osos (cu (re)umplerea spațiului de remodelare) și
• creșterea conținutului mineral osos este răspunzătoare, în parte, de scăderea riscului de fractură.

TRATAMENTUL OSTEOANABOLIC

Parathormonul (PTH)

Hiperparatiroidismul secundar, rezultat al reducerii absorbției intestinale a calciului, cu


creșterea consecutivă a resorbției osoase, reprezintă un determinant major al riscului de fractură
de șold la populația vârstnică. Cu toate acestea, o serie de date experimentale au condus la
descoperirea că PTH are și o acțiune osteoanabolică, în condițiile expunerii intermitente la
concentrații sanguine ridicate (spre deosebire de expunerea continuă la concentrații serice
moderat crescute, caracteristică hiperparatiroidismului uman, figurile 7-8).

Figura 7

Figura 8
Pentru evaluarea efectului PTH (fragmentul 1-34 aminoterminal = teriparatid) asupra
fracturilor au fost studiate 1.637 femei în postmenopauzå cu fracturi vertebrale prevalente, tratate
cu PTH (1-34) 20 sau 40 μg, în auto-administrare subcutanată zilnică, respectiv placebo (Neer și
col, Fracture Prevention Trial = FPT). Radiografiile toracice au fost obținute la începutul și
sfârșitul studiului (durată medie de observație 21 luni). Măsurarea seriată a masei osoase s-a
făcut prin tehnica absorbțiometriei bifotonice cu raze X (DXA). Fracturile incidente au apărut la
14% dintre participantele din grupul placebo și la 5% și 4% dintre femeile din grupul tratat cu
PTH 20 μg respectiv 40 μg. În comparație cu grupul placebo, riscul relativ de fractură a fost de
0,35 respectiv 0,31 (95% IC 0,22-0,55 respectiv 0,19-0,50) (figura 9). Fracturile de fragilitate
non-vertebrale au apărut la 6% dintre participantele din grupul placebo și la 3% dintre femeile
din cele două grupuri tratate cu PTH (RR 0,47 și 0,46, 95% IC 0,25-0,88 respectiv 0,25-0,86).

Figura 9

Comparativ cu placebo, dozele de 20 μg și 40 μg de PTH au determinat o creștere a


DMO cu 9 și 13% la nivelul coloanei vertebrale lombare și cu 3 și 6% la nivelul colului femural.
Doza de 40 μg a redus cu 2% DMO la nivelul diafizei radiusului. Ambele doze au crescut
conținutul mineral al corpului întreg; cu 2 și 4% mai mult decât placebo. PTH determină doar
efecte secundare minore (ocazional, greață și cefalee). Eficacitatea antifracturară vertebrală a
PTH nu a fost influențată/modulată de vârsta subiecților (< 65 ani, 65-75 ani sau > 75 ani),
valorile inițiale ale DMO spinale (scor T < -2,5 sau > -2,5) sau numărul fracturilor vertebrale
prevalente (1, 2 sau mai multe fracturi) (Marcus si col, 2003).
Din punct de vedere al mecanismului de acțiune, PTH:
• stimulează apoziția periostală și endocorticală,
– crește diametrul osului și grosimea corticală,
– crește porozitatea intracorticală (suprafa¡a endocorticală),
– crește rezistența osoasă corticală,
• crește rata formării osoase trabeculare, rata apoziției minerale și grosimea trabeculară,
– sporește rezistența osoasă trabecularåă
Din cauza apari¡iei osteosarcomului (la șobolani, tratați cu doze foarte mari de
teriparatid), durata tratamentului este limitată la 18 luni (Uniunea Europeană) sau 24 luni (SUA).
Teriparatidul se administrează sub formă de injecții subcutanate zilnice.

MECANISM NECUNOSCUT:
POSIBILĂ ACȚIUNE DUALĂ, ANTIREZORBTIVĂ ȘI ANABOLICĂ

Ranelatul de stronțiu

Mecanismul de acțiune al ranelatului de stronțiu (RS) nu este pe deplin cunoscut, dar


pare să implice un efect dual: o ușoară reducere a rezorbției osoase și menținerea sau o ușoară
creștere a formării osoase (figura 10). In vitro s-a demonstrat că amplificarea formării osoase
este rezultatul stimulării diferențierii preosteoblastelor în osteoblaste și creșterii consecutive a
sintezei matricei osoase; reducerea rezorbției osoase este rezultatul inhibării diferențierii
preosteoclastelor în osteoclaste și supresiei activității rezorbtive a acestora din urmă.
Figura 10
RS a fost evaluat în cadrul unui program de fază III inițiat în anul 1996 (Meunier si col,
2003). Obiectivul acestui program, cu durata de 3 ani, a fost cel de a evalua capacitatea RS, în
doză de 2000 mg/24h, de a reduce riscul de fractură la femeile cu osteoporoză de menopauză.
Programul a cuprins douå studii interna¡ionale principale: SOTI = Spinal Osteoporosis
Therapeutic Intervention study, care a evaluat efectul RS asupra riscului de fractură vertebrală si
TROPOS = Treatment Of Peripheral Osteoporosis trial, destinat evaluării efectului RS asupra
fracturilor periferice (non-vertebrale). Ambele studii au fost multicentrice, randomizate, dublu
orb, controlate placebo. Înainte de includerea în SOTI sau TROPOS, toate pacientele au
participat într-un studiu „de pregătire“, menit să optimizeze nivelul calciului și statusul vitaminic
D (Fracture International Run-in Strontium Ranelate Trials = FIRST). Suplimentarea cu calciu
și vitamina D a fost continuată mai apoi pe toată durata de desfășurare a studiilor, în doze
individualizate, adaptate deficitului (500 sau 1000 mg calciu și 400 sau 800 UI vitamina D3). În
studiul FIRST au fost incluse femei cu osteoporoză și cu risc crescut de fractură. Din cele peste
9.000 femei în postmenopauză participante în FIRST, 1.649 (vârsta medie 70 ani) au fost incluse
în SOTI (Meunier si col, 2004) și 5.091 (vârsta medie 77 ani) în TROPOS (Reginster și col,
2005). Obiectivul primar al studiilor a fost reprezentat de reducerea incidenței fracturilor
vertebrale incidente și respectiv non-vertebrale. Rezultatele studiului SOTI au arătat că
tratamentul cu RS, timp de 3 ani, s-a asociat cu o reducere de 41% a riscului relativ de producere
a unei fracturi vertebrale incidente (evaluare semicantitativå) comparativ cu placebo (figura 11).
În grupul tratat au existat 139 paciente cu fracturi vertebrale incidente, comparativ cu 222 în
grupul placebo (RR = 0,59; 95% IC 0,48-0,73, p < 0.001). Reducerea riscului relativ de
producere a unei fracturi vertebrale incidente (cu 49%) în grupul tratat cu RS, comparativ cu
placebo, a fost semnificativă încă de la sfârșitul primului an de tratament (RR = 0,51; 95% IC
0,36-0,74, p < 0.001). În grupul tratat cu RS a existat o creștere a fosfatazei alcaline specifice
osoase, în timp ce nivelul seric al cross links C-telopeptidului colagenului de tip I a scăzut.
Comparativ cu valorile inițiale, în grupul tratat, DMO a crescut cu 12,7% la nivelul coloanei
vertebrale lombare, cu 7,2% la nivelul colului femural și cu 8,6% la nivelul femurului proximal
total. DMO ajustată pentru conținutul în stronțiu a crescut cu 6,8% față de valoarea inițială la
nivelul coloanei vertebrale lombare, după 3 ani de tratament, în comparație cu o scădere de 1,3%
în grupul placebo. RS a fost bine tolerat, fără nici un fel de efecte adverse specifice.

Figura 11
Studiul TROPOS, randomizat, dublu orb, placebo-controlat, a avut ca obiectiv evaluarea
eficienței RS în prevenirea fracturilor non-vertebrale la femeile în postmenopauză cu
osteoporoză, precum și tolerabilitatea preparatului. Eligibilitatea a presupus existența unui scor T
la nivelul colului femural < -2,5 în condițiile vârstei > 74 ani sau vârsta între 70 și 74 ani și un
factor de risc adițional pentru fractură. În grupul de 5.091 paciente incluse inițial în studiu, RS s-
a asociat cu o scădere cu 16% a riscului relativ pentru toate fracturile non-vertebrale, pe durata
celor 3 ani de urmårire (RR = 0,84; 95% IC 0,702-0,995, p = 0,04). RS s-a asociat cu o scădere
cu 19% a riscului fracturilor osteoporotice non-vertebrale majore (RR = 0,81; 95% IC 0,66-0,98,
p = 0,031). În subgrupul cu risc înalt de fractură (> 74 ani și scor T la nivelul colului femural < -
3,0) tratamentul cu RS s-a asociat cu o reducere cu 36% a riscului de fractură de șold (RR =
0,64; 95% IC 0,412-0,997, p = 0,046). Radiografiile vertebrale anuale, efectuate în cazul a 3.640
paciente, au demonstrat o scådere cu 39% a riscului relativ de producere a unei fracturi
vertebrale incidente în grupul cu RS, după 3 ani de tratament (RR = 0,61; 95% IC 0,51-0,73, p <
0,001) și cu 45% dupå primul an de tratament (RR = 0,55; 95% IC 0,39-0,77, p < 0,001). Dintre
aceste 3.640 paciente, 66,4% nu au avut fracturi vertebrale prevalente la includerea în studiu. La
acestea, riscul producerii primei fracturi vertebrale a fost redus cu 45% (RR = 0,55; 95% IC
0,42-0,72, p < 0,001). În subgrupul pacientelor cu cel puțin o fracturå prevalentă (n = 1.224),
riscul producerii primei fracturi vertebrale a fost redus cu 32% (RR = 0,68; 95% IC 0,53-0,85, p
< 0,001)

OPRIREA TRATAMENTULUI

Bisfosfonați

Magnitudinea creșterii tunover-ului (și eventuala pierdere osoasă subsecventă) ce apare


după întreruperea tratamentului depinde de vârsta pacientului, doza cumulativă și natura
bisfosfonatului. În cazul femeilor în postmenopauză precoce tratate cu alendronat timp de 1-3
ani, markerii de rezorbție osoasă cresc semnificativ în interval de 6 luni după oprirea
tratamentului, iar pierderea osoasă se reia în interval de 1-2 ani. În cazul femeilor vârstnice cu
osteoporoză, tratate cu alendronat 10 mg/24h, timp de 5 ani nu a existat o reducere semnificativă
a DMO la nivel spinal și femural în primii 2 ani după întreruperea terapiei. În tot acest timp,
markerii de resorbție și formare osoasă au rămas supresați, la nivelul din pre-menopauză
(Tonino și col, 2000). Rezultatele recente ale urmăririi la 10 ani sugerează că după 5 ani de la
oprirea tratamentului cu alendronat turnover-ul osos rămâne scăzut, iar DMO rămâne stabilă sau
scade ușor, în funcție de sediul scheletal evaluat. Deși aceste date sugerează că tratamentul cu
alendronat poate fi oprit după 5 ani, nu se știe dacă efectul antifracturar se menține după
întreruperea terapiei. Unele informa¡ii privind inciden¡a fracturilor după oprirea unei terapii de 5
ani cu alendronat au fost furnizate de rezultatele recent publicate ale studiului FLEX (extensie a
studiului FIT). În intervalul de urmărire studiat (6-10 ani) nu au existat diferen¡e în ceea ce
privește incidența fracturilor vertebrale morfometrice și a fracturilor nonvertebrale între cei care
au continuat și cei care au întrerupt terapia cu alendronat. Surprinzător, incidența fracturilor
vertebrale clinice a fost semnificativ mai redusă în grupul care a continuat tratamentul cu
alendronat, dar numărul femeilor cu fracturi de acest tip a fost scăzut (Black și col, 2004). Nu se
știe dacă tiparul modificărilor DMO și ale turnover-ului osos după încetarea terapiei cu
risedronat este similar cu cel observat în cazul alendronatului, dar unele observații preliminare
sugerează că „revenirea“ turnover-ului osos, după 5 sau 7 ani de tratament, ar fi mai rapidă,
practic, cu reluarea pierderii de masă osoasă și creșterea semnificativă a turnover-ului osos în
decurs de 12 luni.
Luând în considerare determinanții potențiali ai riscului de fractură după oprirea
tratamentului, putem anticipa următoarele trei scenarii:
• tratament pe toată durata vieții,
• întreruperea tratamentului odată ce se obține un răspuns adecvat (de definit!) și reluarea
ulterioară a terapiei cu bisfosfonați, dacă există dovezi de „scăpare“ de sub protecția terapeutică
(ex. fracturi incidente, pierdere semnificativă de masă osoasă, creștere a markerilor turnover-ului
osos) sau
• trecerea la terapia osteoanabolică, dacă riscul de fractură rămâne crescut în ciuda terapiei cu
bisfosfonați.
Teriparatidul

La încheierea studiului FPT, pacien¡ii au fost urmăriți în continuare pe o perioadă suplimentară


de 18 luni, după oprirea tratamentului cu teriparatid. În decursul acestui interval de urmărire,
reducerea riscului de fractură vertebrală asociată tratamentului anterior cu teriparatid, la doza de
20 sau 40 μg, a fost de 41% (RR = 0,59, 95% IC 0,42-0,85) respectiv 45% (RR = 0,55, 95% IC
0,38-0,80). În același interval, 47% dintre participante au folosit alte medicamente
antiosteoporotice (inhibitori ai rezorbției osoase), mai adesea din grupul placebo inițial (Linsay
și col, 2004).
Terapia combinată

Nu se știe cu certitudine dacă utilizarea combinată (sau secvențială) a unui agent


antirezorbtiv și a unuia anabolizant (ex. PTH), adică o combinare a mai multor mecanisme de
acțiune, oferă un avantaj terapeutic în reducerea riscului de fractură. Spre deosebire de
numeroasele rezultate raportate privind asocierea PTH cu terapia estrogenicå (TSH) prealabile,
datele disponibile despre utilizarea concomitentå a PTH ¿i a altor agen¡i antirezorbtivi la pacien¡i
anterior netratați sunt mai puțin numeroase. Aceastå din urmă problemă a constituit obiectivul
studiului PATH (Parathyroid Hormone and Alendronate Study), studiu în care, timp de 12 luni,
au fost urmărite 238 de femei în postmenopauză, cu DMO scăzută la nivelul șoldului sau spinal,
care nu fuseseră tratate anterior cu bisfosfonți (Black și col, 2003). Pacientele au fost
randomizate astfel: PTH în administrare zilnică (1-84, 100 μg), alendronat (10 mg/24h) sau
ambele. DMO areală la nivelul coloanei vertebrale a crescut în toate cele trei grupuri, fără a
exista diferențe semnificative între grupul PTH și grupul PTH-alendronat. Densitatea
volumetrică trabeculară vertebrală (determinată prin tomografie computerizată cantitativă) a
crescut substanțial în toate cele trei grupuri, cu mențiunea că această creștere a fost de două ori
mai mare în grupul tratat cu PTH singur în comparație cu oricare dintre celelalte douå.
Propeptidul aminoterminal al colagenului de tip I (marker de formare osoasă) a crescut
substan¡ial în grupul tratat cu PTH, dar nu și în cel cu terapie combinată. Ctelopeptidul seric al
colagenului de tip I (marker de rezorbție osoasă) a scăzut în grupul de terapie combinată și în cel
tratat doar cu alendronat. Autorii au concluzionat că nu au existat dovezi de acțiune sinergică
între PTH și alendronat. Mai mult decât atât, modificările de densității volumetrice trabeculare,
ale volumului cortical femural (semnificativ crescute în grupul cu PTH dar nu și în celelalte) și
nivelul markerilor osoși sugerează că utilizarea concomitentă a alendronatului poate reduce
efectul anabolic al PTH.
Aceste rezultate sunt concordante cu cele observate în cazul bărbaților tratați cu alendronat (10
mg/24h timp de 30 luni), PTH (1-34, 40 μg/24h de la luna 6) sau ambele (Finkelstein și col,
2003). DMO spinală și la nivelul colului femural (DXA) a crescut semnificativ mai mult în cazul
bărbaților tratați cu PTH singur comparativ cu cei din celelalte grupuri. La 12 luni, modificårile
fosfatazei alcaline specifice osoase erau semnificativ mai mari în grupul cu PTH decât în grupul
cu alendronat sau în cel cu PTH plus alendronat. Autorii au concluzionat că, în cazul bărbaților,
alendronatul „stânjenește“ abilitatea PTH de a crește DMO spinală și la nivelul colului femural,
prin atenuarea stimulării PTH-induse a formării osoase. În concluzie, dacă luăm în considerare
terapia cu PTH trebuie să o folosim singură și nu în asociere cu alendronat (Kholsa, 2003). Dacă
sau nu aceste date pot fi extrapolate la alți bisfosfonați sau alți agenți antirezorbtivi rămâne încă
de văzut. Problema va fi elucidată doar după efectuarea unor studii adecvate (ideal, cu fractura ca
obiectiv principal). Explicația propusă pentru atentuarea efectului PTH de către alendronat este
aceea că inhibarea de ansamblu a turnover-ului osos de către alendronat împiedică acțiunea
anabolică a PTH. PTH pare să acționeze în primul rând asupra osteoblastelor mature,
stimulându-le funcția, durata de viață sau ambele și poate promova de asemenea diferențierea
celulară în cadrul liniei osteoblastice, fără însă a determina o creșterea globală a pool-ului
celulelor nediferențiate sau a preosteoblastelor. Prin urmare, dacă turnover-ul osos și subsecvent
formarea osoasă se reduc (dupa terapia cu alendronat), PTH este mai puțin eficient, deoarece are
la dispoziție mai puține osteoblaste asupra cărora să acționeze (Kholsa, 2003).
Opțiunile terapeutice includ mai mulți agenți antirezorbtivi și, recent, noi agenți
anabolici.
• Bisfosfonații au eficacitate dovedită în reducerea riscului fracturilor vertebrale și de asemenea
a celor non-vertebrale. Eficacitatea antifracturară este evidentă încă din primul an de tratament.
• Raloxifenul are efecte scheletale similare cu ale estrogenilor și determină scăderea riscului
fracturilor vertebrale.
• Tratamentul cu PTH induce o creștere semnificativă a masei osoase și reduce riscul de fractură.
Terapia combinată implică folosirea concomitentă sau secvențială a compușilor și este
actualmente în curs de investigare. Combinarea a două antiresorbtive produce un discret efect
aditiv asupra DMO:
• Alendronat + estrogen.
• Alendronat + raloxifen.
• Risedronat + estrogen.
• În prezent, utilizarea a doi agenți antirezorbtivi este greu de justificat, deoarece:
– Efectul asupra fracturilor este încă nedocumentat.
– Impune costuri ridicate.
– Creștere probabilitatea efectelor secundare.
Se pare că nu există un avantaj terapeutic prin combinarea unui agent anabolic (PTH) cu unul
antirezorbtiv, cu toate ca datele sunt puține. Pentru precizare, nici o combinație terapeutică nu
este aprobată pentru tratamentul osteoporozei.

Tratament

Medicația antiosteoporotică este reprezentată de către două mari grupe de medicamente,


clasificate după mecanismul de acţiune în agenţi antiresorbtivi şi agenţi osteoformatori.
Tabel: abordarea farmacologică a osteoporozei (după Greenspan et al., 2004, modificat)
Agenţi antiresorbtivi Agenţi osteoformatori
Calciu Fluoruri
Vitamine D Androgeni
Estrogeni Hormon paratiroidian
SERMs Ranelat de stronţiu
Calcitonină
Bisfosfonaţi
Ipriflavonă
Ranelat de stronţiu
Androgeni
SARMs
Inhibitori de catepsină K
Anticorpi anti RANKL

Pacienţii nu ar trebui să primească un tratament specific fără o măsurare prealabilă a DMO.


Pentru că riscul de fractură creşte odată cu apariţia primei fracturi, intervenţia trebuie făcută la
pacienţii cu DMO scăzută înaintea apariţiei acestei fracturi.
Pentru pacienţii cu osteoporoză severă, tratamentul este întotdeauna cost-eficient, indiferent de
vârstă. Intr-adevăr, situaţii de raport cost-eficienţă favorabil au fost găsite la pacienţii cu fractură
în antecedente, chiar şi în absenţa măsurării DMO. La aceştia, se va putea interveni
medicamentos după 65 de ani.
Tratamentul profilactic
Tratamentul ocupaţional
Se recomandă evitarea factorilor de risc controlabili, pentru aceasta fiind indicate: efectuarea
zilnică de activitate fizică, expunerea la soare cel puţin 10 minute/zi, renunţarea la fumat, la
alcool, la consumul excesiv de cafea. Trebuie controlaţi factorii legaţi de pacient care predispun
la căderi, cum ar fi hipotensiunea arterială, afecţiunile vestibulare şi proprioceptive, afecţiunile
neuromusculare, acuitatea vizuală redusă, factorii ambientali care predispun la traumatisme:
iluminatul deficitar sau suprafeţele alunecoase. S-a demonstrat beneficiul protejării şoldului cu o
perniţă specială care atenuează impactul în momentul căderii. Se va evita administrarea
medicamentelor cu risc de a induce modificări degenerative osoase. La pacienţii cu risc şi trataţi
cu beta-blocante se va prefera în cazul asocierii unui diuretic un diuretic tiazidic, ce pare să ofere
o anumită protecţie împotriva fracturilor de şold la pacienţii vârstnici.
Tratamentul dietetic
Profilaxia osteoporozei vizează în special o alimentaţie echilibrată, prin care să se asigure
necesarul zilnic de calciu, magneziu, fosfor şi de vitamina D, conform recomandărilor pentru
vârstă. Peste vârsta de 40 de ani, când absorbţia calciului începe să scadă, se va lua în
considerare o dietă bogată în calciu, iar peste 65 de ani se vor administra suplimente de calciu
combinate cu vitamina D.

Tratamentul medicamentos

Calciul:

Aportul zilnic necesar de calciu este de 1200 mg între 11-24 ani, 800 mg între 25-50 ani
şi de 1000 mg peste 51 de ani. În prescrierea terapiei cu calciu trebuie să se ţină cont de
următoarele principii: suplimentarea de calciu se asociază cu preparate de vitamina D, în special
colecalciferol; este benefică asocierea cu vitamina C, K şi cu vitamine B; asocierea ionului de
magneziu în preparate potenţează acţiunea stimulatoare a calciului asupra secreţiei de
calcitonină; calciterapia trebuie supravegheată medical, întrerupându-se tratamentul de lungă
durată în cazul în care calciuria depăşeşte 300 mg/24 ore la adult; calciterapia nu se face la
bolnavii imobilizaţi; preparatele de calciu nu se administrează concomitent cu bisfosfonaţii sau
calcitonina, ci la interval de 2-3 ore, pentru a nu fi influenţată farmacocinetica acestora;
administrarea de calciu are o eficienţă crescută seara.
Reacţiile adverse pot consta în hipercalciurie, hipercalcemie, litiază renală, aceste
fenomene putând fi evitate prin asocierea calciului cu vitamina D. Calciterapia e contraindicată
în insuficienţa renală şi litiaza urică sau calcică. Preparatele de calciu sunt disponibile sub formă
de săruri: citrat, gluconat, lactat, glucobionat, gluconolactat, pantotenat. În osteoporoză, calciul
se prescrie ca adjuvant terapeutic.

Vitaminele D:

În organism, vitaminele D menţin homeostazia calciului şi fosfaţilor, asigurând un nivel


normal al calcemiei prin stimularea absorbţiei intestinale şi reabsorbţiei renale a calciului; au
efect probabil direct asupra osteoblastelor; au rol în sinteza unor proteine non-matriceale ale
osului; reduc secreţia şi efectele PTH; favorizează reglarea glicemiei. Biotransformarea
vitaminelor D are loc prin hidroxilare dublă, la nivel hepatic apoi renal, obţinându-se compusul
cel mai activ, 1,25(OH)2D3.
Dozele recomandate sunt de 800 UI zilnic. Dozele cronice mai mici de 5000 U.I/zi nu
sunt toxice. Dozele mai mari pot cauza creşterea excesivă a calcemiei, cu risc de litiază urinară şi
calcificări ectopice. Nu se indică vitamina D în hiperparatiroidismul primar şi la cei cu nivele
crescute ale calcemiei.
Indicaţiile în prevenirea şi tratamentul osteoporozei sunt: osteoporoza cortizonică, osteoporoza
senilă, hiperparatiroidismul secundar, hipoparatiroidismul, fibroza chistică, rahitismul. Prin
administrarea 1α-hidroxicolecalciferolului (alfacalcidol), care nu mai necesită decât hidroxilare
hepatică, se poate trata osteoporoza din insuficienţa renală cronică. Fumătorii ar putea beneficia
de pe urma tratamentului cu vitamina D, nicotina având efecte adverse asupra nivelului de
calcidiol.

Estrogenii:

La femei, iniţierea precoce post-menopauză şi continuarea pe termen lung a tratamentului


estrogenic sau estroprogestativ se asociază cu reducerea cu 27% a riscului relativ de fracturi
nonvertebrale. Adăugarea unui progestativ are un efect foarte redus sau nul asupra efectului
antifractură.

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (SERMs):

SERM sunt compuşi cu acţiune agonist estrogenică la nivelul ţesutului osos şi hepatic
şi/sau antagonist estrogenică pe ţesuturile de la nivelul uterului şi sânului, prin legarea de
receptorii estrogenici. O parte din aceste substanţe şi-au dovedit eficienţa în tratamentul
osteoporozei. Raloxifenul se administrează oral în doze de 60 mg, zilnic, indiferent de momentul
zilei. Reacţiile adverse constau în posibilitatea apariţiei de accidente tromboembolice venoase,
mai ales în primele luni de tratament. Pot apărea bufeuri, crampe gambiere, edeme periferice, rar
creşteri moderate ale transaminazelor serice. Tratamentul se întrerupe cu cel puţin 72 de ore
înaintea intervenţiilor chirurgicale sau a unei imobilizări prelungite. Este contraindicat în
insuficienţa renală şi hepatică. Terapia este de lungă durată. Se recomandă suplimentarea dietelor
deficitare cu calciu şi vitamina D.

Calcitonina:

Calcitonina are efect de inhibare a osteolizei prin blocarea în principal a activităţii


osteoclastelor. Creşte pe termen scurt formarea osoasă. Inhibiţia resorbţiei osoase duce la
hipocalcemie trecătoare, creşterea fosfaturiei şi mai puţin şi a calciuriei, scăderea activităţii
fosfatazei alcaline. Împiedică apariţia nefrocalcinozei. Stimulează indirect sinteza de
1,25(OH)2D3. Exercită o puternică acţiune analgetică prin mecanism central, oferind astfel un
beneficiu suplimentar bolnavilor . Se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat sau
sub formă de spray nazal, în doze de 50-200 U.I./zi. Indicaţiile calcitoninei sunt: osteoporoza
hiperalgică, hiperparatiroidismul primar, tratamentul cronic cu corticosteroizi, imobilizări
prelungite, consolidarea fracturilor, dureri metastatice osoase. Efectele adverse constau în reacţii
vasomotorii, înroşirea feţei, bufeuri de căldură, tulburări digestive tracătoare, efecte în mare parte
evitate prin administrarea intranazală. Terapia este condusă intermitent, datorită riscului de a se
ajunge la un hiperparatiroidism secundar sau la fenomene de rezistenţă.
Bisfosfonaţii:
Bisfosfonaţii inhibă puternic resorbţia osoasă, prin mecanism direct asupra activităţii
osteolitice a osteoclastelor (prin inducerea apoptozei lor) şi indirect asupra formării şi activităţii
lor. Ca rezultat apare încetinirea sau chiar oprirea resorbţiei osoase. Bisfosfonaţii au afinitate
mare pentru os, cumulându-se la acest nivel prin chimiosorbţie la suprafaţa structurii minerale,
de unde se elimină lent, timpul lor de înjumătăţire fiind de luni sau ani (până la 10 ani pentru
alendronat). Nu modifică echilibrul fosfo-calcic umoral. După administrare, doar aproximativ
2% traversează bariera intestinală, fiind puternic ionizaţi. Prezenţa alimentelor în intestin, mai
ales a celor bogate în calciu sau ioni metalici, le reduce până la anulare absorbţia. De aceea,
bisfosfonaţii cu posologie enterală se administrează cu 1 oră înainte de micul dejun, cu un pahar
cu apă. După administrare se recomandă păstrarea poziţiei ortostatice, pentru a se evita
tulburările digestive ce pot să apară.
Alendronatul, risendronatul si ibadronatul sunt formele farmaceutice cele mai folosite in
tratametul osteoporozei de etiologie variata.
Pamidronatul de sodiu este indicat în hipercalcemiile severe de origine malignă, mielom
multiplu, în cure perfuzabile de câte 90 mg la 4 săptămâni distanţă (165).
Acidul zoledronic se recomandă în prevenirea complicaţiilor osoase la pacienţii cu boală
metastatică osoasă şi în prevenirea hipercalcemiilor tumorale. Se administrează în perfuzie de 4
mg la 4 săptămâni distanţă, asociat fiind cu 500 mg de calciu şi 400 UI de vitamina D/zi. Recent,
terapia i.v. cu acid zoledronic în doză de 4 sau 5 mg, în ritm de adminstrare anual, a dovedit
efecte bune asupra DMO şi reducerea riscului de fractură axială şi periferică.
Terapia cu bisfosfonaţi este, la ora actuală, terapia de elecţie la persoanele cu
osteoporoză.

Fluorurile:
Fluorura de sodiu este o substanţă ce stimulează puternic formarea ţesutului osos,
acţionând de preferinţă asupra osteoblaştilor, stimulându-le sinteza proteică. Tratamentul cu
floruri rămâne controversat, dar se pare că la doze mai mici reuşeşte să scadă rata de fracturi la
bărbaţi şi la femei. Efectul este mai bun dacă se asociază cu bisfosfonaţi.
Androgenii:
Pentru că este acum evident că există roluri independente ale androgenilor şi estrogenilor
asupra osului bărbatului şi pentru că şi nivelele de estrogeni scad lent cu vârsta, tratamentul
prescris va trebui să fie alcătuit din androgeni aromatizabili, preferându-se nandrolonul şi
metilnortestosteronul dihidrotestosteronului nearomatizabil. Oricum, dacă nivelele
testosteronului anterioare tratamentului nu sunt sub 10 nm/l, efectul pozitiv al androgenilor
asupra masei osoase este neglijabil, ţinându-se cont că şi masa musculară asfel stimulată este un
determinant independent al densităţii osoase.
Există diverse preparate de testosteron: orale, intramusculare, subcutanate. Recent, sistemele
transdermice au avut un impact important asupra prescrierii de androgeni. Preparatele naturale
sunt preferate pentru efectele adverse mai puţine. Până când raportul risc-beneficiu pe termen
lung al tratamentului androgenic la vâstnici nu va fi dovedit prin studii cu putere statistică mare
şi efectuate pe termen lung, acesta ar trebui rezervat pacienţilor minoritari care prezintă atât
simptome clinice clare de hipogonadism, cât si nivele serice testosteronice franc scăzute.
Efectul tratamentului androgenic aspura DMO la bărbaţii cu deficit androgenic legat de
vârstă este, prin urmare, încă în discuţie. Intr-un studiu efectuat asupra unor bărbaţi cu
testosteron spre limita inferioară sau puţin sub valorile normale, DMO lombară a crescut atât în
grupul tratat cât şi în cel placebo, fără ca să existe diferenţe semnificative între cele două grupuri
după trei ani de tratament.
Nu sunt disponibile date cu privire la efectul antifractură al tratamentului androgenic la
bărbatul vârstnic. De aceea, creşterea DMO şi prevenirea fracturilor nu sunt obiective ale
tratamentului androgenic la vârstnic, spre deosebire de tinerii hipogonadici, care beneficiază pe
deplin de acest tratament.
De menţionat este şi efectul asupra compoziţiei corporale: androgenii tind să scadă masa
adipoasă şi să o crească pe cea slabă, în mod similar la tineri hipogonadici şi vârstnici cu deficit
androgenic parţial. Din păcate nu există documentare suficientă a vreunui efect superior asupra
funcţiei musculare faţă de cel obţinut prin programe de exerciţiu fizic.
Tratamentul cu androgeni trebuie prescris întotdeauna ţinându-se cont de posibilele efecte
adverse, precum riscul de adenocarcinom prostatic, hiperplazie prostatică benignă, policitemie,
apnee de somn, ginecomastie şi carcinom mamar, retenţie hidrică, hipertensiune arterială, alterări
ale profilului lipidic sau ateroscleroză.
Hormonul paratiroidian:

Hormonul paratiroidian (PTH) favorizează în mod fiziologic resorbţia osoasă prin


stimularea osteoclastelor, determină creşterea reabsorbţiei tubulare a calciului şi favorizează
absorbţia intestinală a calciului şi fosfaţilor prin intermediul 1,25(OH)2D3.
Teriparatidul este un preparat ce conţine primii 34 de aminoacizi din secvenţa PTH 1-84.
Este rezervat doar cazurilor de osteoporoză severa. Utilizarea concomitentă cu alendronat nu
aduce un efect mai bun decât efectele luate în parte, dar după încheierea terapiei cu teriparatid,
continuarea cu alendronat permite creşterea DMO. Parathormonul are un efect mai redus dacă
este administrat fără a se face în paralel exerciţiu fizic. Terapia se mentine maxim 2 ani.

Ranelatul de stronţiu:

Ranelatul de stronţiu este un agent care disociază remodelarea osoasă prin creşterea
formării osoase şi scăderea resorbţiei. Analiza histomorfometrică a biopsiilor pereche de la femei
osteoporotice în menopauză tratate timp de 3 ani a arătat ca medicamentul creşte formarea
osoasă. Analiza prin microtomografie computerizată 3D a arătat o creştere a numărului de
trabecule, o scădere a separării intertrabeculare şi o creştere a grosimii corticalei osoase
comparativ cu placebo.
Tratamentul se efectuează cu doze de 2 mg/zi pe durată lungă.
Efectele combinate ale distribuţiei osoase a stronţiului şi absorbţiei crescute a razelor X
de către acesta în comparaţie cu calciul duc la o amplificare a valorilor măsurate ale DMO prin
DXA. Aceste efecte sunt responsabile de aproximativ 50% din modificarea măsurată a BMD şi
trebuiesc luate în calcul în urmărirea pacienţilor trataţi.
Ranelatul de strontiu este contraindicat pacientilor cu patologie cardiovasculara, inclusiv
celor cu hipertensiune arteriala netratata.

Alte medicamente folosite în osteoporoză sau în curs de evaluare:


Diferite alte produse pot influenţa benefic masa osoasă. Amintim dintre acestea:
hidroxiapatita anhidră, glicozaminoglicanii, sulfatul de condroitină, clorhidratul de glucozamină.
Acestea sunt adjuvante ale terapiei osteoporozei atât la femei cât şi la bărbaţi.
Vitamina K (menatetrenonă) pare să scadă riscul de fracturi de tip osteoporotic, dar
puţinele studii nu permit concluzii certe.
Anticorpii anti-RANKL, conţinuţi în preparatul Denosumab, au fost evaluaţi în studiul
FREEDOM, multicentric. Acesta a revelat un efect favorabil asupra DMO şi a riscului de
fractură, atât axială cât şi periferică. Un efect advers semnificativ al acestui preparat a fost
apariţia celulitei la locul injectării.
Odanacatib, un inhibitor de catepsină K, este în curs de evaluare în studii de fază III,
rezultatele privind creşterea DMO fiind promiţătoare.