LIMFOAMELE NON-HODGKIN (LNH)

LIMFOAMELE NON-HODGKIN = neoplazii cu origine în sistemul limfoid

Pot interesa orice organ care conţine ţe sut limfoid: tubul digestiv, plămânii,
tegumentul, tiroida, SNC, ficat, splina, ggl., maduva osoasa.
Incidenta LNH este aprox 15/100.000 locuitori/an
Varsta median 60-65 ani, mai frecvent la barbate, raport B/F=1,5/1

ETIOPATOGENEZA:

Limfomageneza e un proces complex, ’’multi-step’’.

Exista mai multi factori care sunt implicate in etiopatogeneza bolii in anumite etape:

a. Factori predispozanţi:
1. Factori genetici, ereditari: riscul real al aparitiei unui nou caz de LNH in familia unui caz
cunoscut e mic, dar totusi mai mare decat al populatiei generale.
2. Factori externi, de mediu:
- radiaţii, solvenţi organici, erbicide au un rol limitat
- Infecţii Virale :
 Virusul Epstein – Barr
 Virusul uman legat de limfomul cu celule T (HTLV-1)
 Virusul imunodeficienţei umane (HIV)
 Infecţia cronică cu virusuri hepatitice, în special VHC
 Virusul Herpetic 8 (HHV-8) = V. sarcomului Kaposi => boala Castleman=LNH rar
- Infecţii Bacteriene :
 Helicobacter Pylori
 Chlamidia psitacci

b. Patogeneza LNH - Limfomageneza e un proces complex, ’’multi-step’’.

- In prima etapa poliferarea este policlona, stimulate de anumiti antigeni
- In etapa a doua, in cadrul clonelor stimulate, apar subclone care au avantaj de crestere
fata de clonele normale
- Oncogenele ale caror mutatii se regasesc in LNH:
 Mutatiile oncogenei c-MYC
 Mutatiile oncogenei BCL-2
 Mutatiile genei BCL-1/ciclina D1
 Mutatiile genei ALK

MANIFESTARI CLINICE

Din punct de vedere clinic, se descriu 2 grupuri mari:

 LNH indolente : evoluţie naturala pe parcursul a ani de zile - debut lent
 LNH agresive : evoluţie naturala de sapt./luni de zile – debut rapid

Apariţia adenopatiilor (ADP) e principalul fenomen clinic la debut.

ADP pot fi :
 localizate/generalizate,
 ferme/consistenţă scăzută,
 mobile,
 nedureroase.
1
 ADP generalizate sunt mult mai frecvente în LNH indolente, decât în LH
Regiunile ggl.implicate pot fi deseori la distanţă unele de altele, spre deosebire de LH.
Splenomegalia şi hepatomegalia sunt relativ frecvente la debut/pe parcursul evoluţiei.
- splenomegalia de dim. mari, gigantă, poate reprezenta singurul sediu al bolii
Semne neurologice (cefalee, tulburări de vedere, afazie, pareze, paralizii) apar LNH
primar cerebral
- semnele sunt diverse, in fct. de organul interesat !
Anemia e relativ frecventă si e expresia interesării medulare.
Semnele generale B (febra, transpiraţiile, ↓ în G) sunt prezente deseori , în special în
LNH agresive, iar aparitia lor in LNH indolente semnifica “accelerarea” bolii.

DIAGNOSTIC

Dg pozitiv LNH = I + II +III

Examene paraclinice
I. Biopsia ggl. sau biopsia chirurgicala de organ e investigatia dg. de electie.

II. Exam. morfologic al biopsiei: releva prezenta de infiltrate limfoide anarhice, care înlocuiesc
structurile normale ale organului respectiv.
- In LNH infiltratul e format în majoritate de celulele clonei maligne, spre deosebire de
LH unde celulele maligne erau relativ putine.
- La examinarea biopsiei din LNH se iau în considerare următ. aspecte morfologice:
 Mărimea celulelor maligne
 Gradul de diferenţiere (nediferenţiat, imatur vs. diferenţiat, matur)
 Aspectul infiltratului limfoid
- LNH indolente : aspectul de infiltrat cu celule mici, diferenţiate, dispuse nodular
- LNH agresiv: aspectul de infiltrate cu celule mari, slab diferenţiate, dispuse difuz

III. Imunofenotipizarea (imunohistochimia) e esenţială pt. încadrarea precisă a subtipurilor

de LNH, f. importanta in tratamentele tintite.
- Markerii imunofenotipici utilizati in rutina,:
a. Marker tipici pt LNH cu celule B : CD 19, 20 , 22 , 23, 79, BCL2, ciclina D1
b. Markeri de Linia T : CD 2, 3, 4, 7, 8, TdT
c. Markeri de activare: CD25, CD30 (Ki-1)
d. Markeri de proliferare: Ki-67
marker nespecific pt celulele proliferante, aflate în ciclul celular
În LNH agresive, Ki-67 e pozitiv în >50% din celule.
e. Markeri de clonalitate: lanţurile uşoare ale imunoglobulinelor (raport k/λ)

IV. Examenul citogenetic şi molecular - utile pt. identificarea cu mai multă precizie a unor
subtipuri de LNH si pt. confirmarea clonalităţii.
- Mutaţiile oncogenei:
 c-MYC : Limfomul Burkitt ; Subtipuri agresive de Limfom B difuz cu celule mari
 BCL-2 : LNH folicular
 BCL-1/ciclina D1 : LNH cu celule de manta
 ALK : LNH anaplazic

V. Examenul citologic al sângelui periferic e deseori normal.

- Anemia e frecventa.
- Pe frotiu apar uneori celulele limfomatoase = aspect de “leucemizare”

2
VI. Biopsia osteo-medulară e obligatorie în toate cazurile pt. aprecierea existenţei şi a gradului
de extindere al unui eventual infiltrat medular limfomatos.
- Infiltrarea medulară e semn de boală avansată şi e mai frecventă în LNH indolente.

Alte modificări de laborator

VSH şi LDH (lacta-dehidrogeneza) sunt deseori crescute, corelându-se cu:
- Agresivitate mai mare a bolii
- Volum tumoral mărit

Explorări imagistice in LH
Examinările imagistice (Rx., CT, IRM, scintigrafia, endoscopia) sunt esenţiale în
aprecierea extinderii bolii, uneori constituind şi prima unealtă diagnostică in fct. e organul
afectat.
Ca şi în LH, PET-CT e util pt. aprecierea iniţială a bolii + detectarea unor focare de
activitate după tratament.

Dg. Diferential al LNH

Dg diferentiat cu:
- alte afectiuni. care evoluează cu ADP,
- orice altă neoplazie sau afecţiune inflamatorie cronica.
Exam. IH e esenţial în diferenţierea LNH (markeri B/T) de alte neoplazii.
In afecţiunile inflamatorii cronice sunt absenţi markerii de clonalitate.

STADIALIZARE

Stadializarea Ann-Arbor e valabila si pt LNH.

Clasificarea LNH in funcţie de imunofenotip :

- LNH B : 85-90 %
- LNH-T/NK : 10-15 %
Clasificarea clinică a LNH
De linie B De linie T/NK
LNH indolente - istorie naturală măsurata in ani
- Limfomul limfocitic/Leucemia limfatică Mycosis fungoides (LNH cutanat cu cel T) =
cronică Sdr. sezary
- Macroglobulinemia Waldenström
- Limfoamele MALT
- LNH folicular grad I (celule mici)
- LNH folicular grad II (mixt)
LNH agresive - luni
LNH cu celule de manta LNH T periferice NOS*
LNH folicular grad III (celule mari)
LNH difuz cu celule mari
LNH foarte agresive -săptămâni-luni
LNH limfoblastic B/Leucemia acută LNH limfoblastic T/Leucemia acuta limfobl.
limfoblastică B T
Limfomul Burkitt
*istoria naturală a bolii = evoluţia bolii în lipsa tratamentului specific
*mielomul multiplu/plasmocitomul solitare de linie B

3
 EVOLUTIE, FACTORI DE PROGNOSTIC, COMPLICATII

Evoluţia LNP este foarte heterogena

LNH indolente :
- Sunt frecvente la varstnici, evoluţie clinică prelungită, relativ “benignă”, dar sunt dg.
deseori în stadii avansate şi sunt rareori curabile.
- Totusi, supravietuirea globala la 5 ani e mai mare in LNH indolente.
LNH agresive şi foarte agresive:
- Apar si la P mai tineri, dar deşi au o evoluţie naturală rapid progresivă, sunt deseori dg.
în stadii timpurii şi sunt curabile.
- P in viata la 5 ani sunt cei care au raspuns la trat. si sunt potential vindecabili.

Prognostic
In LNH sunt 2 sisteme de apreciere a prognosticului :
A. Scorul prognostic IPI - International Prognostic Index pt. LNH Agresive
Factorii de prognostic negativ IPI:
1. Vârsta >60 de ani
2. Indicele de performanţă ≥2
3. AA III - IV
4. Interesarea a ≥2 sedii extra-ganglionare
5. LDH crescută

B. Scorul prognostic FLIPI - Follicular Lymphoma Prognostic Index pt. LNH Foliculare
Factorii de prognostic negativ FLIPI:
1. Vârsta >60 de ani
2. Hemoglobina <12 g/dl
3. AA III - IV
4. Interesarea a ≥5 regiuni limfatice
5. LDH crescută

Grupele de risc IPI/FLIPI:

1. Risc scăzut = prezenţa a 0-1 factori de prgnostic negativ
2. Risc scăzut/intermediar = 2 factori
3. Risc intermediar/crescut = 2-3 factori
4. Risc crescut = 4-5 factori de prognostic negativ

Complicatiile LNH :
- fenomele de compresiune in ADP voluminoase
- infiltratie de organ prin contiguitate
- infiltratie difuza de organ extra-limfatic, cu suferinta de organ => frecvente in LNH
- frecvente: insuficienţa respiratorie, cardiaca, medulară, hepatica fenomenele digestive,
fenomene neurologice

TRATAMENTUL

Tratamentul LNH
- e adaptat în funcţie de tipul histologic şi de factorii de risc
- în LNH indolente, asimptomatice NU se indică trat.,mai realista fiind o atitudine de
expectativa “watch-and wait”
- in LNH agresive/f. agresive e absolut necesar trat. antineoplazic ChT, RT, Transplant de
celule stem, RT, Imunoterapie, Noi molecule.

4
 TRATAMENTE DE LINIA 1 :

a. LNH linie B CD20+ : se indica asocierea de Rituximab = Ac monoclonal anti-CD20.

b. LNH Indolente : R-CVP
c. LNH Agresive : R-CHOP
d. LNH linie T : Fără Rituximab, pt ca celulele T limfomatoase nu exprimă Ag CD20.

TRATAMENTUL DE LINIA 2

Tratamente de linia 2 = de salvare : schema R-DHAP

- Indicat doar in LNH agresive,
- Se indica la P refractari la trat. de linia 1/recidiva urmarindu-se vindecarea lor.
- La P < 65 de ani recidivaţi/refractari e utilă efectuarea ulterioară a ChT “high-dose” cu
autotransplant de celule stem hematopoietice.
- in LNH indolente, recidivele nu impun tratamente „de salvare“

TRATAMENTUL UNOR FORME PARTICULARE DE LNH

1. LNH MALT gastric HP pozitiv

- în stadiu incipient (proliferare tumorală limitata la mucoasa gastrică) e de ajuns
eradicarea prin ATB specifică a HP => va stopa proliferarea neoplazică.
- dacă proliferarea depăşeste mucoasa gastrică, e necesară neaparat si asocierea ChT

2. LNH al SNC
- deoarece citostaticele in doze standard nu trec BHE in cantitate suficienta, e necesara
ChT în doze mari : Metotrexatul si Citarabina
- uneori se adm. doze mici direct intratecal/intraventricular

3. Limfomul T cutanat (mycosis fungoides)

- poate lua diverse forme: simple plăci cutanate eritematoase/tumori cutanate
diseminate/eritrodermie descuamativă extinsă.
- În cazurile limitate, e suficient trat. non-citostatic :PUVA (psoralen + raze UV A) +
corticoizi administraţi topic.
- În cazurile avansate : ChT CHOP + alfa-interferonul + RT cu fascicul de electroni.
- Uneori se obţin rezultate spectaculoase după adm. de Ac monoclonali anti-CD52
(alemtuzumab)

4. Limfomul Burkitt şi Limfomul Limfoblastic B :

- foarte agresive si necesita trat. intensive cu ChT tip leucemie acută limfoblastică
HyperCVAD !!!
- Se poate adăuga Rituximab.

SCHEME DE POLICHIMIOTERAPIE ÎN LH:

Scheme de ChT utilizate în LNH 6-8 cicluri de ChT la interval de 21 zile.

- R-CVP:
- Rituximab
- Ciclofosfamidă
- Vincristin
- PDN

5
- R-CHOP:
 Rituximab
 Ciclofosfamidă
 Doxorubicină
 Vincristin
 PDN

- R-DHAP:
 Rituximab
 Dexametazonă
 Citarabină
 Cisplatin