Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
GHID Bună Practică de Fabricaţie GMP
GHID Bună Practică de Fabricaţie GMP
1
astfel încât fabricanĠii să devină conútienĠi de aspectele esenĠiale care trebuie
luate în considerare în implementarea principiului.
Partea a II-a, elaborată pe baza documentului ConferinĠei
InternaĠionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele
farmaceutice active”, a fost implementată în 2001 ca Anexă 18 la Ghidul
BPF european.
Pe lângă aspectele generale de bună practică de fabricaĠie subliniate în
PărĠile I úi a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizează detalii cu
privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaĠie,
se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru produse
medicinale sterile úi pentru radiofarmaceutice úi/sau pentru produse
biologice).
FabricaĠia de produse medicinale se efectuează în acord cu Ghidul
privind buna practică de fabricaĠie úi nu se conduce după standardele
SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaĠiile
de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere,
ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calităĠii în sectorul
farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar
terminologia lor nu a fost implementată în prezenta ediĠie a ghidului.
Se admite că există metode acceptabile, altele decât cele descrise în
Ghidul BPF, care sunt capabile de a îndeplini principiile de Asigurarea
CalităĠii.
Nu se intenĠionează ca prezentul ghid să impună vreo restricĠie în
dezvoltarea oricăror noi concepte sau tehnologii care au fost validate úi care
furnizează un nivel de Asigurarea CalităĠii cel puĠin echivalent cu cel stabilit
în prezentul Ghid.
Ghidul BPF va fi revizuit cu regularitate.
2
INTRODUCERE
CUPRINS
GLOSAR
CAPITOLUL 2 – PERSONALUL
Principiu
GeneralităĠi
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAğIA
Principiu
GeneralităĠi
Documente solicitate
SpecificaĠii
SpecificaĠii pentru materii prime úi materiale de ambalare
SpecificaĠii pentru produse intermediare úi vrac
SpecificaĠii pentru produse finite
Formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare
InstrucĠiuni de ambalare
Înregistrări de procesare a seriei
Înregistrările de ambalare a seriei
Proceduri úi înregistrări
RecepĠia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
1
CAPITOLUL 5 – FABRICAğIA
Principiu
GeneralităĠi
Prevenirea contaminării încruciúate în fabricaĠie
Validarea
Materii prime
OperaĠii de procesare: produse intermediare úi vrac
Materiale de ambalare
OperaĠii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate úi returnate
CAPITOLUL 9 – AUTOINSPECğIA
Principiu
ANEXE
2
Procesarea
Sterilizarea
Sterilizarea prin căldură
Căldură umedă
Căldură uscată
Sterilizarea prin iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate în recipientul final
OperaĠiile finale de fabricaĠie a produselor sterile
Controlul calităĠii
3
DocumentaĠie
SpecificaĠii pentru materiile prime
InstrucĠiuni de procesare
Controlul calităĠii
Prelevare
4
SpaĠii úi echipamente
DocumentaĠie
Comandă
Formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare
InstrucĠiuni de ambalare
Înregistrările procesării, testării úi ambalării seriei
SpecificaĠii úi instrucĠiuni
SpecificaĠiile produsului medicinal
FabricaĠia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
Materiale de ambalare
OperaĠii de fabricaĠie
OperaĠii de codificare
Principii aplicabile produsului de referinĠă
Controlul calităĠii
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaĠie úi de control
Transportul
ReclamaĠii
Retrageri úi returnări
Retrageri
Returnări
Distrugere
5
GeneralităĠi
Testarea seriei úi eliberarea produselor fabricate în CE/SEE
Testarea úi eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o Ġară terĠă
GeneralităĠi
Testarea seriei úi eliberarea produselor medicinale importate dintr-o Ġară cu care CE are un acord de
recunoaútere mutuală
Sarcinile de rutină ale persoanei calificate Glosar
Anexa 18 Partea a II a
1
g) Calibrare - set de operaĠii care stabileúte, în condiĠii specifice,
relaĠia dintre valorile indicate de către un instrument sau sistem de măsură
sau valorile reprezentate printr-o măsură materială úi valorile
corespunzătoare cunoscute ale unui standard de referinĠă ;
m) Lot de sămânĠă
(i) Sistem de lot de sămânĠă - Un sistem prin care serii succesive de
produs derivă din acelaúi lot de sămânĠă ,,mamă”, aflat la un anumit nivel de
pasaj. În producĠia curentă, lotul de sămânĠă ,,de lucru“ se prepară din lotul
de sămânĠă ,,mamă“. Produsul final este provenit din lotul de sămânĠă ,,de
2
lucru“ úi nu a trecut printr-un număr mai mare de pasaje din lotul de sămânĠă
„mamă” decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisfăcător din
punct de vedere al eficacităĠii úi al siguranĠei. Originea úi istoricul pasajului
lotului de sămânĠă ,,mamă” úi al lotului de sămânĠă ,,de lucru” sunt
înregistrate;
(ii) Lot de sămânĠă ,,mamă”; o cultură de microorganisme distribuită
dintr-un singur vrac în recipiente, în cadrul unei singure operaĠiuni, astfel
încât să se asigure uniformitatea, să se prevină contaminarea úi să se asigure
stabilitatea. Un lot de sămânĠă ,,mamă” în formă lichidă este păstrat de
obicei la temperaturi de -70°C sau mai scăzute. Lotul de sămânĠă ,,mamă”
liofilizat se păstrează la temperatura cunoscută care să-i asigure stabilitatea.
(iii) Lot de sămânĠă ,,de lucru“ - o cultură de microorganisme obĠinută
din lotul de sămânĠă ,,mamă” destinată utilizării în producĠie. Loturile de
sămânĠă ,,de lucru“ sunt divizate în recipiente úi păstrate aúa cum s-a descris
mai sus, la loturile de sămânĠă ,,mamă”.
s) Sas - Un spaĠiu închis, cu două sau mai multe uúi, care este interpus
între două sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curăĠenie,
3
cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când trebuie să se
intre. Un sas este proiectat úi utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.
4
PARTEA 1
CAPITOLUL 1
MANAGEMENTUL CALITĂğII
Principiu
Posesorul unei autorizaĠii de fabricaĠie trebuie să fabrice produse
medicinale veterinare care să corespundă scopului pentru care au fost
concepute, să fie în conformitate cu autorizaĠia de comercializare úi să nu
expună animalele tratate la niciun risc datorat deficienĠelor privind siguranĠa,
calitatea úi eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calităĠii este responsabilitatea conducerii
unităĠii úi necesită participarea úi implicarea personalului din toate
departamentele úi de la toate nivelurile unităĠii de fabricaĠie, precum úi a
furnizorilor úi distribuitorilor.
Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea
de fabricaĠie trebuie să posede un sistem de asigurarea calităĠii corect
conceput úi pus în practică, care include conceptele referitoare la buna
practică de fabricaĠie, controlul calităĠii úi managementul riscului calităĠii.
Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completă, iar
eficacitatea sa trebuie monitorizată.
Toate componentele sistemului de asigurarea calităĠii trebuie să aibă
personal competent, spaĠii, echipamente úi facilităĠi corespunzătoare úi
suficiente.
DeĠinătorul autorizaĠiei de comercializare úi persoanele calificate au úi
alte responsabilităĠi legale.
Conceptele de bază referitoare la asigurarea calităĠii, buna practică de
fabricaĠie, controlul calităĠii úi managementul riscului calităĠii se
intercondiĠionează. Descrierea conceptelor menĠionate anterior este realizată
pentru a evidenĠia relaĠiile dintre acestea úi importanĠa lor fundamentală în
fabricaĠia úi controlul produselor medicinale veterinare.
Asigurarea calităĠii
1.1 (a) Asigurarea calităĠii este un concept larg care cuprinde orice
poate influenĠa calitatea unui produs; reprezintă un ansamblu de măsuri care
urmăresc obĠinerea de produse a căror calitate să corespundă scopului pentru
care au fost concepute. Asigurarea calităĠii cuprinde buna practică de
fabricaĠie úi alĠi factori care nu fac obiectul prezentului ghid.
1
(b) Sistemul de asigurare a calităĠii corespunzător fabricaĠiei
produselor medicinale veterinare trebuie să asigure următoarele:
(i) crearea úi fabricarea produselor medicinale veterinare în
conformitate cu cerinĠele bunei practici de fabricaĠie úi ale bunei practici de
laborator;
(ii) descrierea clară a operaĠiilor de producĠie úi control úi respectarea
bunei practici de fabricaĠie;
(iii) definirea clară a responsabilităĠilor manageriale;
(iv) existenĠa unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea úi
folosirea materiilor prime úi materialelor de ambalare corecte;
(v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse
intermediare, efectuarea controalelor în proces úi a tuturor validărilor;
(vi) fabricarea úi controlul produselor finite în conformitate cu
procedurile stabilite;
(vii) interdicĠia vânzării sau distribuirii produselor medicinale
veterinare înainte ca persoana calificată să certifice că fiecare serie de
producĠie a fost fabricată úi controlată conform cerinĠelor din autorizaĠia de
comercializare úi conform oricăror alte reglementări referitoare la producĠia,
controlul úi eliberarea produselor medicinale veterinare;
(viii) luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât depozitarea,
expedierea úi manipularea ulterioară a produselor medicinale veterinare să se
realizeze în condiĠii care să asigure pe cât posibil menĠinerea calităĠii
acestora pe perioada de valabilitate;
(ix) existenĠa unei proceduri de autoinspecĠie úi/sau audit de calitate
care evaluează în mod regulat aplicarea úi eficacitatea sistemului de
asigurare a calităĠii.
Buna practică de fabricaĠie pentru produse medicinale veterinare
(BPF)
1.2 (a) Buna practică de fabricaĠie este acea parte a sistemului de
asigurarea calităĠii care garantează că produsele sunt fabricate úi controlate
în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor úi
conform cerinĠelor autorizaĠiei de comercializare sau ale specificaĠiei
produsului.
(b) BPF se aplică atât producĠiei cât úi controlului calităĠii. CerinĠele
fundamentale ale BPF sunt următoarele:
(i) definirea clară a proceselor de fabricaĠie úi revizuirea lor
sistematică în acord cu experienĠa dobândită, astfel încât acestea să poată
asigura fabricarea în mod consecvent a produselor medicinale veterinare la
calitatea cerută úi care să corespundă specificaĠiilor lor;
2
(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaĠie úi a
schimbărilor semnificative ale acestuia;
(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF úi
anume:
- personal calificat úi instruit în mod corespunzător;
- clădiri úi spaĠii adecvate;
- echipamente úi întreĠinere corespunzătoare;
- materiale, recipiente úi etichete corespunzătoare;
- proceduri úi instrucĠiuni aprobate;
- depozitarea úi transportul corespunzătoare;
(iv) redactarea clară úi fără ambiguităĠi a instrucĠiunilor úi procedurilor
aplicabile în mod specific facilităĠilor respective;
(v) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
(vi) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor
rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaĠie, evidenĠiindu-se în
acest mod respectarea riguroasă a procedurilor úi instrucĠiunilor, astfel încât
produsul obĠinut să corespundă calitativ úi cantitativ specificaĠiilor; Orice
deviaĠie semnificativă trebuie înregistrată úi investigată;
(vii) documentele de fabricaĠie úi de distribuĠie trebuie să oglindească
fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie să fie păstrate într-o
formă completă úi uúor accesibilă;
(viii) distribuĠia angro a produselor medicinale veterinare în condiĠii
care să reducă riscul modificării calităĠii acestora;
(ix) existenĠa unui sistem de retragere a oricărei serii de produs, de la
vânzare sau distribuĠie;
(x) examinarea reclamaĠiilor privind produsele medicinale veterinare
comercializate, investigarea cauzelor neconformităĠilor de calitate úi luarea
măsurilor adecvate, atât în ceea ce priveúte produsul necorespunzător
reclamat, cât úi pentru prevenirea repetării neconformităĠii.
Controlul calităĠii
1.3 (a) Controlul calităĠii este acea parte din BPF care se ocupă de
prelevarea probelor, specificaĠii, testare úi de procedurile de organizare,
documentare úi eliberare care garantează că testele necesare au fost
efectuate, că materialele nu sunt eliberate pentru utilizare úi produsele finite
nu sunt eliberate spre vânzare sau distribuĠie până când calitatea acestora nu
a fost declarată ca fiind corespunzătoare.
(b) CerinĠele fundamentale pentru controlul calităĠii sunt:
(i) existenĠa facilităĠilor adecvate, a unui personal instruit úi a
procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea úi testarea
materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac
3
úi finite úi, unde este cazul, pentru monitorizarea condiĠiilor de mediu,
conform BPF;
(ii) prelevarea de către personalul departamentului controlul calităĠii,
conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de
ambalare, de produse intermediare, vrac úi finite;
(iii) validarea metodelor de testare;
(iv) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel
încât să fie dovedită efectuarea reală a operaĠiilor de prelevare, verificare úi
testare; orice deviaĠie trebuie înregistrată úi investigată complet;
(v) respectarea pentru produsele finite a compoziĠiei calitative úi
cantitative de materii prime înscrise în autorizaĠia de comercializare;
produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută úi să fie corect ambalate úi
etichetate;
(vi) păstrarea înregistrării rezultatelor testării materiilor prime,
produselor intermediare, vrac úi finite, a materialelor de ambalare, trebuie să
se facă în conformitate cu prevederile specificaĠiilor de calitate; evaluarea
produsului necesită parcurgerea úi evaluarea documentelor de fabricaĠie,
precum úi evaluarea deviaĠiilor de la procedurile stabilite;
(vii) interdicĠia vânzării sau distribuirii seriilor de produse medicinale
veterinare înainte ca persoana calificată să certifice calitatea acestora în
conformitate cu autorizaĠia de comercializare;
(viii) obligativitatea păstrării probelor de referinĠă, în cantitate
suficientă, din materiile prime úi din produsele finite, care să permită o
examinare ulterioară, dacă este necesar; probele de referinĠă din produsul
finit se păstrează în ambalajul final, cu excepĠia situaĠiei când ambalajele
sunt deosebit de mari.
Analiza calităĠii produsului
1.4 (a) Trebuie să se efectueze, periodic, analiza calităĠii tuturor
produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, în
scopul verificării consecvenĠei procesului existent, corectitudinii
specificaĠiilor curente, atât pentru materiile prime cât úi pentru produsul
finit, pentru a sesiza orice tendinĠă úi pentru a identifica modalităĠile de
îmbunătăĠire a produsului úi procesului. Astfel de analize trebuie, în mod
obiúnuit, să fie efectuate úi documentate anual, Ġinând cont de evaluările
anterioare úi trebuie să includă cel puĠin:
(i) o evaluare a materiilor prime úi materialelor de ambalare folosite în
fabricaĠia produsului, în special în cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces úi ale
produsului finit;
4
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele
specificaĠiilor úi a investigării acestora;
(iv) o evaluare a tuturor deviaĠiilor sau neconformităĠilor
semnificative, a investigării acestora úi a eficacităĠii rezultatelor acĠiunilor
corective úi preventive întreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în procese sau în
metodele analitice;
(vi) o evaluare a variaĠiilor la autorizaĠia de comercializare
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru Ġări terĠe
(numai pentru export);
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a
stabilităĠii úi a oricăror tendinĠe negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase úi a
reclamaĠiilor datorate neconformităĠilor de calitate, precum úi a
investigaĠiilor efectuate la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a acurateĠii oricărei acĠiuni corective întreprinse
privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor
autorizaĠii de comercializare úi variaĠii;
(xi) statutul calificărilor echipamentelor úi utilităĠilor importante, de
ex. încălzire, ventilaĠie, aer condiĠionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta că
acestea sunt actualizate.
(b) Fabricantul úi deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare, dacă
acesta este diferit, trebuie să evalueze rezultatele acestei analize úi să decidă
dacă sunt necesare acĠiuni corective, preventive sau revalidări. AcĠiunile
corective trebuie justificate documentat. AcĠiunile corective úi preventive
decise trebuie implementate într-o manieră oportună úi eficientă. Trebuie să
existe proceduri pentru efectuarea úi verificarea continuă a acestor acĠiuni,
iar eficacitatea lor se verifică în timpul autoinspecĠiilor. Analiza calităĠii
poate fi grupată pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate,
forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci când se justifică útiinĠific.
(c) În cazul în care deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare nu este
fabricantul, trebuie să existe un contract/acord tehnic între diferitele părĠi
care să definească responsabilităĠile fiecăruia în ceea ce priveúte analiza
calităĠii. Persoana calificată responsabilă cu certificarea finală a seriei,
împreună cu deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare, trebuie să se asigure
că analiza calităĠii se efectuează într-o manieră potrivită úi că este corectă.
5
Managementul riscului în domeniul calităĠii
1.5. Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces
sistematic de evaluare, control, comunicare úi analiza riscurilor privind
calitatea produselor medicinale veterinare. Acesta poate fi aplicat atât
retroactiv cât úi în perspectivă.
1.6. Sistemul de managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie să
asigure ca:
- evaluarea riscului calităĠii se bazează pe cunoútinĠe útiinĠifice,
experienĠa în proces úi nu în ultimul rând pe legătura cu protecĠia animalelor
tratate.
- nivelul efortului, formalităĠile úi documentarea procesului de
management al riscului în domeniul calităĠii corespund nivelului de risc.
6
CAPITOLUL 2
PERSONALUL
Principiu
Stabilirea úi menĠinerea unui sistem optim de asigurare a calităĠii úi
fabricaĠia corectă a produselor medicinale veterinare se bazează pe personal.
De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat corespunzător, pentru
a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
ResponsabilităĠile individuale trebuie să fie clar descrise în fiúa postului úi
trebuie să fie înĠelese úi însuúite de fiecare persoană. Întregul personal
trebuie să-úi însuúească principiile bunei practici de fabricaĠie specifice
locului de muncă úi să beneficieze atât de o instruire iniĠială, cât úi de o
instruire continuă, care să cuprindă úi regulile de igienă corespunzătoare
activităĠii efectuate.
GeneralităĠi
2.1 Fabricantul trebuie să dispună de personal în număr suficient, cu
calificarea úi experienĠa practică necesare. Trebuie stabilite responsabilităĠi
individuale care să fie limitate, astfel încât să nu fie prezinte nici un risc
pentru calitate.
2.2. Fiecare fabricant trebuie să aibă stabilită organigrama unităĠii de
fabricaĠie.
Membrii personalului din posturile cheie trebuie să aibă responsabilităĠi
specifice, detaliate, înscrise în fiúa postului úi autoritatea necesară pentru le
putea exercita. ResponsabilităĠile acestora pot fi delegate unor înlocuitori
desemnaĠi, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie să existe lipsuri sau
suprapuneri nejustificate în responsabilităĠile personalului care se ocupă cu
aplicarea bunei practici de fabricaĠie.
Personalul cheie
2.3 Personalul cheie include úeful producĠiei, úeful controlului calităĠii
úi, dacă cel puĠin una din aceste persoane nu este responsabilă cu sarcinile
descrise în art. 57 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007,
persoanele calificate desemnate în acest scop. Posturile cheie trebuie să fie
ocupate de personal cu normă întreagă. ùefii de producĠie úi ai controlului
calităĠii trebuie să fie independenĠi unul faĠă de celălalt. În unităĠile mari
poate fi necesar să se delege anumite funcĠii prevăzute la pct. 2.5 - 2.7.
1
2.4. Sarcinile persoanelor calificate pot fi rezumate după cum
urmează:
a) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în România sau
Comunitatea Europeană, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare
serie a fost fabricată úi testată în conformitate cu legislaĠia specifică în
vigoare úi cu autorizaĠia de comercializare;
b) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în afara României
sau ComunităĠii Europene, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare
serie importată a fost supusă, în Ġara importatoare, testării prevăzute la art.
59 alin. (1) lit. b) din Norma sanitare veterinare privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007;
c) o persoană calificată trebuie să certifice într-un registru sau
document echivalent, pe măsură ce operaĠiile sunt efectuate úi înainte de
orice eliberare, că fiecare serie de produs îndeplineúte cerinĠele prevăzute la
art. 59 din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale
veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare
Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească
cerinĠele de calificare prevăzute la art. 57 din Norma sanitară veterinară
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul
preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa
Alimentelor nr. 187/2007 úi trebuie să fie permanent úi continuu la dispoziĠia
deĠinătorului autorizaĠiei de fabricaĠie pentru a-úi îndeplini responsabilităĠile.
ResponsabilităĠile sale pot fi delegate, dar numai unei alte persoane
calificate.
2.5 ùeful departamentului de producĠie are, în general, următoarele
responsabilităĠi:
(i) să garanteze că produsele sunt fabricate úi depozitate în
conformitate cu documentaĠia adecvată, în vederea obĠinerii calităĠii cerute;
(ii) să aprobe instrucĠiunile cu privire la operaĠiile de fabricaĠie úi să
asigure aplicarea strictă a acestora;
(iii) să se asigure că înregistrările referitoare la fabricaĠie sunt
verificate úi semnate de o persoană autorizată, înainte ca acestea să fie
trimise la controlul calităĠii;
(iv) să verifice întreĠinerea departamentului său, a clădirilor úi
echipamentelor;
(v) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
2
(vi) să se asigure că instruirea necesară, iniĠială úi continuă a
personalului din departamentul său este efectuată úi este adaptată
necesităĠilor.
2.6 ùeful departamentului de control al calităĠii are, în general,
următoarele responsabilităĠi:
(i) să aprobe sau să respingă, aúa cum consideră necesar, materiile
prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac úi finite;
(ii) să verifice înregistrările seriei;
(iii) să se asigure că au fost efectuate toate testările necesare;
(iv) să aprobe specificaĠiile, instrucĠiunile de prelevare a probelor,
metodele de testare úi alte proceduri ale controlului calităĠii;
(v) să aprobe úi să monitorizeze orice testare efectuată pe bază de
contract;
(vi) să verifice întreĠinerea departamentului său, a clădirilor úi a
echipamentului;
(vii) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
(viii) să se asigure că instruirea necesară, iniĠială úi continuă a
personalului din departamentul său este efectuată úi este adaptată
necesităĠilor.
Alte îndatoriri privind controlul calităĠii sunt prevăzute la Capitolul 6.
2.7 ùefii departamentului de producĠie úi de controlul al calităĠii au
unele responsabilităĠi comune referitoare la calitate. Acestea pot include
următoarele:
- autorizarea procedurilor scrise úi a altor documente, incluzând
modificările;
- monitorizarea úi controlul mediului înconjurător fabricaĠiei;
- igiena locului de fabricaĠie;
- validarea de proces;
- instruirea;
- aprobarea úi monitorizarea furnizorilor de materiale;
- aprobarea úi monitorizarea fabricanĠilor care lucrează sub contract;
- stabilirea úi verificarea condiĠiilor de depozitare a materialelor úi a
produselor;
- păstrarea înregistrărilor;
- verificarea respectării cerinĠelor bunei practici de fabricaĠie;
- inspecĠia, investigarea úi prelevarea probelor în vederea verificării
factorilor care pot influenĠa calitatea produsului.
3
Instruire
2.8. Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care
îúi desfăúoară activitatea în zonele de producĠie sau în laboratoarele de
control, incluzând personalul tehnic, de întreĠinere úi de curăĠenie úi a
oricăror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influenĠa calitatea
produselor.
2.9. Personalul nou angajat, pe lângă instruirea de bază teoretică úi
practică privind buna practică de fabricaĠie, trebuie să fie instruit adecvat în
privinĠa îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie să fie
continuă úi eficacitatea practică a acesteia trebuie să fie evaluată periodic.
Programele de instruire trebuie să fie disponibile, aprobate de úeful
departamentului de producĠie sau după caz, de úeful departamentului de
control al calităĠii. Înregistrările instruirilor trebuie să fie păstrate.
2.10. Personalul care lucrează în zonele cu risc de contaminare, de
exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic
active, toxice, cu potenĠial infecĠios sau sensibilizant, trebuie să beneficieze
de o instruire specifică.
2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să intre în zonele
de producĠie úi de control al calităĠii; dacă acest lucru nu poate fi evitat,
aceútia trebuie să fie informaĠi, în prealabil, despre practicile de igienă,
îmbrăcămintea de protecĠie necesară úi să fie îndeaproape supravegheaĠi.
2.12. Conceptul de asigurarea calităĠii úi toate măsurile capabile să
îmbunătăĠească înĠelegerea úi implementarea acestuia trebuie să fie discutate
pe larg în timpul instruirilor.
Igiena personalului
2.13. Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igienă, care să fie
adaptate diferitelor cerinĠe din unitatea de fabricaĠie. Acestea trebuie să
includă proceduri referitoare la starea de sănătate, practicile de igienă úi de
îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie să fie înĠelese úi
respectate strict de către fiecare persoană ale cărei îndatoriri sunt legate de
zonele de producĠie úi de control. Programele de igienă trebuie să fie
susĠinute de către conducerea unităĠii de producĠie úi discutate pe larg în
timpul instruirilor.
2.14. Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare.
Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucĠiuni clare, care să
garanteze că problemele de sănătate care pot afecta calitatea produselor vor
fi aduse la cunoútinĠă fabricantului. După prima examinare medicală trebuie
efectuate examinări ulterioare ori de câte ori este necesar, în vederea
protejării fabricaĠiei úi sănătăĠii personalului.
4
2.15. Trebuie să fie luate toate măsurile practice posibile care să
asigure că în fabricarea produselor medicinale veterinare nu este angajată
nici o persoană afectată de o boala infecĠioasă sau având leziuni deschise pe
suprafaĠa expusă a corpului.
2.16. Orice persoană care intră în zonele de fabricaĠie trebuie să poarte
îmbrăcăminte de protecĠie adecvată operaĠiilor care se efectuează.
2.17 Sunt interzise: mâncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau
depozitarea de alimente, băutură, Ġigări, medicaĠie personală în zonele de
fabricaĠie sau de depozitare.
În general, trebuie să fie interzisă orice practică neigienică în
interiorul zonelor de fabricaĠie sau în orice altă zonă unde produsul poate fi
afectat.
2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor úi
produsul expus, cât úi cu orice parte a echipamentului care vine în contact
direct cu produsul.
2.19. Personalul trebuie instruit să folosească instalaĠiile sanitare
pentru spălarea mâinilor.
2.20 Orice cerinĠe specifice referitoare la fabricarea unor grupe
speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în anexe.
5
CAPITOLUL 3
SPAğII/CLĂDIRI ùI ECHIPAMENTE
Principiu
Clădirile úi echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite,
adaptate úi întreĠinute astfel încât să corespundă operaĠiilor care trebuie
realizate. Amplasarea úi proiectarea acestora trebuie să reducă la minim
riscurile de erori úi să permită o curăĠare úi o întreĠinere eficiente în scopul
evitării contaminării încruciúate, a depunerii de praf sau murdărie úi, în
general, orice efect nedorit asupra calităĠii produselor.
SpaĠii/Clădiri
GeneralităĠi
3.1. Clădirile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreună cu
măsurile de protecĠie a fabricaĠiei, să prezinte un risc minim de contaminare
a materialelor sau produselor.
1
penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu produsele medicinale
veterinare obĠinute din microorganisme vii) trebuie să se efectueze în
facilităĠi autonome dedicate numai fabricaĠiei acestor produse .
Fabricarea altor produse medicinale veterinare cum ar fi: anumite
antibiotice, anumiĠi hormoni, anumite citotoxice, anumite produse
medicinale veterinare puternic active sau produse nemedicamentoase nu
trebuie să se efectueze în aceleaúi facilităĠi. Pentru aceste produse, în cazuri
excepĠionale, principiul activităĠii în campanie în aceleaúi facilităĠi poate să
fie acceptat cu condiĠia să fie luate precauĠii deosebite úi să fie realizate
validările necesare. Fabricarea substanĠelor chimice periculoase, cum ar fi
pesticidele úi erbicidele, nu trebuie să fie permisă în localurile unde se
fabrică produse medicinale veterinare.
2
3.12 Zonele de fabricaĠie trebuie să fie eficient ventilate, cu facilităĠi
de control al aerului (incluzând: temperatura úi, unde este necesar,
umiditatea úi filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, operaĠiilor
efectuate în interior cât úi mediului exterior.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie să fie de capacitate adecvată pentru
a permite păstrarea în ordine a diferitelor categorii de materiale úi produse:
materii prime úi materiale de ambalare, produse intermediare, vrac úi finite,
produse în carantină, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3
3.21 În situaĠia în care carantina este asigurată prin depozitare în zone
separate, acestea trebuie să fie clar marcate. În aceste zone nu este admis
decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuieúte carantina fizică,
trebuie să ofere o siguranĠă echivalentă.
4
Zone anexe
3.30 Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaĠie trebuie să fie proiectat, instalat úi
întreĠinut astfel încât să corespundă scopului propus.
5
3.40 Pentru operaĠiile de fabricaĠie úi de control trebuie să fie
disponibile balanĠe úi echipament de măsurare, în domeniul úi de precizia
adecvată.
6
CAPITOLUL 4
DOCUMENTAğIA
Cuprins:
Principiu
DocumentaĠia solicitată de buna practică de fabricaĠie
Generarea úi controlul documentaĠiei
Buna Practică privind DocumentaĠia
Păstrarea documentelor
SpecificaĠii
Formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare
Proceduri úi înregistrări
Principiu
Dosarul Standard al UnităĠii este un document care descrie activităĠile legate de buna practică
de fabricaĠie desfăúurate de fabricant.
1
SpecificaĠiile descriu în detaliu cerinĠele pe care trebuie să le îndeplinească produsele sau
materialele folosite sau obĠinute în timpul fabricaĠiei. Ele servesc ca bază pentru evaluarea
calităĠii.
Înregistrări/rapoarte:
4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite úi respectate. CerinĠele se aplică în mod egal
pentru toate tipurile de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie înĠelese, bine
documentate, validate úi să dispună de sisteme adecvate de control. Multe documente
(instrucĠiuni úi/sau înregistrări) pot exista în formă hibridă, de exemplu pot conĠine elemente în
format electronic, precum úi alte elemente pe format de hârtie. RelaĠiile dintre documente
standard, copii oficiale, date úi înregistrări, precum úi úi măsurile de control aferente trebuie
definite atât pentru sistemele omogene cât úi pentru cele hibride. Pentru documentele electronice
cum ar fi úabloane, formulare úi documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel
încât să se asigure integritatea înregistrării pe toată perioada păstrării sale.
2
4.2 Documentele trebuie să fie concepute, pregătite, revizuite úi distribuite cu grijă; trebuie
să corespundă cu părĠile relevante ale specificaĠiei produsului úi ale dosarelor de autorizare de
fabricaĠie úi de punere pe piaĠă. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard
nu trebuie să permită introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere.
4.3 Documentele care conĠin instrucĠiuni trebuie să fie aprobate, semnate úi datate de
persoane competente úi autorizate. Documentele trebuie să aibă un conĠinut care să nu fie
ambiguu úi să fie unic identificate. Data intrării lor în vigoare trebuie definită.
4.4 Documentele care conĠin instrucĠiuni trebuie să fie prezentate într-un mod ordonat úi uúor
de verificat. Stilul úi limbajul utilizat în documente trebuie să fie adecvat utilizării sale.
Documentele reproduse trebuie să fie clare úi uúor de citit. Reproducerea documentelor de lucru
din documentele standard nu trebuie să permită nicio eroare. Procedurile standard de operare,
instrucĠiunile úi metodele de lucru trebuie scrise în mod imperativ în ceea ce priveúte
obligativitatea lor.
4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calităĠii trebuie să fie revizuite cu
regularitate úi actualizate.
4.6 Documentele nu trebuie să fie scrise de mână; totuúi, când documentele necesită
introduceri de date, trebuie alocat suficient spaĠiu pentru acestea.
4.8 Înregistrările trebuie să fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acĠiune a
fost realizată astfel încât toate operaĠiile semnificative privind fabricaĠia produselor medicinale
să poată fi reconstituite.
4.9 Orice modificare a datelor introduse într-un document trebuie să fie semnată úi datată;
corectura trebuie să permită citirea informaĠiei originale. Dacă este cazul, trebuie să fie
înregistrat motivul corecturii.
Păstrarea documentelor
4.11 CerinĠe specifice se aplică documentaĠiei privind seria de fabricaĠie, care trebuie păstrată
un an după data de expirare a seriei respective sau cel puĠin cinci ani după certificarea seriei de
către Persoana Calificată, oricare dintre aceste perioade este mai lungă. Pentru produse
medicinale de investigaĠie clinică, documentaĠia referitoare la seria de fabricaĠie trebuie păstrată
pentru cel puĠin cinci ani după finalizarea sau întreruperea oficială a ultimului studiu clinic în
3
care seria a fost utilizată. Alte cerinĠe privind perioada de păstrare a documentelor pot fi descrise
în legislaĠia naĠională în relaĠie cu tipuri specifice de produse (de ex. produse medicinale pentru
terapii avansate) úi pot prevedea ca anumite documente să fie păstrate pentru perioade mai lungi.
4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de păstrare va depinde de tipul de activitate pe
care acele documente o susĠin. DocumentaĠia critică, inclusiv datele primare (de exemplu cele
referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informaĠiilor din autorizaĠia de
comercializare trebuie păstrate pe toată perioada valabilităĠii autorizaĠiei. Se poate considera
acceptabilă eliminarea anumitor documente (de exemplu datele primare care stau la baza
rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci când acele date au fost înlocuite cu un nou set de
date. Trebuie să existe o justificare documentată pentru această acĠiune, care să Ġină seama de
cerinĠele de păstrare a documentaĠiei seriei; de exemplu, în cazul datelor de validare de proces,
acestea trebuie păstrate pentru o perioadă cel puĠin la fel de lungă ca úi înregistrările tuturor
seriilor a căror eliberare s-a făcut pe baza exerciĠiului de validare.
SpecificaĠii
4.13 Trebuie să existe specificaĠii aprobate corespunzător úi datate pentru materii prime,
materiale de ambalare úi produse finite.
4
SpecificaĠii pentru produse intermediare úi vrac
4.15 SpecificaĠiile pentru produsele intermediare úi pentru produsele vrac trebuie să fie
disponibile pentru etapele critice sau atunci când acestea sunt cumpărate sau livrate. Aceste
specificaĠii trebuie să fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, după caz.
a) numele folosit în unitatea de fabricaĠie úi, dacă este cazul, numărul de referinĠă (codul);
b) formula;
g) perioada de valabilitate.
Pentru fiecare produs úi pentru fiecare mărime de serie de fabricaĠie trebuie să existe formula de
fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare scrise úi autorizate. Aceste două documente sunt adesea
reunite într-unul singur.
c) o listă a tuturor materiilor prime care intră în fabricaĠie, cu cantitatea fiecăreia, cu numele
desemnat úi codul de referinĠă care este unic pentru acel material; se menĠionează orice substanĠă
care poate să dispară în cursul fabricaĠiei;
5
b) metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru pregătirea
echipamentului critic (de exemplu curăĠare, asamblare, calibrare, sterilizare);
d) instrucĠiuni detaliate pentru fiecare etapă de procesare [de exemplu verificarea materialelor,
pre-tratamente, secvenĠa de adăugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp,
temperatură etc)];
f) unde este cazul, cerinĠele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informaĠii
privind recipientul, etichetarea úi condiĠiile speciale de depozitare dacă este necesar;
InstrucĠiuni de ambalare
4.19 InstrucĠiunile de ambalare trebuie să fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip úi
mărime de ambalaj. Acestea trebuie să conĠină sau să facă referire la următoarele:
e) dacă este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante úi
specimenele indicând locul unde se aplică numărul de serie úi perioada de valabilitate a
produsului;
g) precauĠii speciale care trebuie avute în vedere, incluzând examinarea atentă a zonei úi a
echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare înainte de începerea
operaĠiilor;
6
i) detalii ale controalelor în proces, cu instrucĠiuni de prelevare úi limite de admisibilitate.
d) numărul seriei úi/sau numărul buletinului de analiză úi cantităĠile din fiecare materie primă
cântărită în mod efectiv (incluzând numărul de serie úi cantitatea oricărui material recuperat sau
reprocesat care a fost adăugat);
h) note detaliate privind orice problemă specială, cu aprobare semnată pentru orice deviaĠie de la
formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare.
Notă: Atunci când un proces validat este monitorizat úi controlat continuu, rapoartele generate
automat se pot limita la rezumate privind conformitatea úi rapoarte privind excepĠiile/rezultatele
în afara specificaĠiilor (RAS).
7
d) înregistrări ale verificărilor privind identitatea úi conformitatea cu instrucĠiunile de ambalare,
cuprinzând rezultatele controalelor în proces;
g) note privind orice problemă specială sau evenimente neobiúnuite, incluzând detalii, cu
aprobare semnată pentru orice deviaĠie faĠă de formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de
procesare;
Proceduri úi înregistrări
RecepĠia
4.22 Trebuie să existe proceduri scrise úi înregistrări privind recepĠia fiecărei livrări de materie
primă (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primară, secundară sau
imprimate.
b) numele dat materialului în unitatea de fabricaĠie (dacă este diferit de cel prevăzut la punctul a)
úi/sau codul său;
c) data recepĠiei;
8
4.24 Etichetarea internă, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare úi
altor materiale, după caz, trebuie să facă obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea
4.25 Trebuie să existe proceduri scrise pentru prelevare, care să includă metodele úi
echipamentele care se vor folosi, cantităĠile de prelevat úi orice precauĠie care trebuie luată în
vederea evitării contaminării materialului sau a oricărei deteriorări a calităĠii acestuia.
Testarea
4.26 Trebuie să existe proceduri scrise pentru testarea materialelor úi produselor în diferite etape
de fabricaĠie, detaliindu-se metodele úi echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie să fie
înregistrate.
Alte documente
4.27 Trebuie să existe proceduri scrise pentru acceptarea úi respingerea materialelor úi produselor
úi, în special, pentru certificarea pentru vânzare a produsului finit de către persoana/persoanele
calificată/calificate. Toate înregistrările trebuie să fie disponibile persoanei calificate. Trebuie
stabilit un sistem pentru a indica observaĠiile speciale úi orice schimbări ale datelor critice.
4.28 Trebuie păstrate înregistrări privind distribuĠia fiecărei serii de produs, pentru a uúura
retragerea în caz de necesitate.
4.29 Trebuie să existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise úi înregistrări aferente
privind măsurile luate úi concluziile obĠinute, dacă este cazul, pentru:
- transferul tehnologic;
- controlul dăunătorilor;
- reclamaĠii;
- retrageri;
- returnări;
9
- controlul schimbărilor;
4.30 Trebuie să existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de
fabricaĠie úi testare.
4.31 Trebuie să se păstreze caiete de evidenĠă pentru fiecare echipament de fabricaĠie sau testare
analitică important sau critic, úi pentru zonele în care produsul a fost procesat. Acestea trebuie
folosite pentru a înregistra în ordine cronologică, după caz, orice utilizare a zonei,
echipamentului/metodei, operaĠie de calibrare, de întreĠinere, de curăĠare sau de reparaĠie,
incluzând data úi identitatea persoanelor care au realizat aceste operaĠii.
10
CAPITOLUL 5
FABRICAğIA
Principiu
OperaĠiile de fabricaĠie trebuie să se efectueze conform unor proceduri
clar definite, trebuie să fie conforme cu principiile de bună practică de
fabricaĠie pentru a obĠine produse de calitatea cerută úi trebuie să fie în acord
cu autorizaĠiile de fabricaĠie úi de comercializare.
GeneralităĠi
5.1 FabricaĠia trebuie efectuată úi supravegheată de către persoane
competente.
1
5.9 OperaĠiile de fabricaĠie pentru diferite produse se pot desfăúura
simultan sau consecutiv, în aceeaúi încăpere, numai dacă nu există nici un
risc de amestecare sau contaminare încruciúată.
2
Prevenirea contaminării încruciúate în fabricaĠie
5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt
material sau produs trebuie să fie evitată. Riscul contaminării încruciúate
survenite accidental are la origine eliberarea necontrolată a prafului, gazelor,
vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele úi produsele în curs
de fabricaĠie, din reziduurile provenite de la echipamente úi din
îmbrăcămintea operatorilor. SemnificaĠia acestui risc variază în funcĠie de
tipul contaminantului úi de produsul care este contaminat. Printre
contaminanĠii cei mai periculoúi se află materialele puternic sensibilizante,
preparatele biologice conĠinând organisme vii, anumiĠi hormoni, citotoxice
úi alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminării
este deosebit de importantă sunt cele injectabile úi cele administrate în doze
mari úi/ sau timp îndelungat.
Validarea
5.21 Studiile de validare trebuie să consolideze buna practică de
fabricaĠie úi trebuie să fie conduse în conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele úi concluziile trebuie să fie înregistrate.
3
5.22 În cazul adoptării unei noi formule de fabricaĠie sau a unei noi
metode de preparare, trebuie să se ia măsuri pentru a demonstra
reproductibilitatea procesului de fabricaĠie pentru procesarea de rutină.
Procesul definit, care foloseúte materialele úi echipamentele specificate
trebuie să demonstreze obĠinerea sistematică a unui produs de calitatea
cerută.
Materii prime
5.25 AchiziĠionarea materiilor prime este o operaĠie importantă úi
necesită personal care să deĠină cunoútinĠe aprofundate referitoare la
furnizori.
5.28 Dacă o livrare de materie primă este constituită din serii diferite,
fiecare serie trebuie să fie tratată separat în ceea ce priveúte prelevarea,
testarea úi eliberarea.
4
(i) numele desemnat al produsului úi codul intern de referinĠă, dacă
este cazul;
(ii) numărul de serie atribuit la primire;
(iii) unde este cazul, statutul conĠinutului recipientului, de exemplu: în
carantină, în curs de testare, eliberat, respins;
(iv) unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune
retestarea.
Când este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,
nu este necesar ca toate informaĠiile de mai sus să apară într-o formă lizibilă
pe etichetă.
5.33 Fiecare material cântărit, greutatea sau volumul său, trebuie să fie
independent verificate úi această verificare înregistrată.
5
5.37 Procesele critice trebuie să fie validate (de văzut secĠiunea
„Validare” din prezentul capitol).
Materiale de ambalare
5.40 AchiziĠionarea, manipularea úi controlul materialelor de ambalare
primară úi materialelor imprimate trebuie să fie realizate cu aceeaúi atenĠie
ca úi în cazul materiilor prime.
OperaĠii de ambalare
5.44 Atunci când se stabileúte un program pentru operaĠiile de
ambalare trebuie să se acorde o atenĠie deosebită reducerii la minim a
riscurilor de contaminare încruciúată, amestecare sau substituire. Nu trebuie
să fie ambalate produse diferite în locuri apropiate unele de altele, cu
excepĠia cazurilor în care există o separare fizică între ele.
6
documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaĠiunea
curentă. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de
verificări corespunzătoare.
7
c) dacă se folosesc produse úi materiale de ambalare corecte;
d) dacă orice supraimprimare este corectă;
e) funcĠionarea corectă a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returnează seriei.
Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie păstrate în carantină, în condiĠiile
stabilite de fabricant, până la eliberarea definitivă a seriei.
8
produsului finit nu este afectată, dacă specificaĠiile sunt respectate întocmai,
iar operaĠia este efectuată în conformitate cu o procedură definită úi
autorizată, după evaluarea riscurilor posibile. Înregistrarea reprocesării
trebuie să fie păstrată.
9
CAPITOLUL 6
CONTROLUL CALITĂğII
Principiu
Controlul calităĠii presupune prelevarea probelor, redactarea
specificaĠiilor, testarea, organizarea, documentarea úi procedurile de
eliberare care confirmă că testele necesare úi relevante sunt efectuate úi că
materialele nu se eliberează pentru folosire în fabricaĠie úi că produsele nu
sunt eliberate pentru vânzare sau distribuĠie până când calitatea acestora nu a
fost declarată corespunzătoare. Controlul calităĠii nu se limitează la
activităĠile de laborator, ci trebuie să participe la toate deciziile care pot
interesa calitatea produselor. IndependenĠa controlului calităĠii în raport cu
producĠia este un element fundamental pentru buna sa funcĠionare.
GeneralităĠi
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaĠii de fabricaĠie trebuie să aibă un
departament de controlul calităĠii. Acest departament trebuie să fie
independent de celelalte departamente úi să fie condus de o persoană cu
calificare úi experienĠă corespunzătoare, care are la dispoziĠia sa unul sau
mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calităĠii trebuie
să dispună de resurse suficiente pentru a asigura că cerinĠele sunt realizate
efectiv úi corect.
1
6.4 Personalul departamentului de control al calităĠii trebuie să aibă
acces în zonele de producĠie pentru prelevarea probelor úi efectuarea
investigaĠiilor necesare.
DocumentaĠie
6.7 DocumentaĠia laboratorului trebuie să urmeze principiile descrise
în Capitolul 4. O parte importantă a acestei documentaĠii face referire la
controlul calităĠii. Următoarele documente trebuie să fie la dispoziĠia acestui
departament:
(i) specificaĠii;
(ii) proceduri de prelevare a probelor;
(iii) proceduri de testare úi înregistrări (incluzând documente de lucru
folosite în timpul testărilor úi/sau caiete de laborator);
(iv) rapoarte analitice úi/ sau certificate;
(v) date cu privire la monitorizarea mediului, atunci când aceasta e
necesară;
(vi) înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;
(vii) proceduri úi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor úi
întreĠinerea echipamentelor.
2
6.10 În plus faĠă de informaĠia care face parte din înregistrările seriei,
trebuie să fie păstrate úi alte date originale, cum sunt caietele úi/sau
înregistrările de laborator, care trebuie să fie uúor disponibile.
Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu
proceduri scrise úi aprobate care să descrie:
(i) metoda de prelevare;
(ii) echipamentul utilizat;
(iii) cantitatea de probă prelevată;
(iv) instrucĠiunile cu privire la subdivizarea probelor, dacă este
necesară;
(v) tipul úi statutul recipientului de prelevare utilizat;
(vi) identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
(vii) oricare precauĠii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
(viii) condiĠiile de depozitare;
(ix) instrucĠiuni pentru curăĠarea úi depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
3
Testare
6.15 Metodele analitice trebuie să fie validate. Toate operaĠiile de
testare descrise în autorizaĠia de comercializare trebuie să fie efectuate în
concordanĠă cu metodele aprobate.
4
etichetă data de expirare, împreună cu condiĠiile speciale de păstrare. În plus,
pentru soluĠiile titrate, trebuie indicat ultimul factor úi data stabilirii acestuia.
5
6.26 Programul de monitorizare a stabilităĠii trebuie detaliat printr-un
protocol scris urmărind regulile generale menĠionate în Capitolul 4, iar
rezultatele formulate sub formă de raport. Echipamentul utilizat în acest
program (camere de stabilitate úi altele) trebuie să fie calificate úi menĠinute
urmărind regulile generale descrise în Capitolul 3 úi Anexa 15.
6
sau ambalare). Orice operaĠii de refabricare, reprocesare sau recuperare
trebuie luate în considerare pentru a fi incluse în acest program.
7
CAPITOLUL 7
CONTRACTUL DE FABRICAğIE ùI DE CONTROL
Principiu
Contractul privind fabricaĠia úi controlul produselor medicinale
veterinare trebuie să fie corect definit, acceptat úi verificat astfel încât să se
evite înĠelegerile greúite care pot conduce la obĠinerea unui produs sau la
desfăúurarea unei activităĠi de calitate necorespunzătoare. Între furnizorul úi
beneficiarul de contract trebuie să existe un contract scris, care să stabilească
clar obligaĠiile fiecărei părĠi. Contractul trebuie să specifice clar modul în
care persoana calificată, care eliberează spre vânzare fiecare serie de produs,
îúi exercită întreaga sa responsabilitate. Prezentul capitol tratează
responsabilităĠile fabricanĠilor faĠă de autoritatea competentă în ceea ce
priveúte acordarea autorizaĠiilor de comercializare úi de fabricaĠie.
ResponsabilităĠile furnizorului úi beneficiarului de contract faĠă de
consumatori nu sunt în nici un fel afectate; acest aspect este reglementat de
alte prevederi ale legilor naĠionale.
GeneralităĠi
7.1 Trebuie să existe un contract scris care să cuprindă fabricaĠia
úi/sau controlul stabilit/stabilite pe bază de contract úi orice acorduri tehnice
stabilite în relaĠie cu acest contract.
Furnizorul de contract
7.3 Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competenĠei
beneficiarului de contract de a îndeplini cu succes obligaĠiile asumate úi de
asigurarea, prin contractul întocmit, că principiile úi liniile directoare de
bună practică de fabricaĠie, aúa cum sunt ele interpretate în prezentul ghid,
sunt respectate.
1
de contract trebuie să se asigure că beneficiarul de contract este perfect
conútient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot
reprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte
materiale sau alte produse care îi aparĠin.
Beneficiarul de contract
7.6 Beneficiarul de contract trebuie să posede localuri úi echipamente
adecvate, cunoútinĠe, experienĠă úi personal competent pentru îndeplinirea în
bune condiĠii a activităĠii cerute în contract de către furnizor. FabricaĠia pe
bază de contract poate fi efectuată numai de către un fabricant care este
posesorul unei autorizaĠii de fabricaĠie.
Contractul
7.10 Între furnizor úi beneficiar trebuie să se încheie un contract care
să specifice responsabilităĠile lor privind fabricaĠia úi controlul produsului.
Aspectele tehnice ale contractului trebuie elaborate de către persoane
competente, care au cunoútinĠe corespunzătoare în tehnologie farmaceutică,
control úi în buna practică de fabricaĠie. Toate acordurile încheiate privind
fabricaĠia úi controlul trebuie să fie în conformitate cu autorizaĠia de
comercializare úi să aibă aprobarea ambelor părĠi.
2
7.11 Contractul trebuie să specifice modalitatea în care persoana
calificată care eliberează seria pentru vânzare, se asigură că fiecare serie a
fost fabricată úi controlată în conformitate cu cerinĠele autorizaĠiei de
comercializare.
3
CAPITOLUL 8
RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Toate reclamaĠiile úi alte informaĠii referitoare la produse medicinale
veterinare cu posibile neconformităĠi trebuie să fie examinate cu atenĠie
conform procedurilor scrise. Pentru a face faĠă oricărei situaĠii neprevăzute úi
în acord cu art.88 din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007,
trebuie organizat un sistem prompt úi eficient de retragere de pe piaĠă a
produselor necorespunzătoare sau suspectate de a fi necorespunzătoare, dacă
este necesar.
ReclamaĠii
8.1 Trebuie desemnată o persoană responsabilă pentru examinarea
reclamaĠiilor úi care să decidă măsurile ce se impun, împreună cu personal
suficient care s-o ajute. Dacă această persoană nu este persoana calificată,
aceasta din urmă trebuie să fie Ġinută la curent cu orice reclamaĠie,
investigaĠie sau retragere.
1
8.6 Înregistrările reclamaĠiilor trebuie să fie reexaminate periodic
pentru a observa orice indicaĠie cu privire la probleme specifice sau repetate
care necesită atenĠie úi care ar putea determina o retragere a produselor de pe
piaĠă.
Retrageri
8.9 Trebuie desemnată o persoană responsabilă cu executarea úi
coordonarea retragerilor úi aceasta trebuie să fie sprijinită de personal
suficient pentru soluĠionarea tuturor aspectelor legate de retrageri într-o
perioadă adecvată nivelului de urgenĠă. În mod normal, această persoană
responsabilă trebuie să fie independentă de serviciile comercial úi marketing.
Dacă această persoană nu este persoana calificată, aceasta din urmă trebuie
anunĠată cu privire la orice operaĠie de retragere.
2
8.14 Produsele retrase trebuie identificate úi depozitate separat într-o
zonă sigură, în aúteptarea deciziei privind soarta lor.
3
CAPITOLUL 9
AUTOINSPECğIA
Principiu
AutoinspecĠiile trebuie să fie efectuate astfel încât să verifice
implementarea úi concordanĠa cu principiilede bună practică de fabricaĠie úi
să propună măsuri corective necesare.
1
PARTEA A II-A
CUPRINS
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
1.2 Domeniu de aplicare
2. MANAGEMENTUL CALITĂğII
2.1. Principii
2.2. Managementul riscului în domeniul calităĠii
2.3. ResponsabilităĠi ale unităĠii/unităĠilor de calitate
2.4. Responsabilitatea privind activităĠile de producĠie
2.5. Audituri interne (AutoinspecĠii)
2.6. Analiza calităĠii produsului
3. PERSONAL
3.1. Calificările personalului
3.2. Igiena personalului
3.3. ConsultanĠi
4. CLĂDIRI ùI FACILITĂğI
4.1. Proiectare úi construcĠie
4.2. UtilităĠi
4.3. Apa
4.4. ğinere sub control (izolare)
4.5. Iluminare
4.6. Apă de canal úi resturi neutilizate
4.7. Igienizare úi întreĠinere
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.1. Proiectare úi construcĠie
5.2. ÎntreĠinerea úi curăĠarea echipamentului
5.3. Calibrarea
5.4. Sisteme computerizate
1
6. DOCUMENTAğIE ùI ÎNREGISTRĂRI
6.1. Sistemul de documentaĠie úi specificaĠii
6.2. Înregistrarea curăĠării úi folosirii echipamentului
6.3 Înregistrările materiilor prime, produselor intermediare,
materialelor de ambalare úi etichetării ingredientelor farmaceutice active
(IFA)
6.4. InstrucĠiuni standard de producĠie (înregistrări standard de producĠie úi
control)
6.5. Înregistrările seriei de producĠie (înregistrările seriei de producĠie úi de
control)
6.6. Înregistrările controlului de laborator
6.7. Verificarea înregistrării seriei de producĠie
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1. Controale generale
7.2. RecepĠia úi carantina
7.3. Prelevarea úi testarea materialelor de producĠie intrate
7.4. Depozitarea
7.5. Re-evaluarea
2
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.1. Controale generale
11.2. Testarea produselor intermediare úi a IFA
11.3. Validarea procedurilor analitice
11.4. Certificate de analiză
11.5. Monitorizarea stabilităĠii IFA
11.6. Data de expirare úi retestare
11.7. Contraprobe
12. VALIDAREA
12.1. Politica de validare
12.2. DocumentaĠia de validare
12.3. Calificarea
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.5. Programul de validare a procesului
12.6. Analiza periodică a sistemelor validate
12.7. Validarea curăĠării
12.8. Validarea metodelor analitice
3
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE
CELULE/FERMENTAğIE
18.1. GeneralităĠi
18.2. Păstrarea băncii de celule úi a înregistrărilor
18.3. Cultura de celule/FermentaĠia
18.4. Recoltarea, izolarea úi purificarea
18.5. Etapele de îndepărtare/inactivare virală
20. GLOSAR
4
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
5
notat că aplicarea sa în acest caz, cu toate că este recomandată, nu este cerută de
legislaĠia comunitară.
O ,,materie primă pentru o substanĠă activă” este o materie primă, produs
intermediar, sau o substanĠă activă care este folosită în producerea unei substanĠe
active úi care este încorporată ca un fragment structural important în structura
substanĠei active. O ,,materie primă pentru substanĠa activă” poate fi un articol
comercializat, un material achiziĠionat de la unul sau mai mulĠi furnizori sub contract
sau sub acord comercial, sau un produs propriu. În mod normal ,materiile prime
pentru substanĠe active” au proprietăĠi chimice úi structură definite.
Producătorul trebuie să definească úi să documenteze motivul alegerii
momentului în care începe fabricaĠia substanĠei active. Pentru procesele de sinteză,
acest moment este cunoscut ca punctul în care „materiile prime pentru substanĠa
activă” sunt introduse în proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaĠie, extracĠie,
purificare etc) acest motiv trebuie stabilit în funcĠie de fiecare caz. Tabelul 1 oferă
îndrumări cu privire la momentul la care ,,materia primă pentru substanĠa activă’’
este, în mod normal, introdusă în proces.
Din acest moment, BPF corespunzătoare, aúa cum este definită în prezentul
ghid, trebuie aplicată etapelor de fabricaĠie a acestor produse intermediare úi/sau
substanĠe active. Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a
stabilit că au impact asupra calităĠii substanĠei active. Totuúi, trebuie menĠionat faptul
că, dacă un fabricant alege să valideze o etapă de proces, nu înseamnă neapărat că
acea etapa este critică.
Îndrumarea din acest document se aplică de obicei etapelor marcate cu gri în
Tabelul l. Nu înseamnă că toate etapele din tabel trebuie să fie parcurse. Rigurozitatea
BPF în fabricaĠia substanĠelor active trebuie să crească pe măsură ce procesul
înaintează, de la primele etape către etapele finale, purificare úi ambalare. Procesarea
fizică a substanĠelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizică a
mărimii particulelor (ex. mărunĠire, micronizare) trebuie să se desfăúoare cel puĠin
după standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplică etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime
pentru substanĠa activă” definite.
Termenul „ingredient farmaceutic activ” (IFA) este identic cu termenul de
„substanĠă activă”. Glosarul din SecĠiunea 20 a PărĠii a II-a trebuie aplicat numai în
contextul acestei părĠi. Unii termeni sunt deja definiĠi în Partea I a Ghidului BPF úi, în
consecinĠă, aceútia trebuie aplicaĠi numai în contextul PărĠii I.
6
TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaĠia IFA
7
2. MANAGEMENTUL CALITĂğII
2.1 Principii
2.17. În lipsa unui sistem corespunzător care să permită o astfel de utilizare (de ex.
eliberarea în carantină, descrisă în SecĠiunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau
a produselor intermediare până la încheierea evaluării), niciun material nu trebuie
eliberat sau folosit înaintea încheierii satisfăcătoare a evaluării de către
unitatea/unităĠile de calitate.
8
2.19. Pentru a atinge cu siguranĠă obiectivele calităĠii, trebuie să existe un sistem de
calitate cuprinzător proiectat úi corect implementat care să încorporeze Buna practică
de fabricaĠie, Controlul calităĠii úi Managementul riscului în domeniul calităĠii.
9
8. Aprobarea fabricanĠilor sub contract pentru produsele intermediare úi IFA;
9. Aprobarea schimbărilor care pot avea un impact asupra calităĠii produsului
intermediar sau IFA;
10. Verificarea úi aprobarea protocoalelor úi rapoartelor de validare;
11.Asigurarea că reclamaĠiile referitoare la calitate sunt investigate úi rezolvate;
12. Asigurarea că se folosesc sisteme eficiente pentru întreĠinerea úi calibrarea
echipamentelor critice;
13. Asigurarea că materialele sunt testate corespunzător úi că rezultatele sunt
raportate;
14. Asigurarea că există date de stabilitate care să susĠină datele de retestare sau
de expirare úi condiĠiile de depozitare pentru IFA úi/sau produsele
intermediare (când este necesar); úi
15. Analiza calităĠii produsului (aúa cum este definită în SecĠiunea 2.5).
10
2.5. Audituri interne (AutoinspecĠii)
2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate
audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.60. Analizele regulate ale calităĠii IFA trebuie să aibă ca obiectiv verificarea
consecvenĠei procesului. Asemenea analize trebuie, în mod normal, să fie realizate úi
documentate anual úi trebuie să includă cel puĠin:
¾O analiză a rezultatelor controalelor în proces critice úi a testelor critice ale
IFA;
¾ O analiză a tuturor seriilor care nu au îndeplinit prevederile
specificaĠiei/specificaĠiilor stabilite;
¾ O analiză a tuturor deviaĠiilor critice sau a neconformităĠilor úi a
investigaĠiilor corelate;
¾ O analiză a oricăror schimbări aduse proceselor sau metodelor analitice;
¾ O analiză a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităĠii;
¾ O analiză a tuturor returnărilor, reclamaĠiilor úi rechemărilor referitoare la
calitate; úi
¾ O analiză privind aplicarea adecvată a acĠiunilor corective.
2.61. Rezultatele acestei analize trebuie să fie evaluate úi evaluarea făcută să aprecieze
dacă trebuie luate măsuri corective sau dacă trebuie să se efectueze o revalidare.
Motivele pentru astfel de acĠiuni corective trebuie să fie documentate. AcĠiunile
corective stabilite trebuie să fie îndeplinite la timp úi într-un mod eficient.
3. PERSONAL
3.10. Trebuie să existe un număr adecvat de personal calificat prin educaĠie, instruiri
úi/sau experienĠă corespunzătoare, pentru a efectua úi supraveghea fabricaĠia
produselor intermediare úi a IFA.
11
3.12. Instruirea trebuie să fie efectuată cu regularitate de către persoane calificate úi
trebuie să cuprindă, cel puĠin, operaĠiile specifice pe care angajatul le execută úi BPF
referitoare la îndatorile angajatului. Înregistrările instruirii trebuie să fie păstrate.
Instruirea trebuie evaluată periodic.
3.24. Personalul care suferă de o boală infecĠioasă sau care are leziuni deschise pe
suprafaĠa expusă a corpului nu trebuie să fie implicat în activităĠi care pot duce la
compromiterea calităĠii IFA. Orice persoană descoperită (fie prin examinare medicală,
fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boală sau leziuni
deschise trebuie exclusă de la activităĠile în care starea de sănătate poate influenĠa
negativ calitatea IFA, până ce starea este ameliorată sau personalul medical calificat
stabileúte că persoana respectivă nu periclitează siguranĠa sau calitatea IFA.
3.3 ConsultanĠi
3.31. Trebuie păstrate înregistrările care să conĠină numele, adresa, calificarea úi tipul
de serviciu oferit de aceúti consultanĠi.
4. CLĂDIRI ùI FACILITĂğI
12
4.10. Clădirile úi facilităĠile folosite în fabricaĠia produselor intermediare úi a IFA
trebuie să fie amplasate, proiectate úi construite astfel încât să uúureze curăĠarea,
întreĠinerea úi operarea corespunzătoare tipului úi etapei din fabricaĠie. FacilităĠile
trebuie, de asemenea, să fie proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Când
au fost stabilite specificaĠii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru un
IFA, facilităĠile trebuie, de asemenea, să fie proiectate astfel încât să limiteze
expunerea la contaminanĠii microbieni, după caz.
4.11. Clădirile úi facilităĠile trebuie să aibă spaĠiu adecvat pentru amplasarea ordonată
a echipamentelor úi a materialelor, pentru a preveni amestecările úi contaminarea.
4.12. Când echipamentul însuúi (ex. sisteme închise sau izolate) asigură protecĠie
adecvată materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat în afara clădirii.
4.13. Fluxul de materiale úi personal în clădire sau facilităĠi trebuie să fie proiectat
astfel încât să prevină amestecările sau contaminarea.
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru următoarele activităĠi:
¾ RecepĠie, identificare, prelevare úi carantina materiilor prime până la
eliberare sau respingere;
¾ Carantină înaintea eliberării sau respingerii produselor intermediare úi a
IFA;
¾ Prelevarea de produse intermediare úi IFA;
¾ Păstrarea materialelor respinse până la altă dispoziĠie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
¾ Depozitarea materialelor eliberate;
¾ OperaĠii de producĠie;
¾ OperaĠii de ambalare úi etichetare;
¾ OperaĠii de laborator.
13
operaĠiile sale să nu influenĠeze negativ procesul de producĠie, produsul intermediar
sau IFA.
4.2. UtilităĠi
4.20. Toate utilităĠile care pot avea impact asupra calităĠii produsului (ex. abur, gaze,
aer comprimat úi încălzire, ventilaĠie úi aer condiĠionat) trebuie să fie calificate úi
monitorizate corespunzător; când limitele sunt depăúite trebuie să se ia măsuri.
Trebuie să fie disponibile planurile acestor sisteme de utilităĠi.
4.21. Unde este cazul, trebuie să se asigure sisteme adecvate de ventilaĠie, filtrare a
aerului úi de exhaustare. Aceste sisteme trebuie să fie proiectate úi construite astfel
încât să se minimizeze riscurile de contaminare úi contaminare încruciúată úi trebuie
să includă echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dacă
e cazul), prafului, umidităĠii úi temperaturii, potrivit etapei din fabricaĠie. O atenĠie
deosebită trebuie să se acorde zonelor unde IFA sunt expuse mediului.
4.22. Dacă aerul este recirculat în spaĠiile de producĠie, trebuie luate măsuri adecvate
pentru a controla contaminarea úi contaminarea încruciúată.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie să fie identificate corect. Acest lucru se
poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de control
computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încât să se
evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie să aibă mărime adecvată úi să fie prevăzute când
este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.31. Dacă nu se justifică altfel, apa folosită în proces trebuie să îndeplinească, cel
puĠin, cerinĠele de calitate pentru apa potabilă prevăzute de Standardul naĠional.
4.32. În cazul în care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabilă
specificaĠii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numărul total de
microorganisme, contaminanĠi úi/sau endotoxine.
14
4.33. Când apa folosită în proces este tratată de către fabricant pentru a atinge o
calitate definită, procesul de tratare trebuie să fie validat úi monitorizat cu limite de
acĠiune corespunzătoare.
4.34. Când fabricantul unui IFA nesteril susĠine că aceasta este corespunzător pentru a
fi folosit în procesul de fabricaĠie al unui medicament steril, apa folosită în etapele
finale de izolare úi purificare trebuie să fie monitorizată úi controlată sub aspectul
numărului total de microorganisme, contaminanĠilor úi prezenĠei endotoxinelor.
4.41. Pentru materiale de natură infecĠioasă sau cu înaltă activitate farmacologică sau
toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau agenĠi antitumorali citotoxici) trebuie să se
folosească, de asemenea, zone de producĠie dedicate, dacă nu s-au stabilit úi respectat
proceduri de inactivare úi/sau curăĠire validate.
4.5. Iluminare
4.60. Apa de canal, resturi neutilizate úi alte deúeuri (ex. produse solide, lichide sau
gazoase din fabricaĠie) în úi din clădiri úi zone imediat învecinate trebuie să fie
eliminate la timp, într-un mod sigur úi igienic. Trebuie identificate clar containerele
úi/sau conductele pentru deúeuri.
15
4.7. Igienizare úi întreĠinere
4.70. Clădirile în care se fabrică produse intermediare úi IFA trebuie să fie întreĠinute
úi reparate corespunzător úi păstrate în stare curată.
4.72. Când este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanĠelor
rodenticide, insecticide, fungicide, a agenĠilor fumigeni, a celor de curăĠare úi
igienizare corespunzători, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor
prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare úi a IFA.
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.11. Echipamentul trebuie astfel construit încât suprafeĠele ce vin direct în contact cu
materiile prime, produsele intermediare sau IFA să nu afecteze calitatea produselor
intermediare úi a IFA prevăzută de specificaĠiile oficiale sau de alte specificaĠii
stabilite.
16
5.15. Atunci când este cazul, trebuie să se folosească echipamente închise sau în
sistem închis. Când sunt folosite echipamente în sistem deschis sau echipamentele
sunt deschise, trebuie să se ia măsuri corespunzătoare pentru a minimiza riscul de
contaminare.
5.22. Echipamentele úi ustensilele trebuie să fie curăĠate, păstrate úi, când e cazul,
igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanenĠa unui material
care să altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prevăzută de specificaĠiile
oficiale sau de alte specificaĠii stabilite.
5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producĠia continuă sau în
campanie a seriilor succesive ale aceluiaúi produs intermediar sau IFA, echipamentul
trebuie să fie curăĠat la intervale adecvate pentru a preveni formarea úi remanenĠa
contaminanĠilor (ex. substanĠe de degradare sau niveluri nedorite ale
microorganismelor).
17
5.24 Echipamentele nededicate trebuie să fie curăĠate după producĠia fiecărui tip de
material, pentru a preveni contaminarea încruciúată.
5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al
conĠinutului úi al statutului său de curăĠenie.
5.3. Calibrarea
18
5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesită acelaúi nivel de
testare. Dacă un sistem existent nu a fost validat în momentul instalării, poate fi
realizată o validare retrospectivă dacă documentaĠia adecvată este disponibilă.
5.45. Atunci când date critice sunt introduse manual, trebuie să existe o verificare
suplimentară a acurateĠii introducerii. Aceasta poate fi făcută de un al doilea operator
sau chiar de către sistem.
5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea
produúilor intermediari sau a IFA, fie siguranĠa înregistrărilor sau a rezultatelor
testelor, trebuie înregistrate úi investigate.
5.49. Datele pot fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lângă cel computerizat.
6. DOCUMENTAğIE ùI ÎNREGISTRĂRI
19
6.11. Emiterea, verificarea, înlocuirea úi retragerea tuturor documentelor trebuie
controlate prin păstrarea istoricului revizuirilor.
6.13. Toate înregistrările de producĠie, control úi distribuĠie trebuie să fie păstrate cel
puĠin un an după data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare,
înregistrările trebuie păstrate cel puĠin 3 ani după ce seria a fost distribuită în
întregime.
6.14. Când se fac introduceri de date în înregistrări, acestea trebuie să se facă fără a
putea fi úterse, în spaĠiile rezervate acestor introduceri de date, imediat după
efectuarea activităĠilor úi trebuie identificată persoana care face înregistrarea.
Corectările introducerilor de date trebuie datate, semnate úi să permită citirea
înregistrării originale.
20
6.2. Înregistrarea curăĠării úi folosirii echipamentului
6.21. Dacă echipamentul este dedicat fabricaĠiei unui singur produs intermediar sau
IFA, nu sunt necesare înregistrări individuale pentru echipament dacă seriile de
produs intermediar sau IFA urmează în ordine identificabilă. În cazurile în care este
folosit echipamentul dedicat, înregistrările privind curăĠarea, întreĠinerea úi folosirea
pot face parte din înregistrarea seriei de fabricaĠie sau pot fi păstrate separat.
21
¾ Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat úi un cod de referinĠă de
identificare a documentului, dacă e posibil;
¾ O listă completă a materiilor prime úi a produselor intermediare desemnate
prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici
speciale de calitate;
O declarare exactă a cantităĠii sau proporĠiei fiecărei materii prime sau produs
intermediar care va fi folosit, incluzând unitatea de măsură. Când cantitatea nu
este fixă, trebuie să se includă calculul pentru mărimea fiecărei serii sau pentru
volumul producĠiei. Trebuie incluse variaĠiile cantităĠilor, dacă sunt justificate;
¾ Amplasarea producĠiei úi echipamentului de producĠie principal care va fi
folosit;
¾ InstrucĠiuni de producĠie detaliate, incluzând:
- succesiunea care va fi urmată;
- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite;
- instrucĠiuni de prelevare úi controale în proces, cu criteriile lor de
acceptabilitate, dacă e cazul;
- limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale
úi/sau a întregului proces, dacă e posibil;
- limite de randament preconizate pentru fazele corespunzătoare din
proces sau de timp.
¾ Unde este cazul, notaĠii speciale úi precauĠii care trebuie urmate, sau referiri
la acestea; úi
¾ InstrucĠiunile pentru depozitarea corectă a produselor intermediare sau a
IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare úi ambalare úi condiĠii speciale
de depozitare, cu limite de timp, când este cazul.
6.51. Aceste înregistrări trebuie să fie numerotate cu un număr unic de serie sau de
identificare, datate úi semnate la eliberare. In producĠia continuă, codul produsului,
împreună cu data úi ora, pot servi ca un element de identificare unic până ce este
alocat numărul final.
22
6.52. Documentarea fiecărei etape importante în înregistrările seriei de producĠie
(înregistrările seriei de producĠie úi de control) trebuie să includă:
¾ Datele úi, când este cazul, orele;
¾ Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, uscătoare, mori
etc);
¾ Identificarea specifică a fiecărei serii, inclusiv cântăririle, măsurătorile úi
numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale
oricăror materiale reprocesate folosite în timpul fabricaĠiei;
¾ Înregistrările rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces;
¾ Orice prelevare efectuată;
¾ Semnăturile persoanelor care efectuează úi supraveghează direct sau verifică
fiecare etapă critică în operare;
¾ Rezultatele controlului în proces úi ale testărilor de laborator;
¾ Randamentul actual la fazele sau timpii corespunzători;
¾ Descrierea ambalajului úi a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA;
¾ Eticheta reprezentativă a IFA sau a produsului intermediar, dacă acestea
sunt destinate comercializării;
¾ Orice deviaĠie observată, evaluarea ei, orice investigaĠie efectuată (dacă este
cazul) sau referirea la această investigaĠie, dacă este păstrată separat; úi
¾ Rezultatele testărilor în vederea eliberării.
6.53. Trebuie stabilite úi urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaĠiilor critice
sau a neîncadrării în specificaĠii a produsului intermediar sau IFA. InvestigaĠia trebuie
extinsă la alte serii care ar putea fi asociate cu un eúec sau o deviaĠie specifică.
6.60. Înregistrările controlului de laborator trebuie să includă date complete din toate
testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaĠiile úi standardele
stabilite, incluzând examinările úi analizele, după cum urmează:
23
laborator, identificate corespunzător pentru a dovedi materialul specific úi
seria testate;
¾ O înregistrare a tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, incluzând,
de exemplu, unităĠi de măsură, factori de conversie úi factori de echivalenĠă;
¾ O declaraĠie a rezultatelor testului úi comparaĠia cu criteriile de
acceptabilitate stabilite;
¾ Semnătura persoanei care a efectuat fiecare test úi data/datele când au fost
efectuate testele; úi
¾ Data úi semnătura unei a doua persoane, dovedind că înregistrările originale
au fost verificate din punct de vedere al acurateĠii, completării integrale úi
conformităĠii cu standardele stabilite.
6.70. Înainte ca seria să fie eliberată sau distribuită, trebuie stabilite úi respectate
proceduri scrise pentru verificarea úi aprobarea înregistrărilor de producĠie a seriei úi
ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea úi etichetarea, pentru a determina
conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaĠiile stabilite.
6.71. Înregistrările seriei de producĠie úi de control pentru etapele critice din proces
trebuie verificate úi aprobate de unitatea/unităĠile de calitate înainte ca seria de IFA să
fie eliberată sau distribuită. Înregistrările producĠiei úi ale controlului de laborator
pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de către personalul calificat din
producĠie sau de către alte unităĠi, respectând procedurile aprobate de
unitatea/unităĠile de calitate.
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
24
7.1. Controale generale
7.13. Dacă furnizorul unui material critic nu este producătorul acelui material,
producătorul produsului intermediar úi/sau al IFA trebuie să cunoască numele úi
adresa producătorului materialului critic.
7.22. Dacă livrările vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie să existe siguranĠa că
nu se produce contaminarea încruciúată din rezervor. Asigurarea se face printr- unul
sau mai multe din următoarele mijloace:
¾ Certificarea curăĠeniei;
¾ Testarea urmelor de impurităĠi;
¾ Auditul furnizorului.
25
7.23. Trebuie să se identifice corespunzător recipientele mari de depozitare úi
diversele lor dispozitive, liniile de umplere úi de descărcare.
7.24. Fiecărui recipient sau grup de recipienĠi (serii) de materiale trebuie să-i fie
alocat un cod, serie sau număr de recepĠie distinctive, prin care să fie identificat.
Acest număr trebuie folosit la înregistrarea amplasării fiecărei serii. Trebuie pus la
punct un sistem pentru identificarea statutului fiecărei serii.
7.30. Trebuie să se efectueze cel puĠin un test pentru a verifica identitatea fiecărei
serii de material, cu excepĠia materialelor descrise la 7.32. În loc de a efectua alte
teste, se poate folosi certificatul de analiză al furnizorului, cu condiĠia ca producătorul
să deĠină un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.32. AdjuvanĠii folosiĠi în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte
materiale speciale sau materiale transferate la o altă unitate din cadrul companiei, nu
trebuie să fie testate, dacă se obĠine certificatul de analiză al producătorului, care să
demonstreze că aceste materii prime sunt conforme cu specificaĠiile stabilite.
Examinarea vizuală a recipientelor, a etichetelor úi înregistrarea numerelor de serie
sunt utile în stabilirea identităĠii acestor materiale. Lipsa testării interne a acestor
materiale trebuie să fie justificată úi documentată.
7.33. Probele prelevate trebuie să fie reprezentative pentru seria de material din care
au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie să specifice numărul de recipiente din
care să se preleveze, din ce parte a recipientului să se preleveze úi cantitatea de
material care trebuie prelevată din fiecare recipient. Stabilirea numărului de recipiente
din care se prelevează úi a cantităĠii de prelevat trebuie să se facă pe baza unui plan de
prelevare care are în vedere dacă materialul este critic, variabilitatea materialului,
credibilitatea furnizorului úi cantitatea necesară pentru analize.
26
7.35. Recipientele din care se prelevează trebuie să se deschidă cu atenĠie úi ulterior să
se închidă. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul că de acolo s-a prelevat.
7.4. Depozitarea
7.41. Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea úi,
când este posibil, trebuie depărtate corespunzător pentru a permite curăĠarea úi
inspectarea.
7.5. Re-evaluarea
27
¾ numele materialului úi/sau codul articolului;
¾ numărul primit la recepĠie sau la control;
¾ greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; úi
¾ data de re-evaluare sau de retestare, dacă e cazul.
8.12. OperaĠiile critice de cântărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie asistate
sau să facă subiectul unui control echivalent. Înaintea folosirii, personalul din
producĠie trebuie să verifice dacă materialele sunt cele specificate în înregistrarea
seriei de fabricaĠie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.
8.13. Alte activităĠi critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
8.15. Orice deviaĠie trebuie documentată úi justificată. Orice deviaĠie critică trebuie să
fie investigată.
8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie să fie indicat fie individual
pe echipamente, fie prin documentaĠie adecvată, prin sisteme de control computerizate
sau prin mijloace alternative.
8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie să fie controlate
adecvat pentru a preveni folosirea neautorizată.
8.20. Dacă în instrucĠiunea standard de producĠie (de văzut 6.41) sunt specificate
limite de timp, aceste limite de timp trebuie să fie respectate pentru a asigura calitatea
produselor intermediare úi a IFA. DeviaĠiile trebuie să fie documentate úi evaluate.
Limitele de timp nu sunt necesare când se procesează până la o valoare Ġintă (ex.
ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaĠiei predeterminate),
deoarece realizarea reacĠiilor sau a etapelor din proces este determinată de prelevarea
úi testarea în proces.
28
8.3. Prelevare úi controale în proces
29
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
8.45. Când proprietăĠile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se
intenĠionează a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaĠiile de
amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate.
Validarea trebuie să includă testarea proprietăĠilor critice (ex. distribuĠia mărimii
particulelor, densitatea înainte úi după tasare), care pot fi afectate de procesul de
amestecare.
8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie să se bazeze pe data
de fabricaĠie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
30
8.50. Materialele reziduale pot fi preluate în serii succesive ale aceluiaúi produs
intermediar sau IFA, dacă există un control adecvat. Exemplele includ reziduul care
aderă de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rămas în
centrifugă după descărcare úi descărcarea incompletă de fluide sau cristale din vasele
folosite în proces la transferul materialului în etapa următoare de proces. Aceste
reziduuri nu trebuie să conducă la contaminarea cu agenĠi de degradare sau
microbiană, care pot altera în mod negativ profilul stabilit al impurităĠilor IFA.
9.1. GeneralităĠi
9.21. Recipientele trebuie să fie curate úi, în cazul în care natura produsului
intermediar sau a IFA indică acest lucru, igienizate în vederea asigurării că sunt
adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie să reacĠioneze, să adsoarbă sau
să absoarbă astfel încât să altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste
limitele specificate.
31
9.22. Dacă recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curăĠate conform procedurilor
documentate úi toate etichetele anterioare trebuie să fie îndepărtate sau úterse.
9.32. Toate etichetele în plus, având incripĠionate numerele de serie sau alte elemente
specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie să fie păstrate úi
depozitate astfel încât să se prevină amestecările úi să se permită identificarea
corespunzătoare.
9.35. Etichetele tipărite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea
corectă úi conformitatea cu specificaĠiile din înregistrarea standard a producĠiei
Rezultatele acestei examinării trebuie să fie documentate.
9.36. O etichetă tipărită, reprezentativă pentru cele folosite trebuie să fie inclusă în
dosarul seriei de producĠie.
9.40. Trebuie să existe proceduri documentate întocmite astfel încât să asigure că sunt
folosite materiale de ambalare úi etichete corecte.
32
9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie
să indice numele sau codul de identificare, numărul seriei produsului úi condiĠiile de
depozitare, atunci când asemenea informaĠii sunt critice pentru asigurarea calităĠii
produsului intermediar sau a IFA.
9.44. FacilităĠile pentru ambalare úi etichetare trebuie să fie inspectate imediat înainte
de folosire pentru a se asigura că toate materialele care nu sunt necesare pentru
următoarele operaĠii de ambalare au fost îndepărtate. Această examinare trebuie să fie
documentată în înregistrările seriei de fabricaĠie, în registrul facilităĠii sau în alt sistem
de documentare.
9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate úi etichetate trebuie să fie examinate
pentru a se asigura că recipientele úi ambalajele seriei au eticheta corectă. Această
examinare trebuie să facă parte din operaĠia de ambalare. Rezultatele acestor
examinări trebuie să fie înregistrate în dosarul seriei de producĠie úi de control.
33
10.2. Proceduri de distribuĠie
10.20. IFA úi produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuĠie către terĠi
numai după ce au fost eliberate de către unitatea/unităĠile de calitate. IFA úi produsele
intermediare pot fi transferate în carantină într-o altă unitate sub controlul acestei
companii, când există autorizarea unităĠii/unităĠiilor de calitate úi dacă se efectuează
controale úi se întocmeúte documentaĠie adecvată.
10.21. IFA úi produsele intermediare trebuie transportate astfel încât să nu fie afectată
în sens negativ calitatea acestora.
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuĠia fiecărei serii de produs
intermediar úi/sau IFA să poată fi uúor determinată astfel încât să se permită
retragerea ei.
34
de testare, inclusiv schimbările lor, trebuie întocmite de unitatea organizatorică
adecvată úi verificate úi aprobate de unitatea/unităĠile de calitate.
35
standard de referinĠă primar. Fiecare serie de standard de referinĠă secundar trebuie să
fie recalificată periodic conform unui protocol scris.
11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie să se efectueze teste
de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaĠiile.
11.21. În mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impurităĠilor,
care să descrie impurităĠile identificate úi neidentificate, prezente într-o serie
caracteristică, produsă printr-un proces de producĠie specific, controlat. Profilul
impurităĠilor trebuie să includă identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de
ex. timpul de retenĠie), limita fiecărei impurităĠi observate úi clasificarea fiecărei
impurităĠi identificate (de ex. anorganică, organică, solvent). În mod normal, profilul
impurităĠilor depinde de procesul de producĠie úi de originea IFA. De obicei, profilele
impurităĠilor nu sunt necesare pentru IFA având origine vegetală sau Ġesuturi de
animale. ConsideraĠii despre biotehnologie sunt cuprinse în Ghidul ICH Q6B.
11.40. La cerere, trebuie să fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau
IFA, certificate de analiză originale.
36
11.42. Certificatul de analiză trebuie să conĠină fiecare test efectuat conform
cerinĠelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate úi
rezultatele numerice obĠinute (dacă rezultatele testului sunt numerice).
11.43. Certificatele trebuie datate úi semnate de către personal autorizat din unitatea
de calitate úi trebuie să menĠioneze numele, adresa úi telefonul fabricantului original.
Când analiza a fost efectuată de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de
analiză trebuie să menĠioneze numele, adresa úi numărul de telefon al
reambalatorului/reprocesatorului úi o referire la numele producătorului original.
11.44. Dacă sunt emise certificate de analiză noi de sau în numele reambalatorilor/
reprocesatorilor, agenĠilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie să conĠină
numele, adresa úi numărul de telefon al laboratorului care a efectuat analiza. De
asemenea, trebuie să se facă referire la numele úi adresa fabricantului original úi la
certificatul original al seriei, a cărui copie trebuie ataúată.
11.53. În mod normal, primele trei serii de fabricaĠie comerciale trebuie incluse în
programul de monitorizare a stabilităĠii pentru a confirma data de retestare sau de
expirare. Totuúi, acolo unde datele din studiile anterioare arată că IFA rămâne stabil
cel puĠin doi ani, pot fi folosite mai puĠin de trei serii.
11.54. În consecinĠă, cel puĠin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepĠia cazului când
nu se produce nici o serie pe an), trebuie adăugată programului de monitorizare a
stabilităĠii úi testată cel puĠin anual, pentru a confirma stabilitatea.
37
11.55. Pentru IFA cu perioadă de valabilitate scurtă, testarea trebuie să se efectueze
mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice úi pentru alte IFA cu
valabilitate de un an sau mai puĠin, probele de stabilitate trebuie testate lunar în
primele trei luni úi la intervale de trei luni după aceea. Când există date care confirmă
că stabilitatea IFA nu este compromisă, poate fi luată în considerare eliminarea
intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nouă luni).
11.56 Unde este cazul, condiĠiile de depozitare pentru stabilitate trebuie să fie
consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.
11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie să se bazeze pe evaluarea
datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obiúnuită este de a se folosi o dată
de retestare, nu o dată de expirare.
11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot să se bazeze pe serii la
scară pilot dacă (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metodă de fabricaĠie úi o
procedură care simulează procesul final care va fi folosit la scară de fabricaĠie
industrială; úi (2) calitatea IFA este reprezentativă pentru materialul care va fi realizat
la scară industrială.
11.7. Contraprobe
38
sistemul de ambalare comercializat. Trebuie păstrate cantităĠi suficiente pentru
efectuarea a cel puĠin două analize compendiale complete sau, când nu există
monografie în farmacopee, două analize complete conform specificaĠiei.
12. VALIDARE
12.12. Validarea trebuie să fie extinsă la acele operaĠii considerate critice pentru
calitatea úi puritatea IFA.
12.21. Protocolul de validare trebuie să specifice etapele critice din proces úi criteriile
de acceptabilitate, ca úi tipul de validare care va fi efectuată (de ex. retrospectivă,
prospectivă, concurentă) úi numărul proceselor desfăúurate.
39
12.23 Orice variaĠie de la protocolul de validare trebuie să fie documentată cu
justificarea corespunzătoare.
12.3. Calificarea
12.41. Există trei concepte privind validarea. Se preferă validarea prospectivă, dar
sunt úi excepĠii când pot fi folosite celelalte concepte; acestea úi aplicabilitatea lor
sunt descrise mai jos.
12.43. Validarea concurentă poate fi realizată când date din procese de producĠie
repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un număr limitat de serii de
40
IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc după un proces
validat care a fost modificat. Înainte de încheierea validării concurente, seriile pot fi
eliberate úi folosite în medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei monitorizări
úi testări a seriilor de IFA.
12.44. Poate fi făcută o excepĠie pentru validarea retrospectivă, pentru procesele bine
stabilite, care au fost folosite fără schimbări semnificative ale calităĠii IFA datorate
schimbărilor de materii prime, echipamente, sisteme, facilităĠi sau procesului de
producĠie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit când:
(1) atributele critice ale calităĠii úi parametrii critici ai procesului au fost
identificaĠi;
(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate úi controale în proces adecvate;
(3) nu au existat eúecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze
decât greúeala operatorului sau defectării echipamentelor, fără legătură cu
conformitatea acestora; úi
(4) au fost stabilite profile ale impurităĠilor pentru IFA existent.
41
comparabil sau mai bun, decât datele istorice úi, când e posibil, decât profilul
determinat în timpul dezvoltării procesului sau pentru serii folosite în studii clinice úi
toxicologice iniĠiale.
12.60. Sistemele úi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă
mai operează într-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dacă nu
au fost aduse schimbări semnificative sistemului sau procesului úi dacă o analiză a
calităĠii confirmă că sistemul sau procesul produce, cu consecvenĠă, material care
îndeplineúte specificaĠiile.
12.73. Prelevarea trebuie să includă după caz, tamponarea, clătirea sau metode
alternative (de ex. extracĠia directă), pentru a detecta atât reziduurile insolubile cât úi
pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie să fie capabile să măsoare
cantitativ nivelurile de reziduuri rămase pe suprafaĠa echipamentului după curăĠare.
Prelevarea prin tamponare poate fi nepractică când suprafeĠele care intră în contact cu
produsul nu sunt uúor accesibile din cauza proiectării echipamentului úi/sau a
limitărilor procesului (de ex. suprafaĠa interioară a tuburilor, Ġevile de transfer,
42
tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipulează materiale toxice, úi
echipamente mici complicate, precum micronizatoarele úi microfluidizatoarele).
12.80. Metodele analitice trebuie să fie validate, cu excepĠia cazului când metoda
folosită este inclusă într-o farmacopee relevantă sau în alt standard de referinĠă
recunoscut. Cu toate acestea trebuie să se verifice úi să se documenteze dacă toate
metodele de testare folosite sunt adecvate în condiĠiile actuale de folosire.
12.81. Metodele trebuie să fie validate astfel încât să includă caracteristicile din
recomandările ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea validării
analitice efectuate trebuie să reflecte scopul analizei úi etapa din procesul de producĠie
a IFA.
43
modificării úi date corespunzătoare pentru a verifica dacă modificările conduc la
rezultate la fel de exacte úi demne de încredere ca úi metoda stabilită.
13.12. Orice propunere pentru schimbări relevante în BPF trebuie schiĠată, verificată
úi aprobată de către unitatea organizatorică adecvată, úi trebuie verificată úi aprobată
de către unitatea/unităĠile de calitate.
13.13. Trebuie să fie evaluat impactul posibil al schimbării propuse asupra calităĠii
produsului intermediar sau a IFA. O procedură de clasificare poate fi utilă în
determinarea nivelului de testare, validare úi documentare necesare pentru a justifica
schimbările într-un proces validat. Schimbările pot fi clasificate (de ex. ca minore sau
majore) în funcĠie de natura úi mărimea lor, úi de efectele pe care aceste schimbări le
pot avea asupra procesului. Printr-un raĠionament útiinĠific trebuie să se determine ce
studii de testare úi validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare
într-un proces validat.
44
14. RESPINGEREA ùI REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.2. Reprocesarea
14.21. Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control în proces a arătat
că etapa este incompletă, este considerată a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se
consideră a fi reprocesare.
14.3. Reprelucrarea
14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie să facă obiectul unor evaluări, testări,
testări ale stabilităĠii (dacă se justifică) úi unei documentări care să confirme
echivalenĠa calităĠii produsului reprelucrat faĠă de cea a produsului obĠinut prin
procesul original. Validarea concurentă este, deseori, tratarea potrivită pentru
45
operaĠiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului să definească procedura de
reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta úi rezultatele aúteptate. Dacă există o
singură serie care va fi reprelucrată, se poate face un raport scris úi seria se va elibera
imediat ce este găsită acceptabilă.
14.40. Recuperarea (de ex. din soluĠia mamă sau din filtrate) reactanĠilor, produselor
intermediare sau a IFA este considerată acceptabilă, cu condiĠia ca să existe proceduri
aprobate pentru recuperare úi ca materialele recuperate să îndeplinească specificaĠiile
corespunzătoare scopului declarat.
14.5. Returnări
14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie să fie identificate ca atare úi
puse în carantină.
14.51. Dacă există îndoieli asupra calităĠii produselor intermediare úi IFA, determinate
de condiĠiile în care au fost depozitate sau transportate înaintea sau după returnarea
lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie
reprocesate, reprelucrate sau distruse, după caz.
46
¾ Produsul intermediar sau IFA, seria úi cantitatea returnată;
¾ Motivul returnării;
¾ Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.
15.10. Toate reclamaĠiile legate de calitate, primite fie verbal, fie în scris, trebuie să fie
înregistrate úi investigate conform unei proceduri scrise.
15.15. În eventualitatea unei situaĠii serioase sau posibil ameninĠătoare pentru viaĠă,
trebuie informate autorităĠile locale, naĠionale úi/sau internaĠionale úi trebuie să se
urmeze sfatul acestora.
47
16.11. FabricanĠii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie să fie evaluaĠi de către
furnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a operaĠiilor specifice
desfăúurate în localurile contractate.
16.12. Trebuie să existe un contract scris úi aprobat sau un acord oficial între
furnizorul úi beneficiarul de contract, care să definească în detaliu responsabilităĠile
BPF ale fiecărei părĠi, inclusiv măsurile privind calitatea.
17.1. Aplicabilitate
17.10. Această secĠiune se aplică oricărei părĠi, alta decât fabricantul original, care
poate să comercializeze úi/sau să ia în posesie, să reambaleze, reeticheteze, să
manipuleze, să distribuie sau să depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
48
¾ Adresa fabricantului original;
¾ Ordine de achiziĠie;
¾ DocumentaĠia de transport;
¾ Documente de recepĠie;
¾ Numele IFA sau a produsului intermediar;
¾ Seria produsului dată de fabricant;
¾ Înregistrările transportului úi distribuĠiei;
¾ Toate certificatele de analiză autentice, inclusiv cele ale producătorului
original
¾ Data de retestare sau expirare.
17.5. Stabilitatea
17.50. Dacă IFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient
diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie să se
efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare
stabilite.
49
17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau
reetichetatorul care furnizează IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie să
transmită numele producătorului original al IFA sau al produsului intermediar úi
numărul/numerele seriei furnizate.
17.80. Returnările trebuie să fie rezolvate aúa cum se specifică în SecĠiunea 14.52.
AgenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii
trebuie să păstreze documentaĠia privind IFA úi produsele intermediare returnate.
50
18.1. GeneralităĠi
18.10. SecĠiunea 18 este menită să prevadă controale specifice pentru IFA sau
produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaĠie, utilizând
organisme naturale sau recombinante úi care nu au fost acoperite adecvat în secĠiunile
anterioare. Nu se intenĠionează să fie o secĠiune de sine-stătătoare. În general, se
aplică úi principiile de BPF din celelalte secĠiuni ale prezentului ghid. Trebuie
menĠionat că principiile fermentaĠiei pentru procesele ,,clasice” de producere a
moleculelor mici úi pentru procesele care utilizează organisme recombinante úi ne-
recombinante la producerea de proteine úi/sau polipeptide sunt aceleaúi, deúi gradul de
control va fi diferit. Când este posibil, prezenta secĠiune va preciza aceste diferenĠe. În
general, gradul de control al proceselor biotehnologice folosite la obĠinerea
proteinelor úi a polipeptidelor este mai mare decât cel pentru procesele de fermentaĠie
clasică.
18.13. ObĠinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau
fermentaĠie, implică procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracĠia úi
purificarea materialului din organisme vii. Este de notat că pot exista etape
suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimică, care fac parte din
procesul de fabricaĠie. Materiile prime folosite (medii, componentele soluĠiilor
tampon) pot să asigure suportul pentru creúterea contaminanĠilor microbieni. În
funcĠie de sursă, de metoda de preparare úi de folosirea ulterioară a IFA sau a
produsului intermediar, pot fi necesare controlul încărcăturii microbiene, al
contaminării virale úi/sau al endotoxinelor în timpul fabricaĠiei úi monitorizarea
procesului în etapele adecvate.
51
18.14. Pentru asigurarea calităĠii produsului intermediar úi/sau a IFA trebuie să se
stabilească controale adecvate în toate etapele fabricaĠiei. Deoarece prezentul ghid
începe cu etapa culturii de celule/fermentaĠiei, etapele anterioare (de ex. banca de
celule) trebuie să se efectueze sub controalele corespunzătoare ale procesului.
Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaĠia din punctul în care o fiolă din
banca de celule este folosită în fabricaĠie.
52
18.22. Trebuie să se păstreze înregistrările utilizării fiolelor din băncile de celule úi ale
condiĠiilor de depozitare.
18.23. Când este posibil, băncile de celule trebuie să fie monitorizate periodic pentru a
stabili dacă sunt corespunzătoare pentru a fi folosite.
18.24. Pentru informaĠii mai complete asupra băncii de celule trebuie avut în vedere
Ghidul ICH Q5D – Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea úi caracterizarea
substraturilor de celule folosite pentru obĠinerea produselor biotehnologice /biologice.
18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare,
adăugarea gazelor, presiunea) trebuie să fie monitorizaĠi pentru a asigura consecvenĠa
cu procesul stabilit. Creúterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor
culturilor de celule) úi, când este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea
monitorizate. Parametrii critici variază de la un proces la altul, iar pentru fermentaĠia
clasică nu este necesar să fie monitorizaĠi unii parametri (viabilitatea celulelor, de
ex.).
18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie să fie curăĠat úi sterilizat după
folosire. După caz, echipamentul pentru fermentaĠie trebuie să fie curăĠat úi igienizat
sau sterilizat.
18.35. Mediile de cultură trebuie să fie sterilizate înainte de folosire, când e posibil,
pentru a proteja calitatea IFA.
53
determina impactul contaminării asupra produsului úi cele pentru decontaminarea
echipamentului úi pentru revenirea lui la starea de a fi folosit în serii ulterioare.
Microorganismele străine observate în timpul proceselor de fermentaĠie trebuie să fie
identificate după caz úi, dacă e necesar, trebuie să se evalueze efectul prezenĠei lor
asupra calităĠii produsului. Rezultatele acestor evaluări trebuie să fie luate în
considerare în decizia cu privire la materialul produs.
18.42. Toate echipamentele trebuie să fie corect curăĠate úi, după caz, igienizate după
folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fără curăĠare dacă nu este
compromisă calitatea produsului intermediar sau a IFA.
18.50. Pentru mai multe informaĠii specifice, trebuie avut în vedere Ghidul ICH Q5A
– Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranĠei virale a produselor
biotehnologice derivate din familii de celule de origine umană sau animală.
54
18.51. Etapele de îndepărtare úi de inactivare virală sunt critice pentru unele procese úi
trebuie efectuate în cadrul parametrilor lor validaĠi.
19.1 GeneralităĠi
19.10. Nu toate controalele din secĠiunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate
pentru fabricaĠia unui nou IFA pentru investigaĠie clinică, în timpul dezvoltării sale.
SecĠiunea 19 furnizează îndrumări specifice numai pentru aceste situaĠii.
19.2. Calitatea
55
19.22. Unele dintre funcĠiunile de testare efectuate în mod obiúnuit de
unitatea/unităĠile de control, pot fi efectuate în alte unităĠi organizatorice.
19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite în studii clinice trebuie să fie controlată
adecvat úi trebuie să identifice materialul ca fiind pentru investigaĠie clinică.
19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare în studii clinice
trebuie să fie evaluate prin testare sau să fie primite cu analiza furnizorului úi supuse
testelor de identificare.
19.41. În unele situaĠii, conformitatea unei materii prime poate fi determinată înainte
de folosire, mai degrabă pe baza acceptării reacĠiilor la scară mică, decât numai pe
baza testării analitice.
19.5. ProducĠie
19.50. Producerea IFA pentru folosire în studii clinice trebuie să fie documentată în
caiete de laborator, în înregistrările seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste
documente trebuie să includă informaĠii despre folosirea materialelor, echipamentelor,
proceselor de producĠie úi observaĠii útiinĠifice.
19.51. Randamentele scontate pot avea variaĠii mai mari úi pot fi mai puĠin definite
decât cele folosite în procesele comerciale. InvestigaĠiile asupra variaĠiilor
randamentelor nu sunt necesare.
56
19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire în studii clinice este în
mod normal neadecvată, atunci când este produsă o singură serie de IFA sau când
schimbările procesului în timpul dezvoltării IFA fac reproducerea seriei dificilă sau
inexactă. CombinaĠia de controale, calibrări úi, când este cazul, calificarea
echipamentului, asigură calitatea IFA în timpul acestei faze de dezvoltare.
19.61.Validarea procesului trebuie să se facă conform SecĠiunii 12, când seriile sunt
produse pentru comercializare, chiar úi când asemenea serii sunt produse la scară pilot
sau la scară mică.
19.7. Schimbările
19.80. Dacă metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii
clinice nu sunt încă validate, acestea trebuie să fie fundamentate útiinĠific.
19.82. Datele de expirare úi retestare, aúa cum se defineúte în SecĠiunea 11.6, se aplică
IFA existente folosite în studiile clinice. Pentru IFA noi, SecĠiunea 11.6 nu se aplică
în mod normal în stadiile iniĠiale ale studiilor clinice.
19.9. DocumentaĠia
57
19.91. Dezvoltarea úi implementarea metodelor analitice folosite pentru a susĠine
eliberarea seriei de IFA pentru folosire în studii clinice trebuie să fie documentate
adecvat.
20. GLOSAR
AdjuvanĠi de proces
Materiale, excluzând solvenĠii, folosite ca adjuvanĠi în fabricaĠia unui produs
intermediar sau a unui IFA care nu participă ele însele într-o reacĠie chimică sau
biologică (ex. filtru suplimentar, cărbune activat etc).
Asigurarea calităĠii (AC)
Suma acordurilor stabilite în scopul asigurării că toate IFA au calitatea cerută
de folosirea lor úi că toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea că un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în
limitele specificate, prin comparaĠie cu cele produse de o referinĠă sau un standard,
într-un domeniu corespunzător de măsurători.
Calificare
AcĠiunea de dovedire úi documentare că echipamentul sau sistemele auxiliare
sunt instalate corect, funcĠionează corect úi conduc, în fapt, la rezultatele aúteptate.
Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu
constituie validarea procesului.
Carantină
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinzând de
decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorită a impurităĠilor de natură chimică, microbiologică, sau a
altor materiale străine, în sau dintr-o materie primă, produs intermediar sau IFA în
timpul producĠiei, prelevării, ambalării sau reambalării, depozitării sau transportului.
Contaminare încruciúată
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calităĠii (CC)
Verificarea sau testarea îndeplinirii specificaĠiilor.
Control în proces
Verificări efectuate în timpul producĠiei, pentru a monitoriza úi, dacă este cazul,
a ajusta procesul úi/sau pentru a asigura că produsul intermediar sau IFA corespund
specificaĠiilor.
58
Controlul procesului
De văzut Control în proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte măsuri corespunzătoare pentru
acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etapă din proces, o condiĠie din proces, o cerinĠă a unui test sau orice
alt parametru sau articol relevant, care trebuie să fie controlate în cadrul unor criterii
predeterminate, pentru a asigura că IFA îúi îndeplineúte specificaĠiile.
Dată de expirare
Data inscripĠionată pe recipientul/eticheta unui IFA, indicând timpul în care se
anticipează că IFA rămâne în specificaĠiile stabilite pe durata de valabilitate, dacă este
păstrată în condiĠii corespunzătoare úi după care nu mai trebuie folosită.
Dată de retestare
Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura că este încă
adecvat pentru folosire.
DeviaĠie
Abaterea de la o instrucĠiune aprobată sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execută anumite etape ale fabricaĠiei în numele fabricantului
original.
FabricaĠie
Toate operaĠiile de recepĠie a materialelor, producĠie, ambalare, reambalare,
etichetare, reetichetare, controlul calităĠii, eliberare, depozitare úi distribuĠie a IFA úi
controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent în produsul intermediar sau în IFA, care nu este
entitatea dorită.
Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substanĠă medicamentoasă)
Orice substanĠă sau amestec de substanĠe care se intenĠionează a fi folosite în
fabricaĠia unui medicament úi care, atunci când sunt folosite în fabricarea unui
medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substanĠe
trebuie să furnizeze activitate farmacologică sau alt efect direct în diagnosticul,
vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau să afecteze structura úi
funcĠionarea organismului.
Încărcătură microbiană
Nivelul úi tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente în
materiile prime, în ,,materiile prime pentru IFA’’, în produsele intermediare sau în
IFA. Încărcătura microbiană nu trebuie considerată contaminare decât în cazul
depăúirii nivelurilor sau al identificării unor microorganisme nedorite.
59
Lot
De văzut Serie.
Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime
pentru IFA’’ , reactivi, solvenĠi), adjuvanĠii, produsele intermediare, IFA, materialele
de ambalare úi etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat să protejeze un produs intermediar sau un IFA în timpul
depozitării úi transportului.
Materie primă
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA’’,
reactivii úi solvenĠii care se intenĠionează a fi folosiĠi pentru obĠinerea unui produs
intermediar sau al unui IFA.
,,Materie primă pentru IFA’’
O materie primă, produs intermediar sau un IFA care este folosit în fabricarea
unui IFA úi care este încorporat ca un fragment structural semnificativ în structura
IFA. O ,,materie primă pentru IFA’’ poate fi un material achiziĠionat de la unul sau
mai mulĠi furnizori sub contract sau acord comercial sau produs intern. În mod
normal, ,,materiile prime pentru IFA’’ au proprietăĠi úi structură chimice definite.
Medicament
Forma dozată în ambalajul primar în care se intenĠionează a fi pus pe piaĠă (de
văzut Q1A)
Număr de lot
De văzut Număr de serie.
Număr de serie (sau Număr de lot)
O combinaĠie unică de cifre, litere úi/sau simboluri care identifică o serie (sau
lot) úi pe baza căreia pot fi determinate istoricul producĠiei úi al distribuĠiei.
Procedură
O descriere documentată a operaĠiilor care vor fi efectuate, a precauĠiilor care
trebuie luate úi a măsurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabricaĠia
unui produs intermediar sau a unui IFA.
ProducĠie
Toate operaĠiile implicate în obĠinerea unui IFA, de la recepĠia materialelor,
trecând prin procesarea úi ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs în timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care suferă în
continuare modificări de natură moleculară sau purificare înainte de a deveni un IFA.
Produsele intermediare pot să fie izolate sau nu (Notă: acest Ghid se adresează numai
acelor produse intermediare fabricate după momentul pe care unitatea de fabricaĠie l-a
definit ca fiind momentul în care începe fabricaĠia IFA).
Profilul impurităĠilor
O descriere a impurităĠilor identificate úi neidentificate prezente într-un IFA.
60
Protocol de validare
Un plan scris care precizează modul în care va fi efectuată validarea úi defineúte
criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaĠie
identifică echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare
critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate,
numărul de programe de validare úi rezultatele de testare acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o
anumită etapă de producĠie pe baza datelor anterioare de laborator, scară pilot sau
fabricaĠie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produsă într-o anumită etapă de producĠie, pe baza
cantităĠii de material care va fi folosită, în absenĠa oricăror pierderi sau erori în
producĠie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformează
standardelor sau specificaĠiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare diferite de
cele prevăzute pentru procesul de fabricaĠie stabilit, pentru a obĠine o calitate
acceptabilă a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent
diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se
conformează standardelor sau specificaĠiilor, înapoi în proces úi repetarea unei etape
de cristalizare sau a oricărei alte etape de manipulare fizică sau chimică adecvate (de
ex. distilare, filtrare, cromatografie, măcinare), care face parte din procesul de
fabricaĠie stabilit. Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control în
proces a arătat că acea etapă este incompletă, se consideră că face parte din procesul
normal úi nu se consideră reprocesare.
Semnătură
Înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită acĠiune sau verificare. Această
înregistrare poate fi cu iniĠiale, semnătura întreagă scrisă de mână, sigiliu personal sau
semnătură electronică autentificată úi sigură.
Serie (sau Lot)
O cantitate specifică de material produs într-un proces sau serie de procese,
care se aúteaptă să fie omogenă în cadrul unor limite stabilite. În cazul producĠiei
continue, o serie poate să corespundă unei fracĠiuni definite a producĠiei. Mărimea
seriei poate fi definită fie printr-o cantitate fixă, fie printr-o cantitate produsă într-un
interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaĠie integrată într-un sistem de computere.
61
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware úi software-ul asociat, proiectat úi
asamblat pentru a executa o funcĠiune sau un grup de funcĠiuni specifice.
SoluĠie mamă
Lichidul rezidual care rămâne după procesele de cristalizare sau izolare. O
soluĠie mamă poate să conĠină materiale nereacĠionate, produse intermediare,
concentraĠii ale IFA úi/sau ale impurităĠilor. Poate fi folosit pentru procesare
ulterioară.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluĠiilor sau suspensiilor în fabricaĠia unui produs intermediar sau a unei IFA.
SpecificaĠie
O listă de teste, referinĠe la proceduri analitice úi criterii de acceptabilitate
corespunzătoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul
descris. SpecificaĠia stabileúte setul de criterii căruia un material trebuie să i se
conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenĠionată.
,,Conformitatea cu SpecificaĠiile“ înseamnă că materialul, când este testat în acord cu
procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptabilitate listate.
Standard de referinĠă primar
O substanĠă pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, că
este material original care ar trebui să fie de puritate înaltă. Acest standard poate fi:
(1) obĠinut dintr-o sursă recunoscută oficial, sau (2) obĠinut prin sinteză independentă,
sau (3) obĠinut dintr-un material de înaltă puritate existent, sau (4) obĠinut prin
purificarea ulterioară a unui material existent.
Standard de referinĠă secundar
O substanĠă de calitate úi puritate stabilite, prin comparaĠie cu un standard de
referinĠă primar, folosit ca standard de referinĠă pentru analizele de laborator de
rutină.
SubstanĠă medicamentoasă
De văzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unităĠile de calitate (control)
O unitate organizaĠională independentă de producĠie care îndeplineúte atât
responsabilităĠile de asigurarea calităĠii (AC), cât úi pe cele ale controlului calităĠii
(CC). Aceasta poate fi sub forma unor unităĠi separate de AC úi CC sau un singur
individ sau grup, în funcĠie de mărimea úi structura organizaĠiei.
Validare
Un program documentat care conferă un grad ridicat de asigurare că un proces
specific, o metodă sau sistem vor produce în mod constant un rezultat care să
îndeplinească criteriile de acceptabilitate pre-determinate.
62
ANEXA I
FABRICAğIA PRODUSELOR MEDICINALE
STERILE
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale sterile impune cerinĠe speciale în
vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologică, cu
particule úi cu pirogene. Calitatea depinde în mare măsură de instruirea úi de
comportamentul personalului implicat. Acest tip de fabricaĠie trebuie să
urmeze strict metode de fabricaĠie úi proceduri riguros stabilite úi validate.
Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie să se bazeze exclusiv
pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit.
GeneralităĠi
1. FabricaĠia produselor medicinale sterile trebuie să se efectueze în zone
curate, accesul în aceste zone realizându-se prin sas-uri pentru personal
úi/sau pentru echipamente úi materiale. Zonele curate trebuie să fie
menĠinute la standarde de curăĠenie corespunzătoare úi trebuie alimentate cu
aer care este trecut prin filtre eficiente.
1
În vederea îndeplinirii condiĠiilor în „stare de operare” aceste zone
trebuie să fie astfel proiectate încât să atingă anumite nivele de curăĠenie a
aerului specificate pentru ,,starea de repaus”. Prin ,,stare de repaus” se
înĠelege situaĠia în care instalaĠia este montată úi funcĠionează, echipamentul
de producĠie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de
operare” se înĠelege situaĠia în care instalaĠia funcĠionează în modul de
operare definit, cu numărul specificat de personal în activitate.
,,Starea de repaus” úi ,,starea de operare” trebuie definite pentru
fiecare încăpere curată sau grup de încăperi curate.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puĠin critice, în
fabricaĠia produselor sterile.
2
Număr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare
Clasa Stare de repaus Stare de operare
0,5 Pm 5 Pm 0,5 Pm 5 Pm
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit
3
9. Pentru zonele de clasă A, numărătoarea de particule trebuie făcută pe
toată durata procesării critice, incluzând montarea echipamentului, cu
excepĠia situaĠiilor justificate de contaminanĠi în proces care ar putea defecta
numărătorul de particule sau în cazul prezenĠei de pericole, de ex. organisme
vii úi pericole radiologice. În aceste cazuri, monitorizarea trebuie făcută în
timpul operaĠiilor de rutină de montare a echipamentului, înaintea expunerii
la risc. De asemenea, trebuie efectuată monitorizarea úi în timpul operaĠiilor
simulate. Zona de clasă A trebuie monitorizată cu o asemenea frecvenĠă úi pe
probe de mărime adecvată astfel încât toate intervenĠiile, evenimentele
tranzitorii úi orice deteriorare a sistemului să fie detectate úi să declanúeze
alarma dacă limitele de alertă sunt depăúite. Este acceptabil că nu este
posibil întotdeauna să se demonstreze un nivel scăzut al numărului de
particule 5μm la punctul de umplere atunci când se desfăúoară umplerea,
din cauza generării de particule sau picături de produs.
4
13. În zonele de clasa A úi B monitorizarea concentraĠiei de particule
5μm are o importanĠă deosebită deoarece este un instrument de detectare
timpurie a eúecurilor. Indicarea ocazională a numărului de particule 5μm
poate fi falsă din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a
coincidenĠelor etc. Totuúi, numărarea consecutivă úi regulată a unor nivele
scăzute este un indicator al unei posibile contaminări úi trebuie investigat.
Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eúec al sistemului IVAC, al
echipamentului de umplere sau poate de asemenea să fie un diagnostic
pentru practici necorespunzătoare în timpul montării echipamentului úi al
operaĠiei de rutină.
17. În tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de operaĠii care trebuie
efectuate în diferite clase de curăĠenie (de văzut punctele 28 - 35):
Clasa Exemple de operaĠii pentru produsele sterilizate în recipientul
final (de văzut punctele 28-30)
A Umplerea produsului, dacă există riscuri neobiúnuite
C Prepararea soluĠiilor, dacă există riscuri neobiúnuite. Umplerea
produselor
D Prepararea soluĠiilor úi componentelor pentru umplere ulterioară
5
18. În zonele unde sunt efectuate operaĠii aseptice, monitorizarea trebuie
să fie frecventă, folosind metode cum ar fi metoda plăcilor de sedimentare,
prelevarea volumetrică de probe de aer úi prelevarea de probe de pe
suprafeĠe (de exemplu, metoda tampoanelor úi a plăcilor de contact).
Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operării nu trebuie să
interfere cu protecĠia zonei. Atunci când se revizuieúte documentaĠia seriei în
vederea eliberării produsului finit, trebuie să se Ġină seama de rezultatele
înregistrate în timpul monitorizării. SuprafeĠele úi personalul trebuie să fie
monitorizate după fiecare operaĠie critică.
De asemenea, este necesară monitorizarea microbiologică în afara
operaĠiilor de producĠie după validarea sistemelor, după curăĠare úi
igienizare.
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
6
vedere microbiologic. Dacă aceste limite sunt depăúite, se vor aplica
măsurile corective prevăzute în procedurile standard de operare.
Tehnologia izolatorului
21. Folosirea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minim a
intervenĠiilor umane în zonele de procesare poate conduce la o scădere
semnificativă a riscului de contaminare biologică din mediul înconjurător a
produselor medicinale fabricate pe cale aseptică. Există multe proiecte
posibile de izolatoare úi dispozitive de transfer. Izolatorul úi mediul
înconjurător adiacent trebuie astfel proiectate încât să se îndeplinească
cerinĠa referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt
construite din materiale diferite, mai mult sau mai puĠin predispuse la
perforare úi pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot să varieze de
la dispozitive cu uúa simplă sau dublă, până la sisteme etanúe, ce
încorporează mecanisme de sterilizare.
22. Transferul de materiale în úi din izolator este una dintre cele mai mari
surse de contaminare posibile. În general, aria din interiorul izolatorului este
zona pentru manipulările cu cel mai mare risc, deúi este recunoscut faptul că
fluxul de aer laminar poate să nu existe în zona de lucru a tuturor
dispozitivelor de acest fel.
7
Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanúă
26. UnităĠile de suflare/umplere/închidere etanúă sunt maúini concepute
special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic,
umplerea úi închiderea etanúă a acestora, toate operaĠiile efectuându-se într-
un proces continuu úi într-o singură maúină automată. Echipamentul de
suflare/umplere/închidere etanúă folosit pentru fabricaĠia pe cale aseptică,
care este dotat cu un duú de aer de clasă A, eficient, poate fi instalat într-un
mediu de cel puĠin clasă C, cu condiĠia ca echipamentul de protecĠie folosit
să fie de cel puĠin clasă A/B. CondiĠiile de mediu trebuie să se încadreze în
limitele de particule viabile úi ne-viabile în starea “de repaus” úi numai în
limita de particule viabile în timpul operării. Echipamentul de
suflare/umplere/închidere etanúă pentru fabricaĠia de produse medicinale
destinate să fie sterilizate în recipientul final, trebuie să fie instalat într-un
mediu înconjurător de cel puĠin clasă D.
8
29. Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final trebuie să
se efectueze într-un mediu de cel puĠin clasă C.
Prepararea aseptică
31. După spălare, componentele trebuie să fie manipulate într-un mediu
de cel puĠin clasă D. Manipularea materiilor prime sterile úi a
componentelor, mai puĠin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un
filtru care reĠine microorganismele, trebuie efectuată într-o zonă de clasă A
situată într-un mediu de clasă B.
9
Personalul
36. În zonele curate trebuie să fie prezent numai numărul minim de
personal necesar. Acest aspect este deosebit de important în timpul
procesării aseptice. InspecĠiile úi controalele trebuie să se realizeze din afara
zonelor curate ori de câte ori este posibil.
10
42. Echipamentul de protecĠie úi calitatea acestuia trebuie să fie
corespunzătoare tipului de proces úi gradului de curăĠenie al zonei de lucru.
Trebuie să fie folosit de aúa manieră încât să protejeze produsul de
contaminare.
43. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasă este dată mai jos:
Clasă D: Părul úi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite.
Trebuie să fie folosit un costum de protecĠie generală úi încălĠăminte
corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni
orice contaminare provenită din afara zonei curate.
Clasă C: Părul úi, unde este cazul, barba úi mustaĠa trebuie să fie
acoperite. Trebuie să fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singură piesă
sau din două piese, strâns la încheieturile mâinilor úi cu guler înalt úi
încălĠăminte corespunzătoare sau echipament protector pentru încălĠăminte.
Ele nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială.
Clasă A/ B: Părul úi, unde este cazul, barba úi mustaĠa, trebuie să fie
acoperite complet cu o bonetă; aceasta trebuie să fie introdusă în gulerul
costumului; trebuie să se poarte o mască de faĠă pentru a preveni căderea de
picături de transpiraĠie. Trebuie purtate mănuúi, corespunzător sterilizate, din
cauciuc sau din material plastic, nepudrate úi încălĠăminte sterilizată sau
dezinfectată. Partea inferioară a pantalonului trebuie să fie introdusă în
interiorul încălĠămintei úi mânecile în mănuúi. Echipamentul nu trebuie să
cedeze nici o fibră sau particulă materială úi trebuie să reĠină particulele
cedate de corp.
11
Un tratament necorespunzător al echipamentului va deteriora fibrele úi poate
mări riscul cedării de particule.
SpaĠii/camere de lucru
46. În zonele curate, toate suprafeĠele expuse trebuie să fie netede,
impermeabile úi fără fisuri în vederea reducerii la minim a cedării sau
acumulării de particule sau microorganisme úi trebuie să permită aplicarea
repetată a agenĠilor de spălare úi, după caz, a dezinfectanĠilor.
49. Conductele, Ġevile úi alte utilităĠi trebuie să fie astfel instalate încât să
nu creeze colĠuri, deschideri neetanúeizate úi suprafeĠe care să fie dificil de
curăĠat.
12
52. Cele două uúi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie
să existe un sistem de blocare alternativă sau un sistem de avertizare vizuală
úi/ sau sonoră pentru a preveni deschiderea a mai mult de o uúă la un
moment dat.
Echipamente
56. Banda transportoare nu trebuie să treacă printre o zonă de clasă A sau
B úi o zonă de procesare cu clasă inferioară de curăĠenie a aerului, decât dacă
aceasta este continuu sterilizată (de exemplu: într-un tunel sterilizant).
13
reparaĠiile să poată fi efectuate în afara zonei curate. Dacă este necesară
sterilizarea, aceasta trebuie să se efectueze după reasamblarea completă.
Igienizarea
61. Igienizarea zonelor curate are o importanĠă deosebită. Acestea trebuie
să fie curăĠate minuĠios, în concordanĠă cu un program scris. Când sunt
folosiĠi dezinfectanĠi, aceútia trebuie să fie de mai multe tipuri.
Monitorizarea trebuie să fie efectuată cu regularitate, în vederea detectării
dezvoltării unor tulpini rezistente.
14
Procesarea
64. Trebuie luate precauĠii în timpul tuturor etapelor de procesare,
inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minim a
contaminării.
67. Testele de simulare a procesului trebuie să imite, cât mai fidel posibil,
procesul de fabricaĠie pe cale aseptică obiúnuit úi să includă toate etapele
critice care urmează în fabricaĠie. De asemenea, trebuie să Ġină cont de
diferitele intervenĠii despre care se útie că se produc în timpul fabricaĠiei
obiúnuite, precum úi de cazul cel mai rău posibil.
15
a) O (1) unitate contaminată trebuie să conducă la o
investigaĠie, inclusiv posibilitatea repetării umplerii cu mediu;
b) Două (2) unităĠi contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, după efectuarea unei investigaĠii.
- când sunt umplute mai mult de 10000 de unităĠi:
a) O (1) unitate contaminată trebuie să conducă la o
investigaĠie;
b) Două (2) unităĠi contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, după efectuarea unei investigaĠii.
16
76. Trebuie luate măsuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a
produsului finit.
17
Sterilizarea
18
proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaĠie sigură că acea serie este, de
fapt, sterilă.
Căldură umedă
94. Pentru monitorizarea procesului trebuie să se folosească atât
temperatura, cât úi presiunea. Instrumentele de control trebuie să fie, în mod
normal, independente de instrumentele de monitorizare úi de diagramele de
înregistrare. Când pentru aceste aplicaĠii se folosesc sisteme automate de
control úi monitorizare, ele trebuie să fie validate pentru a asigura că sunt
îndeplinite cerinĠele critice ale procesului. DefecĠiunile sistemului úi ale
ciclului trebuie să fie înregistrate de sistem úi observate de operator. Citirea
19
indicatorului de temperatură independent trebuie să fie verificată cu
regularitate comparativ cu diagrama înregistrată în timpul perioadei de
sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevăzute cu o conductă de evacuare la baza
camerei, poate fi, de asemenea, necesară înregistrarea temperaturii în această
poziĠie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie să fie efectuate frecvent
teste de etanúeitate a camerei atunci când o fază de vid este parte a ciclului.
Căldura uscată
97. Procesul folosit trebuie să includă circulaĠia aerului în interiorul
camerei úi menĠinerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului
nesteril. Aerul admis trebuie să fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci când
se intenĠionează ca procesul să îndepărteze úi pirogenele, testele de
provocare folosind endotoxine trebuie să fie folosite ca parte a validării.
20
produsul însuúi. Dozimetrele trebuie să fie introduse în încărcătură în număr
suficient úi destul de aproape unul de celălalt pentru a asigura că există
întotdeauna un dozimetru în dispozitiv de iradiere. Când se folosesc
dozimetre din plastic, acestea trebuie să fie folosite în intervalul de timp
limită al calibrării lor. AbsorbanĠele dozimetrelor trebuie să fie citite într-un
interval scurt de timp după expunerea la iradiere.
105. Contactul direct între gaz úi celulele microbiene este esenĠial; trebuie
luate precauĠii pentru a se evita prezenĠa organismelor susceptibile să fie
incluse în material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura úi
cantitatea materialelor de ambalare pot să influenĠeze procesul în mod
semnificativ.
21
107. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie monitorizat cu indicatori
biologici corespunzători, folosind un număr adecvat de piese test distribuite
în întreaga încărcătură. InformaĠiile astfel obĠinute trebuie să facă parte din
înregistrările seriei.
22
113. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificată înainte de folosire úi
trebuie confirmată imediat după folosire printr-o metodă adecvată cum ar fi
„testul bulei”, testul fluxului difuzat sau testul reĠinerii presiunii. Timpul
necesar filtrării unui volum cunoscut dintr-o soluĠie vrac úi diferenĠa de
presiune care se va folosi la traversarea filtrului trebuie să fie determinate în
timpul validării úi orice diferenĠă semnificativă faĠă de valorile stabilite,
observată în timpul fabricaĠiei de rutină trebuie să fie notată úi investigată.
Rezultatele acestor verificări trebuie să fie incluse în înregistrările seriei.
Integritatea filtrelor pentru gazele critice úi pentru ventilele de aer trebuie să
fie confirmată după folosire. Integritatea altor filtre trebuie să fie confirmată
la intervale corespunzătoare.
114. Acelaúi filtru nu trebuie să fie folosit mai mult de o zi de lucru, decât
dacă o astfel de folosire a fost validată.
23
120. Aplicarea capacului din aluminiu poate fi efectuată ca un proces
aseptic când se utilizează capace sterilizate sau ca un proces curat în afara
părĠii centrale aseptice. Atunci când se adoptă această a 2-a variantă,
flacoanele trebuie protejate de condiĠii de clasă A până la momentul în care
părăsesc zona de procesare aseptică iar apoi flacoanele închise trebuie
protejate de un flux de aer de clasă A până când capacul din aluminiu este
închis.
121. Flacoanele cu dopuri lipsă sau puse greúit trebuie respinse înainte de
punerea capacului din aluminiu. Atunci când la locul de punere a capacului
este necesară intervenĠia umană, trebuie utilizată o tehnologie adecvată
pentru a preveni contactul direct cu flacoanele úi pentru a micúora
contaminarea microbiană.
123. Recipientele închise etanú sub vid trebuie să fie testate pentru a
demonstra păstrarea vidului după o perioadă corespunzătoare,
predeterminată.
Controlul calităĠii
125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca
ultim test dintr-o serie de măsuri de control prin care este asigurată
sterilitatea. Testul trebuie să fie validat pentru produsul/produsele
implicat/implicate.
24
126. În cazurile în care a fost autorizată eliberarea parametrică, trebuie să
se acorde o atenĠie specială validării úi monitorizării întregului proces de
fabricaĠie.
25
Nu se aplică.
ANEXA 3
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale radiofarmaceutice trebuie realizată în
conformitate cu principiile Bunei Practici de FabricaĠie, PărĠile I úi II. Prezenta
anexă face referire în mod special la unele practici care pot fi specifice produselor
medicinale radiofarmaceutice.
Nota v. Este recunoscut faptul că există metode acceptabile, altele decât cele
descrise în prezenta anexă, care sunt capabile să îndeplinească principiile de
asigurarea calităĠii. Alte metode trebuie validate úi trebuie să furnizeze un
nivel de asigurare a calităĠii cel puĠin echivalent cu cel prezentat în această
anexă.
Introducere
1
2. Datorită timpului lor de înjumătăĠire scurt, unele produse radiofarmaceutice
sunt eliberate înainte de terminarea anumitor teste de control al calităĠii. În acest
caz, sunt esenĠiale descrierea detaliată a întregii proceduri de eliberare, incluzând
responsabilităĠile personalului implicat úi evaluarea continuă a eficacităĠii
sistemului de asigurare a calităĠii.
3. Prezentul ghid se aplică procedurilor de fabricaĠie utilizate de fabricanĠii
industriali, Centrele/Institutele Nucleare úi centrele PET pentru producĠia úi
controlul calităĠii următoarelor tipuri de produse:
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronică (PET)
Precursori radioactivi pentru producĠia de radiofarmaceutice
Generatori de radionuclizi
2
Studii clinice
8. Produsele radiofarmaceutice care se intenĠionează a fi utilizate în studii
clinice ca produse medicinale pentru investigaĠie clinică trebuie să fie fabricate úi
în acord cu principiile din Ghidul de bună practică de fabricaĠie, Anexa 13.
Asigurarea calităĠii
9. Asigurarea calităĠii este de o importanĠă úi mai mare în fabricaĠia produselor
radiofarmaceutice, aceasta datorându-se caracteristicilor lor particulare, volumelor
mici úi, în anumite circumstanĠe, necesităĠii administrării produsului înainte ca
testarea să fie completă.
Personal
13. Toate operaĠiile de fabricaĠie trebuie efectuate de personal care are
competenĠe suplimentare în protecĠia împotriva radiaĠiilor. Personalul implicat în
producĠie, control analitic úi eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie să fie
instruit adecvat în aspecte de management al calităĠii specifice acestui tip de
produse. Persoana calificată trebuie să deĠină întreaga responsabilitate privind
eliberarea produselor.
3
SpaĠii úi echipamente
GeneralităĠi
16. Produsele radioactive trebuie să fie fabricate úi controlate în zone controlate
(din punct de vedere al mediului úi al radioactivităĠii). Toate etapele de fabricaĠie
trebuie să se desfăúoare în facilităĠi închise dedicate pentru produse medicinale
radiofarmaceutice.
22. Echipamentele trebuie astfel contruite încât suprafeĠele care vin în contact cu
produsul să nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel încât să nu altereze
calitatea produsului radiofarmaceutic.
23. Trebuie evitată recircularea aerului extras din zonele în care sunt manipulate
produse radioactive, cu excepĠia situaĠiilor justificate. Gurile de ieúire a aerului
trebuie astfel proiectate pentru a micúora contaminarea mediului cu particule úi
gaze radioactive úi trebuie luate măsuri adecvate pentru a proteja zonele controlate
de contaminare cu particule úi contaminare microbiologică.
4
24. În scopul reĠinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea
aerului să fie mai joasă acolo unde sunt expuse produsele, faĠă de zonele
înconjurătoare. Totuúi, este chiar mai necesar să se protejeze produsul faĠă de
contaminarea înconjurătoare. Acest lucru poate fi realizat de exemplu utilizând
tehnologia barierei sau sasuri care funcĠionează prin depresurizare.
FabricaĠia de sterile
25. Produsele radiofarmaceutice sterile se împart în două categorii : cele
fabricate pe cale aseptică úi cele sterilizate final. Facilitatea trebuie să aibă un nivel
de curăĠenie a mediului adecvat tipului de operaĠii efectuate. În cazul produselor
sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie să
corespundă cerinĠelor de mediu descrise în Anexa referitoare la produse sterile.
27. În cazul utilizării unor sisteme închise automate (sinteză chimică, purificare,
filtrare sterilizantă) este adecvat un mediu de clasă C (în mod obiúnuit „celule
fierbinĠi”). Celulele fierbinĠi trebuie să aibă un grad ridicat de curăĠenie a aerului,
cu alimentare de aer filtrat atunci când sunt închise. ActivităĠile aseptice trebuie
efectuate într-o zonă de clasă A.
DocumentaĠie
29. Toate documentele referitoare la fabricaĠia produselor radiofarmaceutice
trebuie pregătite, verificate, aprobate úi distribuite conform procedurilor scrise.
5
32. Înregistrările privind utilizarea echipamentului major, curăĠare, sanitizare
sau sterilizare úi întreĠinere trebuie să indice numele produsului úi numărul seriei,
unde este cazul, în plus faĠă de dată úi timp úi semnăturile persoanelor implicate în
activitate.
33. Înregistrările trebuie păstrate cel puĠin 3 ani, cu excepĠia situaĠiilor în care
legislaĠia naĠională prevede altă perioadă.
FabricaĠia
34. Trebuie evitată fabricaĠia diferitelor produse radioactive în aceeaúi zonă de
lucru (de ex. celule fierbinĠi, unităĠi LAF) în acelaúi timp, în scopul reducerii la
minim a riscului contaminării încruciúate radioactive sau a amestecării.
36. Înainte sau în timpul validării trebuie în mod normal identificaĠi parametrii
critici úi trebuie definite limitele necesare pentru reproductibilitatea operaĠiei.
38. Din cauza expunerii la radiaĠii este acceptabil ca cea mai mare parte a
etichetării recipientului direct să fie făcută înainte de fabricaĠie. Flacoanele sterile
goale închise pot fi etichetate cu informaĠii parĠiale înainte de umplere cu condiĠia
ca această operaĠie să nu compromită sterilitatea sau să prevină controlul vizual al
flaconului umplut.
Controlul calităĠii
39. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice să fie distribuite sau
utilizate pe baza unei evaluări a documentaĠiei seriei úi înainte ca toate testele
chimice úi microbiologice să fie finalizate.
Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuată în două sau mai
multe etape, înainte úi după testarea analitică completă, în baza:
6
b) evaluării datelor analitice finale, care asigură că toate deviaĠiile de la
procedurile normale sunt documentate, justificate úi eliberate corespunzător
înainte de certificarea de către Persoana Calificată (PC).
Atunci când rezultatele testărilor nu sunt disponibile înainte de utilizarea
produsului, PC trebuie să certifice condiĠionat produsul înainte de a fi
utilizat úi trebuie să certifice final produsul după ce se obĠin toate rezultatele
testărilor.
42. Înainte ca testarea să fie efectuată, probele pot fi depozitare pentru a permite
dezintegrarea radioactivităĠii. Toate testele, inclusiv testul de sterilitate trebuie
efectuate cât de repede posibil.
7
Probe de referinĠă úi contraprobe
48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie păstrate suficiente probe din
fiecare serie de produs vrac, cel puĠin úase luni de la data de expirare a produsului
finit, cu excepĠia situaĠiilor justificate, evaluând riscul.
49. Probe din materiile prime, altele decât solvenĠi, gaze úi apă trebuie păstrate
cel puĠin doi ani după eliberarea produsului. Această perioadă poate fi scurtată
dacă perioada stabilităĠii materialului aúa cum este indicată de specificaĠiile
relevante este mai scurtă.
50. Alte condiĠii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competentă pentru
prelevarea úi păstrarea materiilor prime úi produselor fabricate individual sau în
cantităĠi mici sau atunci când depozitarea lor poate ridica probleme speciale.
DistribuĠia
51. DistribuĠia produsului finit în condiĠii controlate, înainte ca toate rezultatele
testelor să fie disponibile, este acceptabilă pentru produsele radiofarmaceutice, cu
condiĠia ca produsul să nu fie administrat de instituĠia care îl primeúte până când
rezultatele corespunzătoare ale testării nu au fost primite úi evaluate de o persoană
desemnată.
Glosar
Preparare: manipularea úi etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din
generatoare sau precursori radioactivi într-un spital. Kiturile, generatoarele sau
precursorii trebuie să aibă o autorizaĠie de comercializare.
FabricaĠie: producĠia, controlul calităĠii, eliberarea úi livrarea produselor
radiofarmaceutice plecând de la substanĠa activă úi materiile prime.
Celule fierbinĠi: puncte de lucru protejate pentru fabricaĠia úi manipularea
materialelor radioactive. Celulele fierbinĠi nu sunt în mod necesar proiectate ca un
izolator.
Persoană calificată: PC aúa cum este ea descrisă în Ord. ANSVSA 187/2008, cu
modificările úi completările ulterioare. ResponsabilităĠile PC sunt prevăzute în
anexa 16.
8
ANEXA 4
1
zonele destinate special pentru aceasta, care, dacă este posibil, să nu facă
parte din instalaĠia principală de fabricare. În mod alternativ, astfel de zone
trebuie să fie înconjurate de zone tampon pentru a reduce la minim riscul de
contaminare a altor zone de fabricare.
C. Păstrarea de mostre
8. Este recunoscut faptul că, datorită volumului mare de anumite
produse medicinale veterinare (în special premixuri) în ambalajul final, nu
este posibil ca fabricantul să reĠină mostre din fiecare serie în ambalajul
2
final corespunzător. Cu toate acestea, fabricanĠii trebuie să se asigure că sunt
reĠinute suficiente mostre reprezentative pentru fiecare serie care sunt
depozitate în conformitate cu prevederile acestui ghid.
3
ANEXA 5
Principiu
Fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice prezintă
caracteristici speciale care trebuie luate în considerare atunci când se
implementează úi se evaluează sistemul de asigurare a calităĠii.
Datorită numărului mare de specii de animale úi al agenĠilor patogeni
specifici, varietatea de produse fabricate este foarte largă iar volumul de
fabricaĠie este adesea scăzut; din acest motiv, se utilizează activitatea pe
bază de „campanie”. Datorită naturii acestei activităĠi (etape de cultivare,
lipsa sterilizării finale, etc.) produsul trebuie să fie în mod special, bine
protejat împotriva contaminării úi contaminării încruciúate. De asemenea,
mediul trebuie să fie protejat, mai ales când procesul de fabricaĠie implică
utilizarea agenĠilor patogeni sau agenĠilor biologici exotici iar operatorul
trebuie să fie în mod special bine protejat atunci când fabricarea implică
utilizarea de agenĠi biologici patogeni pentru om.
Aceúti factori, împreună cu variabilitatea inerentă a produselor
imunologice úi cu ineficienĠa relativă, în special a testelor de control al
calităĠii pentru produsul finit în furnizarea informaĠiilor adecvate despre
produs, dovedesc că rolul sistemului de asigurare a calităĠii este de
importanĠă extremă. În mod deosebit, este important ca datele rezultate în
urma monitorizării diferitelor aspecte ale BPF (echipament, spaĠii, produs,
etc.) să fie riguros evaluate iar deciziile privind măsurile impuse, să fie
înregistrate.
Personalul
1. Întregul personal (inclusiv cel implicat în activitatea de întreĠinere
úi curăĠenie) angajat în zonele unde sunt fabricate produse imunologice,
trebuie să fie instruit úi informat cu privire la igienă úi microbiologie.
Suplimentar, personalul trebuie să primească o instruire specifică pentru
produsele cu care lucrează.
1
veterinară úi de asemenea, să aibă cunoútinĠe adecvate referitoare la măsurile
de protecĠie a mediului.
2
SpaĠii
6. SpaĠiile trebuie proiectate astfel încât să se poată controla atât riscul
pentru produs, cât úi pentru mediul înconjurător. Această cerinĠă poate fi
îndeplinită prin folosirea de zone curate, controlate.
3
filtrului HEPA, care este în mod continuu monitorizat pentru integritate úi
pentru care există măsuri adecvate pentru ieúirea în siguranĠă a aerului
evacuat, dacă acest filtru se defectează.
c) aerul din zonele de fabricaĠie folosite pentru manipularea
organismelor exotice trebuie să fie evacuat prin 2 seturi de filtre HEPA
montate în serie, iar aerul din zona de producĠie nu se recirculă;
d) un sistem pentru colectarea úi dezinfectarea apelor reziduale,
inclusiv condensatele contaminate de la sterilizatoare, biogeneratoare, etc.
Deúeurile solide, inclusiv carcasele de animale, trebuie să fie dezinfectate,
sterilizate sau incinerate, după caz. Filtrele contaminate trebuie să fie
îndepărtate folosind o metodă sigură.
e) dacă este necesar, vestiarele, proiectate úi utilizate ca filtre, să fie
echipate cu facilităĠi pentru spălare úi duú. Nu trebuie să se creeze diferenĠe
ale presiunii aerului sau curenĠi de aer între zona de lucru úi mediul
înconjurător extern, astfel încât să nu existe riscul contaminării hainelor
purtate în afara zonei.
f) un sistem de blocare a aerului pentru trecerea echipamentului, care
este construit în aúa fel încât să nu existe nici un curent de aer contaminat
între zona de lucru úi mediul înconjurător extern sau risc de contaminare a
echipamentului în interiorul zonei de siguranĠă. Filtrul de aer trebuie să fie
de o mărime care să permită o decontaminare efectivă a suprafeĠei
materialelor trecute prin acesta. Trebuie acordată o atenĠie deosebită
coordonării mecanismelor la uúa dintre zonele de siguranĠă, pentru ca
procesul de decontaminare să fie efectiv.
g) în multe situaĠii, autoclave barieră cu uúă dublă, pentru înlăturarea
sigură a materialelor reziduale úi introducerea de articole sterile.
4
14. Zonele de producĠie în care sunt manipulaĠi agenĠii biologici, în
mod special cei rezistenĠi la dezinfecĠii (ex: bacteriile formatoare de spori)
trebuie să fie separate úi destinate acelor scopuri speciale, până când agenĠii
biologici au fost inactivaĠi.
5
CirculaĠia persoanelor úi a produselor trebuie de asemenea, foarte
bine stabilită.
Trebuie identificate speciile de animale din adăposturi sau din alte
amplasamente, precum úi activităĠile care se desfăúoară în vecinătatea
acestora.
Planurile spaĠiilor izolate úi/sau zonelor curate trebuie să descrie
sistemul de ventilaĠie úi să indice intrările úi ieúirile, filtrele úi specificaĠiile
acestora, numărul de schimburi de aer/oră úi gradienĠii de presiune. Planurile
trebuie să indice gradienĠii de presiune monitorizaĠi de indicatorul de
presiune.
Echipamente
21. Echipamentul folosit trebuie să fie proiectat úi construit astfel
încât să îndeplinească cerinĠele speciale pentru fabricarea fiecărui produs.
Înainte de a fi introdus în lucru, echipamentul trebuie să fie verificat úi
validat, iar această operaĠie trebuie să se efectueze periodic.
24. Acolo unde este cazul, echipamentul trebuie să fie corect sterilizat
înainte de utilizare, de preferat cu aer uscat sub presiune. Dacă nu poate fi
folosită această metodă, datorită naturii echipamentului, pot fi acceptate úi
alte metode. Este important să nu se omită úi elementele individuale
(suportul centrifugelor úi băile de apă).
Echipamentul folosit pentru purificare, separare sau concentrare
trebuie să fie sterilizat sau dezinfectat, cel puĠin după fiecare utilizare a
acestuia pentru produse diferite. Efectul metodelor de sterilizare asupra
6
eficienĠei úi validităĠii echipamentului trebuie studiat pentru a determina
perioada de folosirea echipamentului.
Toate procedurile de sterilizare trebuie să fie validate.
7
Animale úi adăposturi pentru animale
28. Trebuie respectate cerinĠele generale privind adăposturile pentru
animale, îngrijire úi carantină, prevăzute în Directiva 86/609/EEC transpusă
în legislaĠia naĠională prin OrdonanĠa de Guvern nr. 37 din 30 ianuarie 2002
pentru protecĠia animalelor folosite în scopuri útiinĠifice sau în alte scopuri
experimentale, publicată în Monitorul Oficial nr. 95 din 2 februarie 2002.
ProducĠie
33. Datorită unei largi varietăĠi de produse úi frecvenĠei numărului
mare de etape implicate în procesul de fabricaĠie al produselor medicinale
veterinare imunologice, trebuie acordată o atenĠie deosebită utilizării
procedurilor de operare validate, monitorizării constante a tuturor etapelor
producĠiei úi a controalelor interfazice.
Suplimentar, trebuie acordată o atenĠie deosebită materiilor prime,
mediilor úi modului de utilizare a sistemului lotului de însămânĠare.
Materii prime
34. Alegerea materiilor prime trebuie să fie clar definită în specificaĠii
scrise. Acestea trebuie să includă detalii cu privire la: furnizor, metoda de
fabricaĠie, originea geografică úi speciile de animale de la care provin
8
materiile prime. Trebuie incluse controalele care se aplică materiilor prime.
Controalele microbiologice au o importanĠă deosebită.
Medii
38. Capacitatea mediilor de a susĠine „creúterea” dorită trebuie
validată în prealabil.
9
42. Loturile sămânĠă úi băncile de celule trebuie caracterizate
corespunzător úi testate pentru contaminanĠi. Trebuie să fie stabilite criteriile
de acceptare pentru noile loturi sămânĠă. Loturile sămânĠă úi băncile de
celule vor fi stabilite, depozitate úi utilizate în aúa fel încât să fie redus la
minimum riscul de contaminare sau orice altă alterare. În timpul stabilirii
lotului sămânĠă sau a băncii de celule, nici un material viu sau infecĠios (ex:
virus sau linii celulare) nu vor fi manipulate simultan, în aceeaúi zonă sau de
către aceeaúi persoană.
Principii de operare
46. În timpul procesului de fabricaĠie trebuie evitată sau redusă
formarea de picături úi de spumă. Procedurile de centrifugare úi amestecare
care pot duce la formarea de picături trebuie efectuate în zone izolate sau
curate, corespunzătoare pentru a preveni transferul de organisme vii.
10
afara cazului în care există motive să se considere că rezistenĠa acestora
poate varia semnificativ faĠă de agenĠii implicaĠi.
50. Atunci când este necesar, de exemplu când două sau mai multe
fermentatoare se află împreună în aceeaúi zonă, orificiile pentru adăugarea úi
prelevarea probelor úi conectorii (după conectare, înainte de adăugarea sau
prelevarea produsului úi din nou înainte de deconectare) acestea trebuie să
fie sterilizate prin metoda sterilizării cu abur. În alte circumstanĠe,
dezinfecĠia chimică a orificiilor úi protecĠia cu flux de aer laminar a
conectorilor pot fi admise.
11
producĠie. Trebuie să existe un sistem care să asigure că articolele úi
materialele care intră úi ies din zonă se compensează, astfel încât să nu existe
acumulări în zonă.
12
trebuie să fie sigilate, etichetate corespunzător úi depozitate în condiĠii
speciale de temperatură.
Controlul CalităĠii
65. Controalele interfazice au un rol deosebit de important în
asigurarea permanente a calităĠii produselor medicinale biologice.
Controalele care sunt esenĠiale pentru calitate (ex: îndepărtarea virusului) dar
care nu pot fi efectuate pentru produsul finit, trebuie să fie efectuate într-o
etapă de producĠie corespunzătoare.
13
68. Cultura continuă de produse biologice, reprezintă o practică
comună úi este necesar să se acorde o atenĠie deosebită cerinĠelor privind
controlul calităĠii, ce rezultă din acest tip de metodă de producĠie.
14
ANEXA 6
FABRICAğIA GAZELOR MEDICINALE
1. Principiu
Prezenta anexă se referă la fabricaĠia industrială a gazelor medicinale, care este
un proces industrial specializat, neefectuat în mod normal de către companiile
farmaceutice. Anexa nu acoperă fabricaĠia úi manipularea gazelor medicinale în
spitale, care vor face subiectul legislaĠiei naĠionale. Totuúi, părĠi relevante din
prezenta anexă pot fi folosite ca bază pentru astfel de activităĠi.
FabricaĠia gazelor medicinale este efectuată în general în sistem închis. În
consecinĠă, contaminarea produsului de către mediul înconjurător este minimă.
Totuúi, există un risc de contaminare încruciúată cu alte gaze.
FabricaĠia gazelor medicinale trebuie să respecte cerinĠele de bază ale BPF,
anexele aplicabile, standardele din Farmacopee úi următoarele linii directoare
detaliate.
2. Personal
2.1 Persoana calificată responsabilă cu eliberarea gazelor medicinale trebuie să aibă
cunoútinĠe complete privind fabricaĠia úi controlul gazelor medicinale.
3. SpaĠii úi echipamente
3.1 Localuri
3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute într-o zonă separată de gazele nemedicinale,
iar între aceste două zone nu trebuie să existe schimb de recipiente. În cazuri
excepĠionale, poate fi acceptat principiul umplerii în campanie în aceeaúi zonă, cu
condiĠia să se ia precauĠii specifice úi să se efectueze validarea necesară.
3.1.2 Încăperile trebuie să ofere spaĠiu suficient pentru operaĠiile de fabricaĠie, testare
úi depozitare, pentru a evita riscul amestecării. SpaĠiile trebuie să fie curate úi
ordonate, pentru a încuraja o activitate ordonată úi o depozitare adecvată.
1
3.1.3. Zonele de umplere trebuie să fie suficient de mari úi să aibă o amplasare
ordonată, astfel încât să asigure:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b. identificarea clară úi separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii
ale procesării (de ex. ,,în aúteptare pentru umplere”, ,,umplut”, ,,în carantină”,
,,aprobat”, ,,respins”).
Metoda folosită pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de
tipul, durata úi complexitatea tuturor operaĠiilor, dar pot fi folosite zone marcate pe
pardoseală, pereĠi despărĠitori, bariere úi semne sau orice alte mijloace
corespunzătoare.
3.2 Echipamente
3.2.2 Este necesar să se asigure că gazul corect este introdus în recipientul corect. Cu
excepĠia proceselor de umplere automată validate, nu trebuie să existe interconexiuni
între conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultană
trebuie să fie prevăzute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva
pentru acel gaz particular sau amestec de gaze particular, astfel încât numai
recipientele corespunzătoare să poată fi ataúate la dispozitivul de umplere simultană
(folosirea unui dispozitiv de umplere simultană úi a unor conexiuni cu valva
recipientului, poate fi subiectul unor standarde naĠionale sau internaĠionale).
2
4. DocumentaĠie
4.1 Datele incluse în înregistrările pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie să
asigure că fiecare butelie umplută poate fi urmărită din punct de vedere al aspectelor
semnificative ale operaĠiilor de umplere relevante. După caz, trebuie introduse
următoarele:
- numele produsului;
- data úi ora operaĠiilor de umplere;
- o referire la boxa de umplere folosită;
- echipamentul folosit;
- numele úi referirea la specificaĠia gazului sau a fiecărui gaz din amestec;
- operaĠiile efectuate înaintea umplerii (de văzut punctul 7.3.5);
- cantitatea înainte úi după umplere úi mărimea buteliilor;
- numele persoanei care a efectuat operaĠia de umplere;
- iniĠialele operatorilor care efectuează fiecare etapă importantă (eliberarea liniei,
recepĠia buteliilor, golirea buteliilor etc.);
- parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condiĠii
standard;
- rezultatele testelor de control al calităĠii úi unde au fost calibrate echipamentele
înainte de fiecare test, specificaĠia gazului de referinĠă úi rezultatele
verificărilor calibrării;
- rezultatele verificărilor corespunzătoare pentru a asigura că recipientele au fost
umplute;
- un model al etichetei cu codul seriei;
- detalii despre orice probleme sau evenimente neobiúnuite úi autorizaĠia semnată
pentru orice deviaĠie de la instrucĠiunile de umplere ;
- aprobarea, data úi semnătura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.
5. FabricaĠie
5.1 Toate etapele critice ale proceselor de fabricaĠie trebuie să fie validate.
5.2.1. Gazele vrac pentru uz medicinal pot fi preparate prin sinteză chimică sau
obĠinute din resurse naturale, urmate de etape de purificare dacă este necesar (de
exemplu într-o fabrică de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate
ingrediente farmaceutice active (IFA) sau produse farmaceutice vrac.
3
purificare, după caz. Trebuie să fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces
separat.
5.2.3 Toate etapele de separare úi purificare trebuie să fie proiectate pentru a opera cu
eficacitate optimă. De exemplu, impurităĠile care pot afecta o etapă de purificare
trebuie să fie îndepărtate înainte de a se ajunge la acea etapă.
5.2.5 Dacă este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie să fie
documentate úi monitorizarea din timpul procesului trebuie să includă măsurarea
temperaturii.
5.2.7 Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie să fie documentată úi
asociată testării gazului vrac.
5.2.9 Apa folosită pentru răcire în timpul comprimării aerului trebuie să fie
monitorizată din punct de vedere al calităĠii microbiologice, atunci când vine în
contact cu gazul medicinal.
4
- gazul furnizat, înainte ca noua cantitate să fie adăugată; sau
- din tancul de stocare a vracului, după adăugare úi amestecare.
5.3.5 Buteliile trebuie supuse unei inspecĠii vizuale interne atunci când:
- sunt noi;
- sunt supuse unui test de presiune hidrostatică sau unui test echivalent.
După potrivirea valvei, aceasta trebuie menĠinută în poziĠie închisă pentru a
preveni orice contaminare a buteliei.
5
- asigurarea că toate etichetele seriei úi alte etichete (dacă sunt deteriorate) au
fost îndepărtate;
- inspecĠia externă vizuală a fiecărei valve úi a fiecărui recipient, pentru a
detecta zgârieturi, suduri, fisuri, alte avarii úi contaminări cu ulei sau grăsime;
buteliile trebuie să fie curăĠate, testate úi păstrate într-un mod corespunzător;
- o verificare a fiecărei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice
pentru a determina dacă tipul acestora este corespunzător gazului medicinal
implicat;
- o verificare a buteliei privind ,,data codului de testare”, pentru a determina
dacă testul de presiune hidrostatică, sau un test echivalent a fost efectuat úi este
încă valid, aúa cum cer ghidurile naĠionale sau internaĠionale;
- o verificare pentru a determina dacă fiecare recipient este codat color în
concordanĠă cu standardul relevant.
5.3.7 Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie să fie pregătite cu mare
grijă pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o
presiune de umplere de 200 bari, trebuie să se obĠină o impuritate maximă teoretică de
500 ppm v/v (úi echivalent pentru alte presiuni de umplere).
5.3.9 Fiecare butelie trebuie să fie etichetată úi codată color. Numărul seriei úi/sau
data umplerii úi cea de expirare pot fi trecute pe o etichetă separată.
6. Controlul calităĠii
6
6.1 Apa folosită pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie să fie cel puĠin de
calitatea apei potabile úi trebuie monitorizată în mod curent privind contaminarea
microbiologică.
6.2 Fiecare gaz medicinal trebuie testat úi eliberat în acord cu specificaĠiile sale. În
plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerinĠelor relevante din
farmacopee, cu o frecvenĠă suficientă pentru asigurarea conformităĠii în mod
continuu.
6.3 Sursa de gaz vrac trebuie să fie eliberată pentru umplere (de văzut punctul
5.2.12).
6.4 În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de
umplere simultană a mai multor butelii, cel puĠin o butelie de produs de la fiecare
dispozitiv de umplere simultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare úi,
dacă este necesar, conĠinutul de apă, de fiecare dată când buteliile sunt schimbate pe
dispozitivul de umplere.
6.5 În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, pe rând, prin operaĠii de
umplere individuală, cel puĠin o butelie din fiecare ciclu neîntrerupt de umplere
trebuie să fie testată pentru identificare úi dozare. Un exemplu de ciclu neîntrerupt de
umplere este fabricaĠia într-un schimb, folosind acelaúi personal, echipament úi serie
de gaz vrac.
6.6 În cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a două sau mai multe gaze
diferite într-o butelie, de la acelaúi dispozitiv de umplere, cel puĠin o butelie de la
fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultană trebuie să fie testată
pentru identificare, dozare úi, dacă este necesar, conĠinut în apă pentru toate gazele
componente úi pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Când buteliile
sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testată pentru identificarea úi dozarea
tuturor gazelor componente úi cel puĠin o butelie din fiecare ciclu de umplere
neîntrerupt trebuie testată pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.
6.7 Când gazele sunt amestecate în conductă înaintea umplerii (de exemplu
amestecul protoxid de azot/oxigen), este necesară testarea continuă a amestecului care
este umplut.
6.8 Când o butelie este umplută cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie
să asigure că gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie úi sunt complet omogene.
7
6.9 Fiecare butelie umplută trebuie să fie testată pentru scurgeri folosind o metodă
corespunzătoare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectuează
prelevare úi testare, testul de scurgere trebuie făcut după testare.
6.10 În cazul unui gaz criogenic umplut în recipiente criogenice pentru livrare la
utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare úi dozare.
7. Depozitare úi eliberare
7.1 Toate buteliile umplute trebuie păstrate în carantină până când sunt eliberate de
către persoana calificată.
Glosar
DefiniĠiile termenilor referitori la fabricaĠia gazelor medicinale, care nu sunt
definiĠi în ghidul BPF curent, dar care sunt folosiĠi în prezenta Anexă, sunt prezentate
mai jos.
8
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru apă care
nu depăúeúte 150 litri. În prezenta anexă, atunci când se foloseúte cuvântul butelie,
acesta poate include un grup de butelii, atunci când este cazul.
Gaz
O substanĠă sau un amestec de substanĠe, care este complet gazoasă/gazos la
1,013 bari (101,325 kPa) úi 15ºC sau are o presiune de vapori care depăúeúte 3 bari
(300 kPa) la +50ºC (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci când este îmbuteliat sub presiune este în totalitate în stare
gazoasă la –50ºC (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiază la 1,013 bari la temperaturi sub –150ºC.
Gaz lichefiat
Un gaz care, atunci când este îmbuteliat sub presiune, este parĠial lichid (gaz deasupra
unui lichid) la –50ºC.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrării la pacienĠi în scopuri
terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uzând de acĠiunea sa farmacologică úi
clasificat ca un medicament.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excepĠia
îmbutelierii finale.
9
Golire
Scăderea presiunii până la presiune atmosferică.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt montate împreună într-un cadru úi
interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultană, transportate úi folosite ca o
unitate.
A purja
A goli úi curăĠa o butelie
- prin golire úi evacuare sau
- prin golire, presurizare parĠială cu gazul respectiv úi apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau
orice alt ambalaj care vine în contact direct cu gazul medicinal.
Recipient criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conĠine gaze
lichefiate sau criogenice. Gazul este îndepărtat în formă gazoasă sau lichidă.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Valvă
Dispozitiv pentru deschiderea úi închiderea recipientelor.
Valvă anti-retur
Valvă care permite curgerea numai într-o singură direcĠie.
10
Valvă de retenĠie pentru presiune minimă
Valvă echipată cu un sistem anti-retur care menĠine o presiune definită
(aproximativ 3 până la 5 bari peste presiunea atmosferică), pentru a preveni
contaminarea în timpul folosirii.
Zonă
Parte a localurilor specifică fabricaĠiei gazelor medicinale.
11
ANEXA 7
Principiu
Datorită naturii lor adesea complexe úi variabile, controlul materiilor prime,
depozitarea úi procesarea prezintă o importanĠă specială în fabricaĠia produselor
medicinale de origine vegetală.
„Materia primă” pentru fabricaĠia unui produs medicinal de origine vegetală
poate fi o plantă medicinală1, o substanĠă de origine vegetală2 sau un preparat de
origine vegetală1. SubstanĠa de origine vegetală trebuie să aibă calitate adecvată iar
fabricantului de preparate/produse medicinale de origine vegetală trebuie să i se
furnizeze date de susĠinere. Pentru asigurarea unei calităĠi consistente a substanĠei
vegetale pot fi cerute mai multe informaĠii detaliate referitoare la producĠia sa
agricolă. SelecĠia seminĠelor, condiĠiile de cultivare úi recoltare reprezintă aspecte
importante ale calităĠii substanĠei de origine vegetală úi pot influenĠa consistenĠa
produsului finit. Recomandări pentru un sistem adecvat de asigurare a calităĠii
pentru buna practică agricolă úi de colectare sunt date de ghidul HMPC „Ghidul de
bună practică agricolă úi de colectare pentru materii prime de origine vegetală”
Prezenta anexă se aplică tuturor materiilor prime vegetale: plante
medicinale, substanĠe de origine vegetală sau preparate de orgine vegetală.
1
Pe parcursul acestei anexe, dacă nu este specificat altfel, termenul “produs medicinal/preparat de origine vegetală”
include “medicament tradiĠional de origine vegetală”.
2
Termenul substanĠă de origine vegetală sau preparat de origine vegetală aúa cum sunt definite în Directiva
2004/24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosiĠi de Farmacopeea europeană
1
Tabel care ilustrează aplicarea Bunelor practici în fabricaĠia de produse
medicinale de origine vegetală3
† Notă explicativă
Clasificarea BPF a materialului de origine vegetală este dependentă de utilizarea
care îi este dată de către deĠinătorul autorizaĠiei de fabricaĠie. Materialul poate fi
clasificat ca substanĠă activă, produs intermediar sau produs finit. Este
responsabilitatea fabricantului produsului medicinal să se asigure că se aplică
clasificarea BPF adecvată.
* FabricanĠii trebuie să se asigure că aceste etape sunt efectuate în acord cu
autorizaĠia de punere pe piaĠă. Pentru acele etape iniĠiale care au loc pe câmp, aúa
cum se justifică în autorizaĠia de comercializare, sunt aplicabile standardele de
Bună practică agricolă úi de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor
ulterioare de tăiere úi uscare.
** Referitor la presarea plantelor úi distilare, dacă este necesar ca aceste activităĠi
să fie o parte integrală a recoltării pentru a menĠine calitatea produsului conform
specificaĠiilor aprobate, este acceptabil ca acestea să se realizeze pe câmp, cu
condiĠia ca această cultivare să se desfăúoare în acord cu BPAC. Aceste
circumstanĠe trebuie considerate excepĠionale úi trebuie justificate în documentaĠia
relevantă pentru autorizarea comercializării. Pentru activităĠile desfăúurate pe
câmp, trebuie asigurate o documentare corespunzătoare, control úi validare în
acord cu principiile BPF. AutorităĠile de reglementare pot efectua inspecĠii BPF
pentru a evalua conformitatea acestor activităĠi.
3
Acest tabel dezvoltă în detaliu secĠiunea privind produsele de origine vegetală din Tabelul 1 din partea II a ghidului
BPF.
4
aúa cum a fost publicat de AgenĠia Europeană a Medicamentului (EMA)
1
SpaĠii úi echipamente
Zone de depozitare
Zona de fabricaĠie
Echipament
6. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate în procesul de fabricaĠie
trebuie să fie compatibile cu solventul utilizat la extracĠie, pentru a preveni orice
eliberare sau absorbĠie nedorită a unei substanĠe care poate afecta produsul.
DocumentaĠie
SpecificaĠii pentru materiile prime
2
origine vegetală efectuate de către, sau în numele fabricantului medicamentului de
origine vegetală. Trasabilitatea substanĠei active este fundamentală pentru calitatea
materiei prime. Fabricantul trebuie să se asigure că furnizorii de
substanĠe/preparate de origine vegetală sunt în conformitate cu BPAC.
InstrucĠiuni de procesare
3
să includă timpul úi temperaturile de uscare úi metodele folosite pentru controlul
mărimii fragmentelor sau particulelor.
10. Trebuie să existe mai ales instrucĠiuni úi înregistrări scrise, care să asigure că
fiecare recipient de substanĠe de origine vegetală este examinat cu atenĠie pentru a
detecta orice modificare/substituĠie sau prezenĠa de materii străine, cum ar fi
metale sau bucăĠi din sticlă, părĠi de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau
mucegai úi semne de putrezire.
Controlul calităĠii
Prelevare
13. Datorită faptului că plantele medicinale/substanĠele de origine vegetală sunt
un complex de plante individuale úi conĠin un element de heterogenitate,
prelevarea lor trebuie să se realizeze cu grijă deosebită de către personal cu
experienĠa necesară. Fiecare serie trebuie să fie identificată prin documentaĠia sa
proprie.
4
ANEXA 8
Principiu
Prelevarea este o operaĠie importantă prin care numai o mică parte dintr-o
serie este luată. Concluzii valide privind întreaga serie nu se pot baza pe teste care
au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corectă este astfel o parte
esenĠială a sistemului de asigurare a calităĠii.
Notă: Prelevarea este tratată în Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11. până la 6.14.
Prezenta anexă oferă îndrumare suplimentară privind prelevarea materiilor prime úi a
materialelor de ambalare.
Personal
1. Personalul care prelevează probe trebuie să fie instruit iniĠial úi periodic de
continuitate în disciplinele relevante pentru prelevarea corectă. Această instruire
trebuie să includă:
- planuri de prelevare;
- proceduri scrise de prelevare;
- tehnicile úi echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminării încruciúate;
- precauĠiile care trebuie luate în legătură cu substanĠele instabile úi/ sau
sterile;
- importanĠa luării în considerare a aspectului materialelor, recipientelor úi
etichetelor;
- importanĠa înregistrării oricăror evenimente neprevăzute sau neobiúnuite.
Materii prime
2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantată în mod
normal numai dacă se prelevează probe individuale din toate recipientele care
conĠin aceeaúi serie úi se efectuează un test de identificare pe fiecare probă. Este
permis să se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci când a fost
stabilită o procedură validată pentru a garanta că nici un recipient cu materii prime
nu a fost etichetat incorect.
1
- sistemul de asigurare a calităĠii al fabricantului de materii prime;
- condiĠiile de fabricaĠie úi de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime úi a medicamentelor pentru care acestea vor fi
folosite.
Materiale de ambalare
5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie să Ġină seama cel
puĠin de următoarele elemente: cantitatea primită, calitatea necesară, tipul
materialului (de exemplu: materiale de ambalare primară úi/sau materiale de
ambalare imprimate), metodele de fabricaĠie úi ceea ce se cunoaúte despre sistemul
de asigurarea calităĠii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
Numărul de probe prelevate trebuie să fie determinat statistic úi specificat într-un
plan de prelevare.
2
ANEXA 9
FABRICAğIA LICHIDELOR, CREMELOR ùI
UNGUENTELOR
Principiu
Lichidele, cremele úi unguentele pot fi în special susceptibile la
contaminarea microbiană úi la alte contaminări în cursul fabricaĠiei. Ca urmare,
trebuie luate măsuri speciale pentru a preveni orice contaminare.
SpaĠii úi echipamente
1. Folosirea sistemelor închise de fabricaĠie úi transfer se recomandă, în
vederea protejării produsului împotriva contaminării. Zonele de fabricaĠie în care
produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, în mod normal,
să fie ventilate eficient cu aer filtrat.
3. Utilizarea aparaturii din sticlă trebuie să fie evitată oriunde este posibil.
OĠelul inoxidabil de calitate superioară este adesea materialul de elecĠie pentru
părĠile care vin în contact cu produsele.
FabricaĠie
4. Calitatea chimică úi microbiologică a apei folosite în fabricaĠie trebuie să fie
specificată úi controlată. Trebuie avută în vedere întreĠinerea cu grijă a sistemelor
de apă, pentru a evita orice risc de proliferare microbiană. După orice igienizare
chimică a sistemelor de apă trebuie urmată o procedură de spălare validată care să
garanteze că agentul de igienizare a fost îndepărtat eficient.
1
7. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau alĠi contaminanĠi (de exemplu:
cartonul sau paleĠii din lemn) nu trebuie să pătrundă în zonele unde produsele sau
recipientele curate sunt expuse.
2
ANEXA 10
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale sub formă de aerosoli presurizaĠi pentru
inhalat, cu valve dozatoare necesită prevederi speciale datorită naturii particulare a
acestei forme farmaceutice. FabricaĠia trebuie să se desfăúoare în condiĠii care
reduc la minim contaminarea microbiană úi cu particule. Asigurarea calităĠii
componentelor valvei úi, în cazul suspensiilor, a uniformităĠii este de o importanĠă
deosebită.
GeneralităĠi
1. În prezent, există două metode obiúnuite de fabricaĠie úi de umplere:
a) sistemul în două etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este
suspendat într-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdusă în
recipient, valva este fixată în lăcaú úi propulsorul cu punct de fierbere scăzut este
injectat prin Ġeava valvei pentru a obĠine produsul finit. Suspensia de ingredient
activ în propulsor este menĠinută la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b) sistemul într-o singură etapă (umplere la rece). Ingredientul activ este
suspendat într-un amestec de propulsori úi menĠinut fie sub presiune înaltă sau la
temperatură scăzută, fie ambele. Suspensia este introdusă apoi în recipient printr-o
singură operaĠie.
SpaĠii úi echipamente
2. FabricaĠia úi umplerea trebuie să fie efectuate pe cât posibil în sistem închis.
3. Când produsele sau componentele curate vin în contact cu aerul, zona
trebuie să fie alimentată cu aer filtrat, trebuie să fie în conformitate cel puĠin cu
cerinĠele clasei de aer D úi intrarea în zonă trebuie să se facă prin sas-uri.
1
5. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoúi) trebuie să fie
filtrate pentru a îndepărta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o
filtrare suplimentară, dacă este posibil, imediat înaintea umplerii.
2
ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Această anexă se aplică tuturor formelor de sisteme computerizate utilizate
ca parte a activităĠilor reglementate de buna practică de fabricaĠie. Un sistem
computerizat este un set de componente de hardware úi software, care împreună
îndeplinesc anumite funcĠionalităĠi.
AplicaĠia trebuie validată; infrastructura IT trebuie calificată.
Când un sistem computerizat înlocuieúte o operaĠie manuală nu trebuie să
rezulte o scădere a calităĠii produsului, a controlului procesului sau a asigurării
calităĠii. Nu trebuie să existe nicio creútere a riscului general pe care îl prezintă
procesul.
GeneralităĠi
1. Managementul riscului
Managementul riscului trebuie aplicat pe toată durata de viaĠă a sistemului
computerizat, Ġinând cont de siguranĠa pacientului, integritatea datelor úi calitatea
produsului. Ca parte a sistemului de management al riscului, deciziile în ceea ce
priveúte extinderea validării úi controlul integrităĠii datelor trebuie să se bazeze pe
o evaluare de risc justificată úi documentată a sistemului computerizat.
2. Personal
Trebuie să existe o strânsa cooperare între personalul relevant (cum ar fi
proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele calificate) úi personalul
IT.
3.2 CompetenĠa úi siguranĠa unui furnizor sunt factori cheie atunci când se alege
un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea efectuării unui audit trebuie să se
bazeze pe o evaluare de risc.
1
3.4 Sistemul calităĠii úi informaĠiile obĠinute din audit referitoare la furnizori sau
dezvoltatori de software úi sisteme implementate trebuie să fie disponibile pentru
inspectori, dacă sunt solicitate.
Faza de proiectare
4. Validare
4.1 DocumentaĠia úi rapoartele de validare trebuie să acopere etapele relevante
ale ciclului de viaĠă. FabricanĠii trebuie să poată justifica standardele, protocoalele,
criteriile de acceptare, procedurile úi înregistrările lor, pe baza evaluării riscului.
2
4.8 Dacă datele sunt transferate într-un alt format sau în alt sistem, validarea
trebuie să includă verificări că datele nu au fost alterate în timpul procesului de
migrare, în ceea ce priveúte valoarea úi/sau sensul lor.
Faza OperaĠională
5. Date
Sistemele computerizate care schimbă date electronice cu alte sisteme
trebuie să includă verificări interne în ceea ce priveúte introducerea úi procesarea
corectă a datelor, cu scopul micúorării riscului.
7. Stocarea de date
7.1 Datele trebuie să fie securizate împotriva deteriorării, atât prin mijloace
fizice, cât úi electronice. Datele stocate trebuie să fie verificate în ceea ce priveúte
accesibilitatea, lizibilitatea úi acurateĠea. Accesul la date trebuie să fie asigurat pe
toată perioada lor de păstrare.
8. Documente imprimate
8.1 Trebuie să existe posibilitatea de a obĠine copii imprimate, clare, ale datelor
stocate electronic.
8.2 Pentru înregistrări care fac parte din eliberarea seriei trebuie să fie posibilă
generarea de documente imprimate care să indice dacă datele au fost modificate de
la introducerea originală.
9. Audit Trails
Pe baza evaluării riscului, trebuie să se ia în considerare includerea în sistem
a unei înregistrări privind toate schimbările úi útergerile datelor relevante din punct
de vedere al bunei practici de fabricaĠie (un „audit trail” generat de sistem). În
cazul schimbărilor úi útergerilor datelor relevante din punct de vedere al bunei
practici de fabricaĠie, motivul trebuie documentat. „Audit trails” trebuie să fie
disponibile úi convertibile într-o formă general inteligibilă úi trebuie revizuite
regulat.
3
10. Managementul schimbărilor úi al configuraĠiilor
Orice schimbări ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configurărilor
sistemului trebuie realizate într-o manieră controlată, în acord cu o procedură
definită.
12. Securitate
12.1 Trebuie să existe controale fizice úi/sau logice pentru a restricĠiona accesul
la sistemul computerizat numai pentru persoanele autorizate. Metodele adecvate de
a preveni accesul neautorizat la sistem pot include utilizarea de chei, carduri de
acces, coduri personale cu parole, date biometrice, restricĠionarea accesului la
echipamentul computerului úi la zona de stocare a datelor.
4
15. Eliberarea seriei
Atunci când un sistem computerizat este utilizat pentru a înregistra
certificarea úi eliberarea seriei, sistemul trebuie să permită numai persoanei
calificate să certifice eliberarea seriei úi trebuie să identifice úi să înregistreze
persoana care eliberează sau certifică seriile. Acest lucru trebuie realizat prin
utilizarea unei semnături electronice.
17. Arhivarea
Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate în ceea ce priveúte
accesibilitatea, lizibilitatea úi integritatea. Dacă trebuie efectuate unele schimbări
relevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau programele), atunci
trebuie să se asigure úi să se testeze posibilitatea recuperării datelor.
Glosar
AplicaĠie: Software instalat pe o platformă/hardware definită, care asigură o
funcĠionalitate specifică.
Ciclu de viaĠă: Toate etapele din viaĠa sistemului, de la cerinĠele iniĠiale până la
retragerea sa, incluzând proiectarea, specificaĠia, programarea, testarea, instalarea,
operarea úi întreĠinerea.
PărĠi terĠe: PărĠi care nu sunt în mod direct gestionate de către deĠinătorul
autorizaĠiei de fabricaĠie/import.
5
ANEXA 12
Introducere
RadiaĠiile ionizante pot fi folosite în timpul procesului de fabricaĠie în
diferite scopuri, incluzând reducerea încărcăturii microbiene úi sterilizarea
materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor úi tratarea
produselor din sânge.
Există două tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenită
dintr-o sursă radioactivă úi iradierea cu fascicul de electroni de energie înaltă
(radiaĠie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite două moduri de procesare diferite:
- modul în serie: produsul este aranjat în lăcaúuri fixe în jurul
sursei de radiaĠii úi nu poate fi încărcat sau descărcat în timp ce este expus la
sursa de radiaĠii;
- modul continuu: un sistem automat transportă produsele în
celula de iradiere, le trece prin sursa de radiaĠii expusă de-a lungul unei
traiectorii definite úi cu o viteză adecvată úi le scoate din celulă.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un
fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie înaltă (radiaĠie Beta)
care este baleiat înainte úi înapoi de-a lungul traiectoriei produsului.
ResponsabilităĠi
1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de către fabricantul de
produse medicinale sau de către un operator al unei instalaĠii de iradiere, sub
contract (un „fabricant sub contract”); amândoi trebuie să deĠină o
autorizaĠie de fabricaĠie corespunzătoare.
1
2. Fabricantul de produse medicinale este responsabil de calitatea
produsului medicinal, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul
instalaĠiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru
iradierea recipientului (adică a exteriorului recipientului în care produsele
medicinale sunt iradiate) doza cerută de fabricant.
Dozimetrie
4. Dozimetria este definită ca măsurarea dozei absorbite prin folosirea
dozimetrelor. Atât înĠelegerea, cât úi corecta utilizare a acestei tehnici sunt
esenĠiale pentru validarea, punerea în funcĠiune úi controlul procesului.
Validarea procesului
9. Validarea este acĠiunea prin care se demonstrează că procesul, de
exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele
2
aúteptate. CerinĠele pentru validare sunt prezentate mai detaliat în ghidul
privind ,,utilizarea radiaĠiilor ionizante în fabricaĠia medicamentelor”.
3
trebuie să fie posibilă producerea de variaĠii în operarea instalaĠiei, care să
dea recipientului o doză în afara acestor limite, fără útiinĠa operatorului.
Proiectare
Diagrama dozelor
4
simulare. Dacă produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie
amplasate într-un număr mai mare de recipiente.
Proiectare
5
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al
fasciculului, întinderea úi uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compoziĠia úi densitatea produsului;
d. compoziĠia, densitatea úi grosimea materialului dintre fanta de
ieúire úi o anumită parte a produsului;
e. distanĠa dintre fanta de ieúire úi recipient.
Diagrama dozelor
Repunerea în funcĠiune
Localuri
28. Localurile trebuie proiectate úi realizate astfel încât să separe
recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor
încruciúată. Când materialele sunt manipulate în recipiente de iradiere
închise poate să nu fie necesar să se separe materialele farmaceutice de cele
6
nefarmaceutice, cu condiĠia să nu existe nici un risc ca primele să fie
contaminate de celelalte.
Procesarea
29. Recipientele de iradiere trebuie să fie ambalate în conformitate cu
modelul/modelele de încărcare specific/specifice stabilit/stabilite în timpul
validării.
33. Când doza de radiaĠie necesară este dată, conform proiectării, în mai
mult de o expunere sau de o trecere prin instalaĠie, trebuie să se obĠină
acordul deĠinătorului autorizaĠiei de punere pe piaĠă úi să se realizeze într-o
perioadă de timp predeterminată. Întreruperile neprevăzute din timpul
iradierii trebuie să fie anunĠate deĠinătorului autorizaĠiei de punere pe piaĠă,
dacă acestea prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilită anterior.
7
Sursa de radiaĠii gama
39. Pentru o doză dorită dată, stabilirea timpului sau vitezei de transport
impune ajustarea dezintegrării sursei úi suplimentările sursei. Perioada de
valabilitate a setării vitezei de transport trebuie înregistrată úi respectată.
DocumentaĠia
42. Numărul recipientelor primite, iradiate úi expediate trebuie să se
reconcilieze între ele úi să fie în concordanĠă cu documentaĠia asociată. Orice
diferenĠă trebuie raportată úi rezolvată.
8
44. Înregistrările procesului úi controlului fiecărei serii iradiate trebuie să
fie verificate úi semnate de o persoană responsabilă desemnată, úi păstrate.
Metoda úi locul de păstrare trebuie decise de comun acord de operatorul
instalaĠiei úi deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare.
Monitorizarea microbiologică
46. Monitorizarea microbiologică este responsabilitatea fabricantului de
produse medicinale. Aceasta poate include monitorizarea mediului în care
este fabricat produsul úi monitorizarea produsului medicinal înainte de
iradiere, aúa cum se specifică în autorizaĠia de comercializare.
9
Nu se aplică.
Nu se aplică.
ANEXA 15
CALIFICAREA ùI VALIDAREA
Principiu
1. Prezenta Anexă descrie principiile calificării úi validării, care se
aplică în fabricaĠia produselor medicinale. FabricanĠii trebuie să identifice
activităĠile de validare care sunt necesare pentru a menĠine sub control
aspectele critice ale operaĠiilor lor specifice. Schimbările semnificative
privind facilităĠile, echipamentul úi procesele, care pot afecta calitatea
produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului,
pentru a determina scopul úi extinderea validării.
Planificarea validării
2. Toate activităĠile de validare trebuie planificate. Elementele cheie
ale programului de validare trebuie clar definite úi documentate într-un plan
standard de validare (PSV) sau în documente echivalente.
Documente
6. Trebuie să existe un protocol scris prin care să se specifice cum vor
fi conduse calificarea úi validarea. Protocolul trebuie să fie verificat úi
aprobat. Protocolul trebuie să menĠioneze etapele critice úi criteriile de
acceptabilitate.
1
7. Trebuie pregătit un raport care face referire la protocolul de
calificare úi/sau validare, care să prezinte pe scurt rezultatele obĠinute,
comentarii asupra deviaĠiilor observate, concluziile rezultate, incluzând
recomandările pentru schimbările care se impun pentru a corecta
deficienĠele. Orice schimbare faĠă de planul definit în protocol trebuie
documentată úi justificată corespunzător.
Calificarea
Calificarea proiectului
9. Primul element în validarea noilor facilităĠi, sisteme sau
echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr).
Calificarea instalării
11. Calificarea instalării (CI) trebuie efectuată atât pentru facilităĠile,
sistemele sau echipamentele noi cât úi pentru cele modificate.
Calificarea operaĠională
13. Calificarea operaĠională (CO) trebuie să urmeze după calificarea la
instalare.
2
b) teste care să includă o condiĠie sau un set de condiĠii care să cuprindă
limitele de operate inferioare úi superioare, denumite uneori condiĠiile ,,celui
mai rău caz”.
Calificarea performanĠei
16. Calificarea performanĠei (CP) trebuie să urmeze după finalizarea
reuúită a CI úi CO.
Validarea procesului
GeneralităĠi
20. CerinĠele úi principiile conturate în acest capitol se referă la
fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniĠială a
proceselor noi, validarea ulterioară a proceselor modificate úi revalidarea.
3
valideze procesele în timpul fabricaĠiei de rutină (validare concurentă).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare
retrospectivă).
Validarea prospectivă
24. Validarea prospectivă trebuie să includă, dar să nu se limiteze la,
următoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;
c) lista echipamentelor/facilităĠilor care trebuie să fie utilizate (incluzând
echipamentul de măsurare/monitorizare/înregistrare), împreună cu statutul
lor referitor la calibrare;
d) specificaĠiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, după caz;
f) controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate úi validarea analitică, după cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru înregistrarea úi evaluarea rezultatelor;
j) funcĠii úi responsabilităĠi;
k) calendarul propus.
4
26. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie să fie identice
ca mărime cu seriile care vor fi produse la scară industrială.
Validarea concurentă
28. În situaĠii excepĠionale, se poate accepta ca fabricaĠia de rutină să
înceapă înainte ca programul de validare să se termine.
Validarea retrospectivă
31. Validarea retrospectivă este acceptată numai în cazul proceselor
bine stabilite úi este nepotrivită atunci când au avut loc schimbări recente în
compoziĠia produsului, în procedurile de operare sau echipamente.
5
pentru a obĠine cantitatea necesară sau categoria de informaĠii necesare
pentru a valida retrospectiv procesul.
Validarea curăĠării
36. Validarea curăĠării trebuie făcută pentru a confirma eficacitatea
procedurii de curăĠare. ArgumentaĠia în alegerea limitelor urmelor de
produs, de agenĠi de curăĠare úi de contaminare microbiană trebuie să se
bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie să poată fi
realizabile úi verificabile.
6
42. Se pot utiliza, în mod excepĠional, produse care simulează
proprietăĠile fizico-chimice ale substanĠelor care trebuie îndepărtate, în locul
substanĠelor respective, dacă acestea sunt toxice sau periculoase.
Controlul schimbărilor
43. Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie măsurile care
trebuie luate, dacă se propune o schimbare referitoare la o materie primă,
component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau
locului de fabricaĠie), metoda de fabricaĠie sau de testare, sau orice altă
schimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului.
Procedurile de control al schimbărilor trebuie să asigure că sunt generate
date suficiente, care să demonstreze că procesul revizuit va conduce la
obĠinerea unui produs de calitatea dorită, conform cu specificaĠiile aprobate.
Revalidarea
45. Periodic, facilităĠile, sistemele, echipamentele úi procesele,
inclusiv curăĠarea, trebuie evaluate pentru a se confirma că acestea rămân
validate. Acolo unde nu s-au făcut modificări semnificative faĠă de statutul
validat, este suficientă pentru revalidare o verificare a evidenĠelor, pentru a
se stabili dacă facilităĠile, sistemele, echipamentele úi procesele îndeplinesc
cerinĠele pentru a fi revalidate.
Glosar
În cele ce urmează sunt definiĠi termenii utilizaĠi în prezenta anexă,
referitori la calificare úi validare, care nu apar în glosarul ghidului curent.
7
Calificarea performanĠelor – verificarea, pe bază de documente, care
atestă că facilităĠile sistemele úi echipamentele conectate împreună, pot
funcĠiona eficient úi reproductibil, conform metodelor aprobate pentru
proces úi a specificaĠiilor produsului.
„Cazul cel mai rău” - o condiĠie, sau un set de condiĠii care include limitele
superioare úi inferioare úi circumstanĠele procesării, prevăzute în procedurile
standard de operare, care asigură cea mai mare úansă de eúec a procesului
sau a produsului, în comparaĠie cu condiĠiile ideale. Astfel de condiĠii nu
induc neapărat un eúec de proces sau produs.
8
Validarea curăĠării - dovada, pe bază de documente, a faptului că o
procedură de curăĠenie aprobată va furniza echipament corespunzător pentru
procesarea produsului medicinal.
9
ANEXA 16
1. Scop
1.1. Prezenta anexă oferă îndrumări privind certificarea de către o
persoană calificată úi eliberarea seriei în cadrul ComunităĠii Europene(CE)
sau SpaĠiului Economic European(SEE) a produselor medicinale care deĠin o
autorizaĠie de comercializare sau sunt destinate exportului. CerinĠele
legislative relevante sunt incluse în art. 57 din Norma sanitară veterinară
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul
preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa
Alimentelor nr. 187/2007, cu modificările úi completările ulterioare.
Prezenta anexă se referă în special la acele cazuri în care o serie are diferite
etape de fabricaĠie sau testare efectuate în locuri diferite sau de către
fabricanĠi diferiĠi úi în cazul în care o serie de produs intermediar sau vrac
este divizată în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se referă úi la
eliberarea seriilor importate în CE/SEE din Ġări terĠe, indiferent dacă există
sau nu un acord de recunoaútere mutuală între statele membre úi Ġara terĠă.
Prezentul ghid se poate aplica de asemenea úi produsele medicinale pentru
investigaĠie clinică pentru care pot exista prevederi legale specifice úi, mai
ales, anexa 13 a prezentului ghid.
1
2. Principiu
2.1. Fiecare serie de produs finit trebuie să fie certificată de către o
persoană calificată din CE/SEE înainte de a fi eliberată pentru vânzare în
CE/SEE sau pentru export.
3. Introducere
3.1 FabricaĠia, incluzând testarea calităĠii unei serii de produs
medicinal are loc în etape care pot fi efectuate în locuri diferite úi de către
fabricanĠi diferiĠi. Fiecare etapă trebuie efectuată în acord cu respectiva
autorizaĠie de comercializare, cu regulile de bună practică de fabricaĠie úi cu
legislaĠia naĠională în vigoare úi trebuie luată în considerare de către
persoana calificată care certifică seria de produs finit înainte de eliberarea pe
piaĠă.
3.3 Atunci când anumite etape de fabricaĠie au loc într-o Ġară terĠă este
totuúi o cerinĠă ca fabricaĠia úi controlul să fie în acord cu autorizaĠia de
comercializare, fabricantul să fie autorizat în acord cu legile statului
respectiv úi fabricaĠia să se facă în conformitate cu regulile de bună practică
de fabricaĠie, cel puĠin echivalentă cu cea din CE.
2
3.4 Anumite cuvinte folosite în prezenta anexă au anumite sensuri
atribuite, aúa cum sunt definite în glosar.
4. GeneralităĠi
4.1 O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaĠie,
import, testare úi depozitare înainte de eliberare, efectuate în locuri diferite.
Fiecare loc trebuie să fie aprobat prin una sau mai multe autorizaĠii de
fabricaĠie úi trebuie să aibă la dispoziĠia sa cel puĠin o persoană calificată.
Totuúi, indiferent de numărul de locuri implicate, corecta fabricaĠie a unei
anumite serii de produs, trebuie să fie responsabilitatea totală a persoanei
calificate care certifică eliberarea produsului finit.
4.2 Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate úi
eliberate în locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaĠie de
comercializare comunitară poate nominaliza locuri de eliberare a seriei în
mai mult de un stat membru, iar o autorizaĠie naĠională poate de asemenea,
să nominalizeze mai multe locuri pentru eliberare. În acest caz, deĠinătorul
autorizaĠiei de comercializare úi al fiecărui loc autorizat să elibereze seriile
de produs trebuie să fie capabili să identifice locul în care orice serie
particulară a fost eliberată úi persoana calificată care a fost responsabilă de
certificarea acelei serii.
4.4 Acordul menĠionat mai sus este necesar ori de câte ori o persoană
calificată doreúte să se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate.
Acordul trebuie să fie în conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid.
Persoana calificată care certifică seria de produs finit trebuie să se asigure că
prevederile acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie să fie
adecvată relaĠiei dintre părĠi; de exemplu o procedură standard de operare în
3
cadrul unei companii sau un contract oficial între companii diferite chiar
dacă acestea fac parte din acelaúi grup.
4
făcută de o persoană calificată a deĠinătorului autorizaĠiei de fabricaĠie
responsabil pentru eliberarea seriei pe piaĠă, care îúi poate asuma personal
responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare
confirmarea primelor etape de către persoana calificată responsabilă pentru
acele etape.
5.4 Dintr-o serie de produs vrac se obĠin în locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaĠii de
comercializare.
Acest lucru se poate întâmpla, de exemplu pentru o autorizaĠie de
comercializare naĠională, când toate locurile sunt într-un stat membru sau,
pentru o autorizaĠie de comercializare comunitară când locurile sunt în mai
mult de un stat membru.
5
5.4.3 În toate situaĠiile de obĠinere a produselor finite în locuri diferite
sub o singură autorizaĠie de comercializare, trebuie să existe o persoană, în
mod normal persoana calificată a fabricantului seriei de produs vrac, care are
toată responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate
dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este să se informeze
asupra tuturor problemelor de calitate raportate pentru oricare din seriile de
produs finit úi să coordoneze orice acĠiuni necesare ivite ca urmare a unor
probleme legate de seria de produs vrac.
Deoarece numerele de serie ale produsului vrac úi ale produsului finit nu
sunt în mod necesar aceleaúi, trebuie să existe o legătură documentată între
cele două numere astfel încât să se poată stabili istoricul lor.
5.5 Dintr-o serie de produs vrac se obĠin în locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaĠii de
comercializare diferite.
Acest lucru se poate întâmpla de exemplu, atunci când o organizaĠie
multinaĠională deĠine autorizaĠii de comercializare naĠionale pentru un
produs în mai multe state membre sau când un fabricant de generice
achiziĠionează produse vrac pe care le ambalează úi eliberează pentru
vânzare sub propria sa autorizaĠie de comercializare.
6
nu au fost certificate conform autorizaĠiei sale de comercializare úi le
eliberează sub propria sa autorizaĠie de fabricaĠie, în acord cu propria sa
autorizaĠie de comercializare.
În această situaĠie o persoană calificată a cumpărătorului trebuie să
certifice seria de produs finit înainte de eliberare. Făcând acest lucru poate,
fie să-úi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaĠie, fie să ia în
considerare confirmarea seriei de către o persoană calificată a vânzătorului
fabricant.
6.1 GeneralităĠi
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de către un importator
aúa cum este definit în glosarul prezentei anexe.
6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie să fie testate în CE/SEE
înainte de certificarea seriei de produs finit de către o persoană calificată, cu
excepĠia cazurilor când un acord de recunoaútere mutuală între CE úi Ġara
terĠă este operaĠional. Importul úi testarea nu este obligatoriu să se realizeze
în acelaúi stat membru.
7
6.2 O serie întreagă sau o parte a unei serii dintr-un produs
medicinal este importată
Seria întreagă sau partea din serie trebuie să fie certificată de o
persoană calificată a importatorului înainte de eliberare. Această persoană
calificată poate lua în considerare confirmarea verificării, prelevării sau
testării seriei importate de către o persoană calificată a altui deĠinător de
autorizaĠie de fabricaĠie (de ex. din CE/SEE).
6.3 O parte a seriei de produs finit este importată după ce o altă parte
a aceleiaúi serii a fost importată anterior la acelaúi sau într-un loc diferit.
6.3.3 Când sunt eliberate părĠi diferite ale unei serii pe baza aceleiaúi
autorizaĠii de comercializare, o persoană, în mod normal persoana calificată
a importatorului primei părĠi a seriei, trebuie să-úi asume întreaga
responsabilitate de a asigura că sunt păstrate înregistrări referitoare la
importul tuturor părĠilor din acea serie úi că distribuĠia tuturor părĠilor seriei
poate fi urmărită în CE/SEE. Persoana calificată trebuie să cunoască orice
probleme de calitate raportate în legătură cu orice parte a seriei úi trebuie să
coordoneze orice acĠiuni necesare referitoare la aceste probleme úi la
rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între toĠi
importatorii implicaĠi.
8
6.4 Locul de prelevare pentru testare este în CE/SEE.
6.4.1 Probele trebuie să fie reprezentative pentru serie úi trebuie să fie
testate în CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea să
fie făcută în timpul procesării din Ġara terĠă. De exemplu, probe pentru
testarea sterilităĠii pot fi prelevate cel mai bine în timpul operaĠiei de
umplere. Totuúi pentru a reprezenta o serie după depozitare úi transport,
trebuie luate unele probe úi după primirea seriei în CE/SEE.
6.4.2 Atunci când orice probe se prelevează în Ġara terĠă, acestea
trebuie să fie transmise în aceleaúi condiĠii ca úi seria pe care o reprezintă,
sau, dacă sunt transmise separat, trebuie să se demonstreze că probele sunt
încă reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea úi monitorizarea
condiĠiilor de depozitare úi transport. Atunci când persoana calificată doreúte
să se bazeze pe testarea probelor prelevate în Ġara terĠă, acest lucru trebuie
justificat pe baze tehnice.
9
a. seria úi fabricaĠia sa sunt în conformitate cu prevederile autorizaĠiei de
comercializare, inclusiv autorizaĠia necesară pentru import, unde este cazul;
b. fabricaĠia s-a efectuat în acord cu buna practică de fabricaĠie sau, în cazul
unei serii importate dintr-o Ġară terĠă, în acord cu standarde de bună practică
de fabricaĠie cel puĠin echivalente cu cele din CE.
c. principalele procese de fabricaĠie úi de testare au fost validate; s-au luat în
considerare condiĠiile actuale de fabricaĠie úi înregistrările fabricaĠiei;
d. orice deviaĠii sau schimbări planificate în fabricaĠie sau controlul calităĠii
au fost autorizate de persoane responsabile în acord cu un sistem definit.
Orice schimbări care necesită variaĠii ale autorizaĠiilor de comercializare sau
de fabricaĠie au fost anunĠate úi autorizate de autoritatea competentă;
e. toate verificările úi testările necesare au fost efectuate, incluzând orice
prelevări, inspecĠie, teste úi verificări suplimentare iniĠiate din cauza
deviaĠiilor sau schimbărilor planificate;
f. toată documentaĠia de fabricaĠie úi control necesară a fost completată úi
aprobată de persoanele autorizate pentru acest scop;
g. toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a
calităĠii;
h. în plus, persoana calificată trebuie să Ġină seama úi de alĠi factori pe care îi
cunoaúte úi care sunt importanĠi pentru calitatea seriei.
O persoană calificată poate avea úi alte sarcini suplimentare, în acord cu
legislaĠia naĠională sau procedurile administrative.
10
9. Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anexă sunt folosite cu un
anumit înĠeles, definit mai jos. De asemenea, trebuie să se facă referire úi la
glosarul din partea generală a ghidului.
11
ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRICĂ
1. Principiu
1.1 DefiniĠia eliberării parametrice utilizată în prezenta anexă, se
bazează pe cea propusă de OrganizaĠia Europeană pentru Calitate: ,,Un
sistem de eliberare care conferă siguranĠa că produsul este de calitatea
intenĠionată, pe baza informaĠiilor colectate pe parcursul procesului de
fabricaĠie úi a conformităĠii cu cerinĠele de bună practică de fabricaĠie
specifice referitoare la eliberarea parametrică “.
2. Eliberarea parametrică
2.1 Este recunoscut faptul că un set cuprinzător de teste úi controale în
proces poate furniza o siguranĠă mai mare că produsul finit îndeplineúte
specificaĠia, decât testarea produsului finit.
3.2 Un test de sterilitate oferă numai prilejul detectării unui eúec major
al sistemului de asigurare a sterilităĠii provocat de limitările statistice ale
metodei.
1
3.3 Eliberarea parametrică poate fi autorizată dacă datele care
demonstrează procesarea corectă a seriei furnizează suficientă siguranĠă prin
ele însele că procesul proiectat úi validat să asigure sterilitatea produsului a
fost realizat.
2
3.13 Trebuie să existe un sistem pentru a controla contaminarea
microbiologică a produsului înainte de sterilizare.
4. Glosar
3
b) cunoaúterea úi, dacă este posibil, controlul contaminării
microbiologice a materiilor prime úi a adjuvanĠilor (de exemplu gaze úi
lubrifianĠi);
c) controlul contaminării procesului de fabricaĠie pentru a evita
pătrunderea úi multiplicarea microorganismelor în produs. Aceasta se
realizează de obicei prin curăĠarea úi igienizarea suprafeĠelor de contact cu
produsul, prin prevenirea contaminării purtate de aer prin manipulare în
camere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului
úi, dacă este aplicabil, prin etape de filtrare;
d) prevenirea intersectării dintre fluxurile de produse sterile úi ne-
sterile;
e) menĠinerea integrităĠii produsului;
f) procesul de sterilizare;
g) ansamblul sistemului calităĠii care conĠine sistemul de asigurare a
sterilităĠii, de exemplu controlul schimbării, instruire, proceduri scrise,
verificări ale eliberării, întreĠinere preventivă planificată, modul de analiză a
eúecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.
4
A fost adoptată ca Partea a II a a Ghidului GMP.
ANEXA 19
1. Scop
1.1 Prezenta anexă la ghidul de bună practică de fabricaĠie pentru produse
medicinale veterinare oferă îndrumări privind luarea úi păstrarea probelor de referinĠă de
materii prime, materiale de ambalare sau produse finite úi de contraprobe de produs finit.
2. Principiu
2.1 Probele se păstrează în două scopuri: în primul rând, pentru a furniza o probă
pentru testarea analitică úi, în al doilea rând, pentru a furniza o mostră din produsul finit.
Probele se pot încadra astfel în 2 categorii:
2.2 Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, aúa
cum se precizează în secĠiunile 7 úi 8, să păstreze probe de referinĠă úi/sau contraprobe
din fiecare serie de produs finit úi să păstreze o probă de referinĠă dintr-o serie de
materie primă (cu unele excepĠii – de văzut punctul 3.2 de mai jos) úi/sau de produs
intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie să păstreze probe de referinĠă din fiecare
1
serie de materiale de ambalare primară úi materiale de ambalare inscripĠionate.
Materialele inscripĠionate care sunt disponibile ca parte componentă a contraprobei
úi/sau probei de referinĠă a produsului finit pot fi acceptate.
3. Durata de păstrare
3.1 Probele de referinĠă úi contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie
păstrate cel puĠin un an după data de expirare. Proba de referinĠă trebuie păstrată în
ambalajul său primar sau în ambalaj compus din acelaúi material ca recipientul primar în
care produsul este pus pe piaĠă.
3.2 Probele de materii prime (altele decât solvenĠii, gazele sau apa folosită în
procesul de fabricaĠie) trebuie păstrate cel puĠin doi ani după data de eliberare a
produsului. Această perioadă poate fi scurtată dacă perioada de stabilitate a materialului,
aúa cum este indicată în specificaĠia relevantă, este mai scurtă. Materialele de ambalare
trebuie păstrate pe perioada de valabilitate a produsului finit respectiv.
4.2 Dacă este cazul, trebuie urmate cerinĠele naĠionale referitoare la mărimea
probelor de referinĠă úi dacă este necesar, a contraprobelor.
4.3 Probele de referinĠă trebuie să fie reprezentative pentru seria de materie primă,
produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot fi luate, de
asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificilă parte a unui proces (de ex. începutul sau
sfârúitul unui proces). În cazul în care o serie este ambalată în două sau mai multe
operaĠii de ambalare distincte, cel puĠin o contraprobă trebuie luată din fiecare operaĠie
2
de ambalare individuală. Orice excepĠie propusă de la aceasta trebuie justificată úi
agreată de autoritatea competentă.
4.4 Trebuie să se asigure că toate materialele úi echipamentele analitice necesare
sunt încă disponibile, sau pot fi uúor obĠinute, pentru a efectua toate testele din
specificaĠie un an după data de expirare a ultimei serii fabricate.
5. CondiĠii de depozitare
5.1 Depozitarea probelor de referinĠă ale produselor finite úi ale substanĠelor
active trebuie făcută în acord cu Ghidul privind Declararea condiĠiilor de depozitare a
medicamentelor úi substanĠelor active.
6. Acorduri scrise
6.1 Atunci când deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare nu este aceeaúi entitate
legală cu locul responsabil de eliberarea seriei în cadrul SEE, responsabilitatea pentru
luarea úi păstrarea probelor de referinĠă/contraprobelor trebuie definită într-un acord
scris între cele două părĠi, în conformitate cu prevederile Capitolului 7 al Ghidului de
bună practică de fabricaĠie. Aceasta se aplică, de asemenea, atunci când orice activitate
de fabricaĠie sau eliberare a seriei se efectuează într-un alt loc faĠă de cel care are
întreaga responsabilitate a seriei pe piaĠa din SEE, iar înĠelegerile dintre diferitele locuri
pentru luarea úi păstrarea de probe de referinĠă úi contraprobe trebuie definite într-un
acord scris.
6.3 Atunci când mai mult de un loc de fabricaĠie este implicat în fabricaĠia
produsului finit, existenĠa acordurilor scrise este esenĠială pentru a controla luarea úi
localizarea probelor de referinĠă úi contraprobelor.
7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o Ġară din afara SEE:
3
7.2.1 Atunci când există un acord de recunoaútere mutuală operaĠional, probele de
referinĠă pot fi luate úi depozitate la locul de fabricaĠie. Acest lucru trebuie inclus într-un
acord scris (aúa cum se face referire în secĠiunea 6 de mai sus) între importator/locul de
eliberare a seriei úi fabricantul situat în afara SEE.
8.2 În acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci când există un acord de
recunoaútere mutuală operaĠional úi probele de referinĠă sunt păstrate la un fabricant
dintr-o Ġară din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie
păstrate în SEE.
8.4 Atunci când mai mult de un loc de fabricaĠie din SEE este implicat în
fabricaĠia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea pentru luarea úi
depozitarea contraprobelor trebuie definită într-un acord scris între părĠile implicate, în
funcĠie de fiecare produs.
10.2 Dacă nu poate să facă toate acordurile necesare, fabricantul poate delega un
alt fabricant. DeĠinătorul autorizaĠiei de comercializare este responsabil de această
delegare úi de furnizarea tuturor informaĠiilor necesare autorităĠii competente. În plus,
deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare trebuie, în conexiune cu conformitatea
acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referinĠă úi a contraprobelor, să se
consulte cu autoritatea competentă din fiecare stat membru al UE în care orice serie încă
neexpirată a fost pusă pe piaĠă.
Aceste cerinĠe se aplică, de asemenea, úi în eventualitatea închiderii unui fabricant
localizat în afara SEE. În asemenea situaĠii, importatorul are, în particular,
responsabilitatea să se asigure că există acorduri corespunzătoare úi că autorităĠile
competente sunt consultate.
5
PARTEA a III-a
CUPRINS:
1
GHID PENTRU ÎNTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAğIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. ConĠinutul dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
I. INTRODUCERE
2.5 De câte ori este posibil, în loc de naraĠiune trebuie folosite planuri
simple, schiĠe sau planuri generale schematice. Acestea trebuie să se
încadreze pe o coală format A4.
2
II. SCOP
3
- Proprietarul sistemului calităĠii;
- InformaĠii privind activităĠile acreditate úi certificate ale companiei, scopul
acreditărilor, data úi numele autorităĠilor de notificare;
- InformaĠii cu privire la autoritatea de supraveghere competentă úi
data/datele ultimei/ultimelor inspecĠii.
3. PERSONAL
4
- Personalul cheie; cerinĠe privind calificările, experienĠa úi
responsabilităĠile;
- Scurtă descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniĠială úi continuă, procedura de calificare a personalului;
- CerinĠe privind sănătatea personalului angajat în producĠie úi în activităĠi
speciale.
4. SPAğII ùI ECHIPAMENTE
4.1 SpaĠii
- Scurtă descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul úi vechimea
clădirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaĠie, indicând scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producĠie, incluzând clasificarea încăperilor úi
diferenĠele de presiune între zonele adiacente, indicând în Anexa 4
activităĠile de producĠie din încăperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase úi sensibilizante.
4.2 Echipamente
- Scurtă descriere a echipamentelor importante din producĠie úi din laborator;
ataúaĠi lista acestora în Anexa 6.
5
4.3 ÎntreĠinere
- Descrierea sistemului de întreĠinere preventivă, a responsabilităĠilor úi a
sistemului de înregistrare.
5. DOCUMENTAğIA
6. FABRICAğIA
6
- Fluxurile operaĠiilor de fabricaĠie pentru fiecare tip de produs/ formă
dozată úi secĠie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare úi informaĠii
privind sistemele închise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurtă descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea măsurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practică
de fabricaĠie a producătorilor de substanĠe active.
7. CONTROLUL CALITĂğII
8. CONTRACTUL DE FABRICAğIE
7
9. DISTRIBUğIA, RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA
PRODUSELOR
10. AUTOINSPECğIILE
8
MANAGEMENTUL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALITĂğII
(ICH Q9)
1.INTRODUCERE
9
management al riscului între diferitele părĠi interesate este dificilă, deoarece
fiecare parte interesată percepe posibilitatea apariĠiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariĠie a fiecărui fenomen nociv úi poate
atribui gravităĠi diferite fiecărui astfel de fenomen nociv. În domeniul
farmaceutic, în ciuda diversităĠii părĠilor interesate, de la pacienĠi úi medici
până la stat úi industrie, protecĠia pacientului prin managementul riscului în
domeniul calităĠii trebuie considerată ca fiind de cea mai mare importanĠă.
Fabricarea úi utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implică un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confruntă calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de înĠeles că, în cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie menĠinută pe toată durata sa de viaĠă, astfel încât
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia să nu difere de cele
utilizate în studiile clinice. O abordare eficientă de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura ulterior calitatea superioară a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare úi control al problemelor de calitate care pot apărea în timpul
dezvoltării úi fabricaĠiei. În plus, utilizarea managementului riscului în
domeniul calităĠii poate îmbunătăĠi procesul de luare a deciziilor în cazul
apariĠiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului în
domeniul calităĠii poate facilita luarea de decizii precum úi îmbunătăĠi
calitatea acestora, poate spori încrederea autorităĠilor de reglementare în
capacitatea companiei de soluĠionare a riscurilor potenĠiale úi poate influenĠa
pozitiv amploarea úi nivelul de supraveghere din partea autorităĠii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematică a
managementului riscului în domeniul calităĠii. Acesta este utilizat ca
document de bază sau resursă independentă de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijină totuúi úi vine în completarea practicilor, standardelor úi
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare. Documentul oferă în special îndrumări cu privire la principiile
úi câteva dintre instrumentele de management al riscului în domeniul calităĠii
care pot permite atât autorităĠilor de reglementare cât úi industriei să ia
decizii mai eficiente úi bazate pe risc în ceea ce priveúte calitatea
substanĠelor úi produselor medicinale pe toată durata acestora de viaĠă.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerinĠe din partea
autorităĠilor de reglementare în afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care să
folosească instrumente recunoscute úi/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este întotdeauna adecvată úi nici necesară,
10
fiind acceptabilă úi punerea în practică a unor procese informale de
management al riscului (care să folosească instrumente empirice úi/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvată a managementului riscului în
domeniul calităĠii poate uúura îndeplinirea obligaĠiilor industriei de a se
conforma cerinĠelor de reglementare, dar nu clarifică úi nu se substituie unei
comunicări adecvate între industrie úi autorităĠile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
11
domeniul calităĠii, putându-se utiliza úi alte modele. Accentul pus pe fiecare
componentă din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sănătos are în vedere toate elementele úi la un nivel de detaliu proporĠional
cu riscul specific.
Estimarea riscului
Identificarea riscului
Evaluarea riscului
Comunicarea riscului
Controlul riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieúire/rezultatele procesului de
management al riscului în
domeniul calităĠii
Re-examinarea riscului
Re-examinarea evenimentelor
12
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaĠiilor care susĠin o astfel de decizie.
Notă: MenĠiunea „inacceptabil” din diagramă nu se referă numai la cerinĠe
statutare, legislative sau de reglementare ci úi la nevoia de revenire la
procesul de măsurare a riscului.
4.1 ResponsabilităĠi
De cele mai multe ori, activităĠile de management al riscului în
domeniul calităĠii se desfăúoară în cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci când se formează echipele, acestea trebuie să includă experĠi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanică, de reglementare, operaĠii de producĠie, vânzări úi
marketing, juridic, statistic úi clinic) în afară de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului în domeniul calităĠii.
13
identificarea unui lider úi a resurselor necesare;
14
úi precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc încrederea în rezultat
úi/sau ajută la identificarea limitărilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaĠiei dintre cunoaúterea incompletă a unui proces úi variabilitatea
prevăzută sau neprevăzută a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaúterii útiinĠifice, ale útiinĠei farmaceutice úi de înĠelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile în care
poate eúua un proces, sursele de variabilitate ) úi probabilitatea depistării
problemelor.
Rezultatul estimării riscului este fie o apreciere cantitativă, fie o
descriere calitativă a unui domeniu de risc. Atunci când riscul este exprimat
cantitativ, se utilizează o probabilitate numerică. În mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum „superior”, „mediu”
sau „inferior”, care trebuie definiĠi cât se poate de detaliat. Câteodată se
utilizează o „scară de risc” pentru a defini în continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. În estimarea cantitativă a riscului, o estimare a riscului
dezvăluie probabilitatea unei consecinĠe specifice, pornind de la un set de
condiĠii generatoare de risc. Estimarea cantitativă a riscului este deci utilă
pentru câte o consecinĠă luată separat. În mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizează o măsură de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate úi probabilitate úi obĠinerea unei
estimări generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativă a riscului.
15
Reducerea riscului se bazează pe procesele de micúorare sau evitare a
riscului în domeniul calităĠii atunci când acesta depăúeúte un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta în acĠiuni de
reducere úi probabilităĠii de apariĠie a aspectului nociv. Procesele care
îmbunătăĠesc posibilitatea de depistare a pericolelor úi riscurilor în domeniul
calităĠii pot fi utilizate úi în cadrul strategiei de control al riscului. Punerea în
practică a măsurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri în sistem
sau accentua importanĠa altor riscuri deja existente. De aici rezultă că, după
punerea în practică a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat să se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica úi evalua posibilele
modificări ale riscului.
Acceptarea riscului reprezintă o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficială de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasivă, în care riscurile reziduale nu sunt specificate. În cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca úi cele mai bune practici de
management al riscului în domeniul calităĠii să nu elimine în totalitate riscul.
În astfel de condiĠii, se poate conveni că s-a aplicat o strategie adecvată de
management al riscului în domeniul calităĠii úi că riscul în domeniul calităĠii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de mulĠi parametri úi trebuie decis de la caz la caz.
16
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie să fie un demers permanent al
procesului de management al calităĠii. Trebuie implementat un mecanism
care să re-examineze sau să monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce în ecuaĠie cunoútinĠe úi experienĠe noi. După declanúarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie să fie aplicat în
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniĠiale
de management al riscului, indiferent dacă aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evaluării produsului, ale inspecĠiilor,
auditurilor úi controlului schimbărilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primară descoperită în urmare a investigării eúecurilor, retrageri). FrecvenĠa
oricărei re-examinări trebuie să se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(secĠiunea 4.4).
17
analiza arborelui eúecului (FTA);
18
Instruirea personalului angajat atât în industrie cât úi în cadrul
autorităĠilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului în domeniul calităĠii asigură o mai bună înĠelegere a proceselor
decizionale úi dă încredere în rezultatele managementului riscului în
domeniul calităĠii.
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie integrat în
operaĠiile existente úi trebuie documentat adecvat. Anexa II oferă exemple
de situaĠii în care utilizarea procesului de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura informaĠii care pot fi utilizate apoi într-o
gamă diversă de operaĠii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerată definitivă sau exhaustivă. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerinĠe faĠă de cerinĠele reglementărilor actuale.
Exemple pentru industrie úi operaĠii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calităĠii
dezvoltare
gestionarea materialelor
producĠie
ambalare úi etichetare
19
importantă în dezvoltarea de politici úi ghiduri care să integreze úi să sprijine
practicile de management al riscului în domeniul calităĠii.
7. DEFINIğII
Ciclul de viaĠă al produsului medicinal – toate fazele din viaĠa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniĠială, trecând prin punerea pe piaĠă úi până la
încetarea fabricaĠiei produsului medicinal
20
Acceptarea riscului – decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Parte interesată – orice individ, grup sau organizaĠie care pot influenĠa,
suferi, influenĠa sau se pot percepe ei însuúi ca fiind afectaĠi de risc. Factorii
de decizie pot fi úi părĠi interesate. În scopul acestui ghid, principalele părĠi
21
interesate sunt pacienĠii, profesioniútii din domeniul sănătăĠii, autorităĠile de
reglementare úi industria
8. BIBLIOGRAFIE
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
22
ISO 7870:1993 - Control Charts
23
Anexa I: Metode úi instrumente de management al riscului
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
24
Domenii posibile de utilizare
25
Domenii posibile de utilizare
26
HACCP este foarte utilă în situaĠiile în care înĠelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinzătoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaĠia de
management al riscului care uúurează monitorizarea punctelor critice nu
numai în procesul de fabricaĠie dar úi în alte faze ale ciclului de viaĠă.
27
3) o clasificare relativă a pericolelor prin utilizarea unei combinaĠii între
gravitate úi probabilitatea de apariĠie;
4) identificarea posibilelor măsuri de remediere.
28
când managementul doreúte o evaluare atât calitativă cât úi cantitativă a
riscurilor în cadrul aceluiaúi cadru organizaĠional.
histograme
diagrame Pareto
29
Anexa II: Posibile aplicaĠii ale managementului riscului în
domeniul calităĠii
Documentare
Instruire úi educaĠie
NeconformităĠi de calitate
30
- Pentru a facilita comunicarea riscului úi a stabili acĠiunea adecvată de
remediere a unei neconformităĠi importante a produsului medicinal,
împreună cu autorităĠile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecĠie
Re-examinarea periodică
31
Managementul schimbării/controlul schimbării
PerfecĠionarea continuă
32
II.3 Managementul riscului în domeniul calităĠii ca parte componentă a
dezvoltării
Proiectarea facilităĠilor/echipamentului
33
reducerea contaminării
prevenirea amestecărilor;
Calificarea facilităĠilor/echipamentului/utilităĠilor
34
CurăĠarea echipamentului úi controlul mediului înconjurător
Calibrare/întreĠinere preventivă
Materie primă
35
Utilizarea materialelor
Validare
- Pentru identificarea scopului úi a amplorii activităĠilor de verificare,
calificare úi validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente úi
metode de curăĠare)
- Pentru stabilirea amplorii activităĠilor de urmărire (de ex. prelevare,
monitorizare úi revalidare)
- Pentru a face distincĠia între etapele critice sau necritice de proces, în
vederea facilitării proiectării studiului de validare
36
Planificarea producĠiei
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care să protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Controlul etichetelor
37
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE ÎN
DOMENIUL FARMACEUTIC
SISTEMUL CALITĂğII ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al ConferinĠei InternaĠionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele GMP regionale, standardele ISO úi ICH Q7
1.4.RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în
domeniul calităĠii
1.7.ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
1.8.Manualul CalităĠii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
2.3. Planificarea calităĠii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea internă
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activităĠilor contractate úi a materialelor achiziĠionate
2.8. Managementul schimbării dreptului de proprietate asupra produsului
3. ÎmbunătăĠirea continua a performanĠei procesului úi calităĠii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de viaĠă
3.2. Elementele sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4. Continua îmbunătăĠire a sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calităĠii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni úi externi cu impact asupra sistemului
calităĠii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei úi monitorizării realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
38
1. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
39
produs, recunoscând diferenĠele dintre acestea úi diferitele obiective ale
fiecărei etape (a se vedea SecĠiunea 3).
În scopul acestui ghid, ciclul de viaĠă a produsului include
următoarele activităĠi tehnice referitoare la produsele noi úi cele existente:
Dezvoltarea farmaceutică
FabricaĠia comercială
- Eliberare;
40
- Depozitare;
Întreruperea producĠiei
- Păstrarea documentelor;
- Păstrarea probelor;
1.3. RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele BPF regionale, standardele ISO úi ICH
Q7
41
oportunităĠi de îmbunătăĠire a modalităĠilor de reglementare bazate pe
cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
42
Q10 în mod eficace úi cu succes. Aceúti facilitatori vor uúura atingerea
obiectivelor descrise în SecĠiunea 1.5 de mai sus, punând la dispoziĠie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care să se
bazeze pe cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc.
43
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate în manieră adecvată úi
proporĠionată fiecărei etape a ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferitele obiective úi cunoútinĠe disponibile pentru fiecare etapă.
44
(c) Identificarea proceselor sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
precum úi succesiunea, legăturile úi interdependenĠele acestora. HărĠile de
proces úi diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii în manieră vizuală a proceselor sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic;
2. Responsabilitatea conducerii
45
(5) să analizeze performanĠa procesului, calitatea produsului precum
úi la sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(6) să sprijine îmbunătăĠirea continuă;
(7) să angajeze resurse adecvate.
46
2.4. Gestionarea resurselor
47
al calităĠii materialelor achiziĠionate. Aceste procese trebuie să încorporeze
gestionarea riscului în domeniul calităĠii úi constau în:
48
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaĠa
49
activităĠi precum păstrarea documentelor úi probelor, evaluarea continuă a
produsului (de ex. soluĠionarea reclamaĠiilor úi studiile de stabilitate) úi
raportarea în acord cu cerinĠele de reglementare.
50
(a) Să folosească managementul riscului în domeniul calităĠii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri úi atribute
referitoare la substanĠa activă, materialele úi componentele produsului
medicinal, unităĠile úi condiĠiile de operare a echipamentelor, controale în
proces, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi frecvenĠa de
monitorizare úi control. Strategia de control trebuie să uúureze reacĠia la timp
úi acĠiunile corective úi preventive adecvate;
51
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanĠei procesului
úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului
52
Tabel II: Aplicarea sistemului de acĠiuni corective úi acĠiuni preventive
pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului
53
(a) Pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul
riscului în domeniul calităĠii. Nivelul de efort úi caracter oficial al evaluării
trebuie să fie proporĠional cu nivelul de risc;
54
(1) Rezultatele inspecĠiilor úi constatările autorităĠilor de reglementare,
auditurilor úi ale altor evaluări, úi angajamentele fată de autorităĠile de
reglementare;
55
Tabel IV: Aplicarea analizei de către conducere asupra performanĠei
procesului úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a
produsului
56
(2) Răspuns cu privire la activităĠile contractate;
57
5. Glosar
58
Răspuns/ReacĠie în avans:
Răspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de către rezultatele
sau efectele acestuia
ReacĠie în avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (DicĠionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Răspunsul/ReacĠia în avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control în cursul procesului úi din punct de vedere conceptual în
managementul calităĠii. (ICH Q10)
59
Calitate: Gradul în care un set de proprietăĠi inerente unui produs, sistem
sau proces îndeplinesc cerinĠele. (ICH Q9)
60
ANEXA 1
61
ANEXA 2
62
au fost explicate în SecĠiunea 2. Următoarea bară orizontală listează
elementele SCF care reprezintă principalii stâlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat úi proporĠional pentru fiecare etapă a
ciclului de viaĠă recunoscând oportunităĠile de identificare a zonelor pentru
îmbunătăĠire continuă.
63
CERINğE INTERNAğIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAğIE
64
Acest certificat poate fi utilizat pentru substanĠe farmaceutice active úi
produse medicinale de investigaĠie clinică utilizare în autorizaĠii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptată conform Glosarului.
Aceste cerinĠe armonizate au fost agreate bilateral de către Uniunea
Europeană cu autorităĠile de reglementare din următoarele Ġări: Australia,
Canada, Israel, Japonia, ElveĠia úi Noua Zeelandă.
1. Name of product
Denumirea produsului
2. Importing country
ğara importatoare
4. Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaĠie
65
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
quality control sites
Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate unităĠile
de fabricaĠie úi de control al calităĠii
13. Comments
Comentarii
1 Name of product
Denumirea produsului
66
Denumirea comercială în Ġara importatoare. Nr. de cod menĠionat în aplicaĠia
pentru studiu clinic în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
2 Importing Country
ğara importatoare
4 Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) úi conĠinutul per unitatea dozată pentru toate
substanĠele active/ingredientele.
This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta conĠinutul din container, din sticle, blistere etc.
67
prin care se poate identifica istoricul producĠiei úi distribuĠiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaĠie
9 Expiry date
Data expirare
68
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP úi /sau nr. de referinĠă Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Rezultatele analizelor
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaĠiile autorizate, toate rezultatele obĠinute úi
referinĠele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat úi ataúat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizări
14 Certification statement.
Declararea certificării
69
Prin prezenta certific faptul că informaĠiile mai sus menĠionate sunt reale úi
corecte. Acestă serie de produs a fost fabricată, inclusiv ambalată/etichetată
úi controlată în unităĠile mai sus menĠionate, în conformitate cu cerinĠele
GMP prevăzute de către autoritatea naĠională de reglementare úi cu
specificaĠiile din autorizaĠia de comercializare din Ġara importatoare sau cu
specificaĠiile din dosar în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
Înregistrările referitoare la fabricaĠia, ambalarea úi analizele de serie au
fost revizuite úi s-a constatat conformitatea acestora cu cerinĠele GMP.
Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele úi adresele, dacă sunt menĠionate mai multe unităĠi la
punctul10.
17 Date of signature
Data întocmirii
70
FORMATUL CERTIFICATULUI PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTICĂ DE
FABRICAğIE
.
Certificat Nr: / /RO
Certificate No: / /RO
Partea 1
Part 1
Emis în urma unei inspecĠii în conformitate cu prevederile art. 80 (5) al Directivei 2001/82/CE.*
Issued following an inspection in accordance with Art. 80 (5) of Directive 2001/82/EC.*
sau
or
Emis în baza prevederilor Acordului de Recunoaútere Mutuală între Uniunea Europeană úi
[Partenerul ARM].*
Issued under the provisions of the Mutual Recognition Agreement between the European Union and
[MRA Partner].*
Autoritatea competentă AUTORITATEA NAğIONALĂ SANITARĂ VETERINARĂ ùI PENTRU
SIGURANğA ALIMENTELOR confirmă următoarele:
The competent authority NATIONAL SANITARY VETERINARY AND FOOD SAFETY AUTHORITY
confirms the following:
Fabricantul:
The manufacturer
A fost inspectat în cadrul programului naĠional de evaluare referitor la autorizaĠia de fabricaĠie nr…. în
conformitate cu art. 44 al Directivei 2001/82/CE, transpus în legislaĠia naĠională prin art. 47 al Normei
sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui
A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificările úi completările ulterioare.
Has been inspected under the national inspection programme in connection with manufacturing
authorisation no.… in accordance with Art. 44 of Directive 2001/82/EC transposed in the following
national legislation: Art. 47 of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary
medicinal products approved by the NSVFSA President Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
A fost inspectat referitor la autorizaĠiile de comercializare ale fabricanĠilor din Ġări terĠe care nu sunt în
SpaĠiul Economic European, în conformitate cu art. 80 (4) al Directivei 2001/82/CE, transpus în
legislaĠia naĠională prin art. 84 (6) din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale
veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificările úi
completările ulterioare.
Has been inspected in connection with marketing authorisation(s) listing manufacturers located outside
of the European Economic Area in accordance with Art. 80(4) of Directive 2001/82/EC transposed in
the following national legislation: Art. 84 (6) of the sanitary veterinary norm regarding the code
relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order no. 187/2007 as
amended.
úi/sau*
and/or*
Este un fabricant de substanĠă activă care a fost inspectat în conformitate cu art. 80 (1) al Directivei
2001/82/CE, transpus în legislaĠia naĠională prin art. 84 (1) – (3) din Norma sanitară veterinară privind
Codul produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007,
cu modificările úi completările ulterioare.*
Is an active substance manufacturer that has been inspected in accordance with Art. 80 (1) of Directive
2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art 84 (1) – (3) of the sanitary veterinary
norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President
Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
Altele (se va specifica):....................................................................................... *
Other (please specify): .........................................................................................
Din informaĠiile acumulate în timpul inspecĠiei la acest fabricant, ultima fiind efectuată în ...../...../..... [data],
se apreciază că acesta respectă cerinĠele de Bună Practică de FabricaĠie1 la care se face referire în Acordul de
Recunoaútere Mutuală între Uniunea Europeană úi [Partenerul ARM]/ Principiile úi ghidurile pentru Buna
Practică de FabricaĠie stabilite în Directiva Directiva 91/412/EEC3/. Principiile de Buna Practică de
FabricaĠie pentru substanĠe active3 conform art. 51 din Directiva 2001/82/CE.
From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on
…../...…/...… [date], it is considered that it complies with the Good Manufacturing Practice requirements1
referred to in the Agreement of Mutual Recognition between the European Union and [MRA partner]/The
principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 91/412/EEC3/The
principles of GMP for active substances3 referred to in Article 51 of Directive 2001/82/EC.*
Acest certificat reflectă statutul locului de fabricaĠie la data inspecĠiei menĠionată mai sus úi nu mai poate fi
luat în consideraĠie dacă de la data acestei inspecĠii au trecut mai mult de trei ani. Această perioadă de
valabilitate poate fi redusă folosind principii de management al riscului în activitatea de reglementare,
printr-o remarcă menĠionată la rubrica „RestricĠii sau observaĠii care să clarifice”.
Acest certificat este valid numai dacă are toate paginile incluse, precum úi ambele PărĠi (1úi 2).
Autenticitatea acestui certificat poate fi verificată în baza de date EudraGMP. Dacă nu este inclus în această
bază de date, vă rugăm să contactaĠi autoritatea emitentă.
This certificate reflects the status of the manufacturing site at the time of the inspection noted above and
should not be relied upon to reflect the compliance status if more than three years have elapsed since the
date of that inspection. However, this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk
management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field.
This certificate is valid only when presented with all pages and both Parts 1 and 2.
The authenticity of this certificate may be verified in EudraGMP. If it does not appear, please contact the
issuing authority.
1
Certificatul menĠionat la alineatul 80 (5) din Directiva 2001/82/CE, se aplică úi importatorilor.
The certificate referred to in paragraph 80(5) of Directive 2001/82/EC, is also applicable to importers.
2
Ghidul privind interpretarea acestui format este disponibil în baza de date Eudra GMP
Guidance on the interpretation of this template can be found in the Help menu of EudraGMP database.
3
Aceste cerinĠe îndeplinesc recomandările de bună practică de fabricaĠie ale OrganizaĠiei Mondiale a SănătăĠii.
These requirements fulfill the GMP recommendations of WHO.
2
Partea a 2-a
Part 2
4
Cell therapy products
1.3.2.4 Produse pentru terapia genică
Gene therapy products
1.3.2.5 Produse obĠinute prin biotehnologie
Biotechnology products
1.3.2.6 Produse extrase din Ġesuturi umane sau animale
Human or animal extracted products
1.3.1.7 Produse obĠinute prin inginerie tisulară
Tissue engineered products
1.3.2.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa>
Other biological medicinal products <free text>
1.4 Alte produse sau activităĠi de fabricaĠie
Other products or processing activity
1.4.1. FabricaĠie:
Manufacture of:
1.4.1.1 Produse din plante
Herbal products
1.4.1.2 Produse homeopate
Homoeopathic products
1.4.1.3 Altele <se va completa>
Other <free text>
1.4.2. Sterilizarea substanĠelor active/excipienĠilor/produselor finite:
Sterilisation of active substances/excipients/finished product:
1.4.2.1 Prin filtrare
Filtration
1.4.2.2 Cu căldură uscată
Dry heat
1.4.2.3 Cu căldură umedă
Moist heat
1.4.2.4 Chimică
Chemical
1.4.2.5 Cu radiaĠii Gamma
Gamma irradiation
1.4.2.6 Prin bombardare cu electroni
Electron beam
3.3.1 Fermentare
Fermentation
3.3.2 Culturi celulare <se va specifica tipul celulelor> (de ex. e.g. de mamifere / bacteriene)
Cell Culture <specify cell type> (e.g. mammalian / bacterial )
3.3.3 Izolare/Purificare
Isolation / Purification
3.3.4 Modificare
Modification
3.3.5 Altele <se va completa>
Other <free text>
3.4. FabricaĠie de substanĠe active sterile (secĠiunile 3.1, 3.2, 3.3 vor fi completate după caz)
Manufacture of sterile active substance (sections 3.1, 3.2, 3.3 to be completed as applicable)
3.5.1 Etape de procesare fizică <se va specifica> (de ex. uscare, măcinare/micronizare, sitare)
Physical processing steps < specify > (e.g. drying, milling / micronisation, sieving)
3.5.2 Ambalare primară (ambalarea/sigilarea substanĠei active într-un material de ambalare
care este în contact direct cu substanĠa)
Primary Packaging (enclosing/sealing the active substance within a packaging material
which is in direct contact with the substance)
3.5.3 Ambalare secundară (punerea ambalajului primar sigilat într-un ambalaj secundar sau
recipient. Aceasta include orice etichetare a materialului care poate fi utilizată pentru
identificarea úi trasabilitatea (număr de serie) substanĠei active)
Secondary Packaging (placing the sealed primary package within an outer packaging
8
material or container. This also includes any labelling of the material which could be used for
identification or traceability (lot numbering) of the active substance)
3.5.4 Altele <se va completa> (pentru operaĠii care nu sunt descrise mai sus)
Other <free text> (for operations not described above)
Orice restricĠii sau observaĠii care să clarifice domeniul acoperit de acest certificat: *
Any restrictions or clarifying remarks related to the scope of this certificate: *
------------
1 Semnătura, data úi detaliile de contact trebuie să apară pe fiecare pagină a certificatului.
1 The signature, date and contact details should appear on each page of the certificate.
9
PARTEA a III-a
CUPRINS:
1
GHID PENTRU ÎNTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAğIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. ConĠinutul dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
I. INTRODUCERE
2.5 De câte ori este posibil, în loc de naraĠiune trebuie folosite planuri
simple, schiĠe sau planuri generale schematice. Acestea trebuie să se
încadreze pe o coală format A4.
2
II. SCOP
3
- Proprietarul sistemului calităĠii;
- InformaĠii privind activităĠile acreditate úi certificate ale companiei, scopul
acreditărilor, data úi numele autorităĠilor de notificare;
- InformaĠii cu privire la autoritatea de supraveghere competentă úi
data/datele ultimei/ultimelor inspecĠii.
3. PERSONAL
4
- Personalul cheie; cerinĠe privind calificările, experienĠa úi
responsabilităĠile;
- Scurtă descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniĠială úi continuă, procedura de calificare a personalului;
- CerinĠe privind sănătatea personalului angajat în producĠie úi în activităĠi
speciale.
4. SPAğII ùI ECHIPAMENTE
4.1 SpaĠii
- Scurtă descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul úi vechimea
clădirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaĠie, indicând scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producĠie, incluzând clasificarea încăperilor úi
diferenĠele de presiune între zonele adiacente, indicând în Anexa 4
activităĠile de producĠie din încăperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase úi sensibilizante.
4.2 Echipamente
- Scurtă descriere a echipamentelor importante din producĠie úi din laborator;
ataúaĠi lista acestora în Anexa 6.
5
4.3 ÎntreĠinere
- Descrierea sistemului de întreĠinere preventivă, a responsabilităĠilor úi a
sistemului de înregistrare.
5. DOCUMENTAğIA
6. FABRICAğIA
6
- Fluxurile operaĠiilor de fabricaĠie pentru fiecare tip de produs/ formă
dozată úi secĠie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare úi informaĠii
privind sistemele închise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurtă descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea măsurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practică
de fabricaĠie a producătorilor de substanĠe active.
7. CONTROLUL CALITĂğII
8. CONTRACTUL DE FABRICAğIE
7
9. DISTRIBUğIA, RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA
PRODUSELOR
10. AUTOINSPECğIILE
8
MANAGEMENTUL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALITĂğII
(ICH Q9)
1.INTRODUCERE
9
management al riscului între diferitele părĠi interesate este dificilă, deoarece
fiecare parte interesată percepe posibilitatea apariĠiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariĠie a fiecărui fenomen nociv úi poate
atribui gravităĠi diferite fiecărui astfel de fenomen nociv. În domeniul
farmaceutic, în ciuda diversităĠii părĠilor interesate, de la pacienĠi úi medici
până la stat úi industrie, protecĠia pacientului prin managementul riscului în
domeniul calităĠii trebuie considerată ca fiind de cea mai mare importanĠă.
Fabricarea úi utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implică un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confruntă calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de înĠeles că, în cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie menĠinută pe toată durata sa de viaĠă, astfel încât
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia să nu difere de cele
utilizate în studiile clinice. O abordare eficientă de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura ulterior calitatea superioară a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare úi control al problemelor de calitate care pot apărea în timpul
dezvoltării úi fabricaĠiei. În plus, utilizarea managementului riscului în
domeniul calităĠii poate îmbunătăĠi procesul de luare a deciziilor în cazul
apariĠiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului în
domeniul calităĠii poate facilita luarea de decizii precum úi îmbunătăĠi
calitatea acestora, poate spori încrederea autorităĠilor de reglementare în
capacitatea companiei de soluĠionare a riscurilor potenĠiale úi poate influenĠa
pozitiv amploarea úi nivelul de supraveghere din partea autorităĠii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematică a
managementului riscului în domeniul calităĠii. Acesta este utilizat ca
document de bază sau resursă independentă de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijină totuúi úi vine în completarea practicilor, standardelor úi
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare. Documentul oferă în special îndrumări cu privire la principiile
úi câteva dintre instrumentele de management al riscului în domeniul calităĠii
care pot permite atât autorităĠilor de reglementare cât úi industriei să ia
decizii mai eficiente úi bazate pe risc în ceea ce priveúte calitatea
substanĠelor úi produselor medicinale pe toată durata acestora de viaĠă.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerinĠe din partea
autorităĠilor de reglementare în afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care să
folosească instrumente recunoscute úi/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este întotdeauna adecvată úi nici necesară,
10
fiind acceptabilă úi punerea în practică a unor procese informale de
management al riscului (care să folosească instrumente empirice úi/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvată a managementului riscului în
domeniul calităĠii poate uúura îndeplinirea obligaĠiilor industriei de a se
conforma cerinĠelor de reglementare, dar nu clarifică úi nu se substituie unei
comunicări adecvate între industrie úi autorităĠile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
11
domeniul calităĠii, putându-se utiliza úi alte modele. Accentul pus pe fiecare
componentă din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sănătos are în vedere toate elementele úi la un nivel de detaliu proporĠional
cu riscul specific.
Estimarea riscului
Identificarea riscului
Evaluarea riscului
Comunicarea riscului
Controlul riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieúire/rezultatele procesului de
management al riscului în
domeniul calităĠii
Re-examinarea riscului
Re-examinarea evenimentelor
12
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaĠiilor care susĠin o astfel de decizie.
Notă: MenĠiunea „inacceptabil” din diagramă nu se referă numai la cerinĠe
statutare, legislative sau de reglementare ci úi la nevoia de revenire la
procesul de măsurare a riscului.
4.1 ResponsabilităĠi
De cele mai multe ori, activităĠile de management al riscului în
domeniul calităĠii se desfăúoară în cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci când se formează echipele, acestea trebuie să includă experĠi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanică, de reglementare, operaĠii de producĠie, vânzări úi
marketing, juridic, statistic úi clinic) în afară de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului în domeniul calităĠii.
13
identificarea unui lider úi a resurselor necesare;
14
úi precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc încrederea în rezultat
úi/sau ajută la identificarea limitărilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaĠiei dintre cunoaúterea incompletă a unui proces úi variabilitatea
prevăzută sau neprevăzută a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaúterii útiinĠifice, ale útiinĠei farmaceutice úi de înĠelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile în care
poate eúua un proces, sursele de variabilitate ) úi probabilitatea depistării
problemelor.
Rezultatul estimării riscului este fie o apreciere cantitativă, fie o
descriere calitativă a unui domeniu de risc. Atunci când riscul este exprimat
cantitativ, se utilizează o probabilitate numerică. În mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum „superior”, „mediu”
sau „inferior”, care trebuie definiĠi cât se poate de detaliat. Câteodată se
utilizează o „scară de risc” pentru a defini în continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. În estimarea cantitativă a riscului, o estimare a riscului
dezvăluie probabilitatea unei consecinĠe specifice, pornind de la un set de
condiĠii generatoare de risc. Estimarea cantitativă a riscului este deci utilă
pentru câte o consecinĠă luată separat. În mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizează o măsură de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate úi probabilitate úi obĠinerea unei
estimări generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativă a riscului.
15
Reducerea riscului se bazează pe procesele de micúorare sau evitare a
riscului în domeniul calităĠii atunci când acesta depăúeúte un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta în acĠiuni de
reducere úi probabilităĠii de apariĠie a aspectului nociv. Procesele care
îmbunătăĠesc posibilitatea de depistare a pericolelor úi riscurilor în domeniul
calităĠii pot fi utilizate úi în cadrul strategiei de control al riscului. Punerea în
practică a măsurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri în sistem
sau accentua importanĠa altor riscuri deja existente. De aici rezultă că, după
punerea în practică a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat să se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica úi evalua posibilele
modificări ale riscului.
Acceptarea riscului reprezintă o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficială de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasivă, în care riscurile reziduale nu sunt specificate. În cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca úi cele mai bune practici de
management al riscului în domeniul calităĠii să nu elimine în totalitate riscul.
În astfel de condiĠii, se poate conveni că s-a aplicat o strategie adecvată de
management al riscului în domeniul calităĠii úi că riscul în domeniul calităĠii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de mulĠi parametri úi trebuie decis de la caz la caz.
16
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie să fie un demers permanent al
procesului de management al calităĠii. Trebuie implementat un mecanism
care să re-examineze sau să monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce în ecuaĠie cunoútinĠe úi experienĠe noi. După declanúarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie să fie aplicat în
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniĠiale
de management al riscului, indiferent dacă aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evaluării produsului, ale inspecĠiilor,
auditurilor úi controlului schimbărilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primară descoperită în urmare a investigării eúecurilor, retrageri). FrecvenĠa
oricărei re-examinări trebuie să se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(secĠiunea 4.4).
17
analiza arborelui eúecului (FTA);
18
Instruirea personalului angajat atât în industrie cât úi în cadrul
autorităĠilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului în domeniul calităĠii asigură o mai bună înĠelegere a proceselor
decizionale úi dă încredere în rezultatele managementului riscului în
domeniul calităĠii.
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie integrat în
operaĠiile existente úi trebuie documentat adecvat. Anexa II oferă exemple
de situaĠii în care utilizarea procesului de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura informaĠii care pot fi utilizate apoi într-o
gamă diversă de operaĠii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerată definitivă sau exhaustivă. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerinĠe faĠă de cerinĠele reglementărilor actuale.
Exemple pentru industrie úi operaĠii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calităĠii
dezvoltare
gestionarea materialelor
producĠie
ambalare úi etichetare
19
importantă în dezvoltarea de politici úi ghiduri care să integreze úi să sprijine
practicile de management al riscului în domeniul calităĠii.
7. DEFINIğII
Ciclul de viaĠă al produsului medicinal – toate fazele din viaĠa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniĠială, trecând prin punerea pe piaĠă úi până la
încetarea fabricaĠiei produsului medicinal
20
Acceptarea riscului – decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Parte interesată – orice individ, grup sau organizaĠie care pot influenĠa,
suferi, influenĠa sau se pot percepe ei însuúi ca fiind afectaĠi de risc. Factorii
de decizie pot fi úi părĠi interesate. În scopul acestui ghid, principalele părĠi
21
interesate sunt pacienĠii, profesioniútii din domeniul sănătăĠii, autorităĠile de
reglementare úi industria
8. BIBLIOGRAFIE
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
22
ISO 7870:1993 - Control Charts
23
Anexa I: Metode úi instrumente de management al riscului
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
24
Domenii posibile de utilizare
25
Domenii posibile de utilizare
26
HACCP este foarte utilă în situaĠiile în care înĠelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinzătoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaĠia de
management al riscului care uúurează monitorizarea punctelor critice nu
numai în procesul de fabricaĠie dar úi în alte faze ale ciclului de viaĠă.
27
3) o clasificare relativă a pericolelor prin utilizarea unei combinaĠii între
gravitate úi probabilitatea de apariĠie;
4) identificarea posibilelor măsuri de remediere.
28
când managementul doreúte o evaluare atât calitativă cât úi cantitativă a
riscurilor în cadrul aceluiaúi cadru organizaĠional.
histograme
diagrame Pareto
29
Anexa II: Posibile aplicaĠii ale managementului riscului în
domeniul calităĠii
Documentare
Instruire úi educaĠie
NeconformităĠi de calitate
30
- Pentru a facilita comunicarea riscului úi a stabili acĠiunea adecvată de
remediere a unei neconformităĠi importante a produsului medicinal,
împreună cu autorităĠile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecĠie
Re-examinarea periodică
31
Managementul schimbării/controlul schimbării
PerfecĠionarea continuă
32
II.3 Managementul riscului în domeniul calităĠii ca parte componentă a
dezvoltării
Proiectarea facilităĠilor/echipamentului
33
reducerea contaminării
prevenirea amestecărilor;
Calificarea facilităĠilor/echipamentului/utilităĠilor
34
CurăĠarea echipamentului úi controlul mediului înconjurător
Calibrare/întreĠinere preventivă
Materie primă
35
Utilizarea materialelor
Validare
- Pentru identificarea scopului úi a amplorii activităĠilor de verificare,
calificare úi validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente úi
metode de curăĠare)
- Pentru stabilirea amplorii activităĠilor de urmărire (de ex. prelevare,
monitorizare úi revalidare)
- Pentru a face distincĠia între etapele critice sau necritice de proces, în
vederea facilitării proiectării studiului de validare
36
Planificarea producĠiei
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care să protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Controlul etichetelor
37
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE ÎN
DOMENIUL FARMACEUTIC
SISTEMUL CALITĂğII ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al ConferinĠei InternaĠionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele GMP regionale, standardele ISO úi ICH Q7
1.4.RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în
domeniul calităĠii
1.7.ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
1.8.Manualul CalităĠii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
2.3. Planificarea calităĠii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea internă
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activităĠilor contractate úi a materialelor achiziĠionate
2.8. Managementul schimbării dreptului de proprietate asupra produsului
3. ÎmbunătăĠirea continua a performanĠei procesului úi calităĠii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de viaĠă
3.2. Elementele sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4. Continua îmbunătăĠire a sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calităĠii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni úi externi cu impact asupra sistemului
calităĠii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei úi monitorizării realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
38
1. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
39
produs, recunoscând diferenĠele dintre acestea úi diferitele obiective ale
fiecărei etape (a se vedea SecĠiunea 3).
În scopul acestui ghid, ciclul de viaĠă a produsului include
următoarele activităĠi tehnice referitoare la produsele noi úi cele existente:
Dezvoltarea farmaceutică
FabricaĠia comercială
- Eliberare;
40
- Depozitare;
Întreruperea producĠiei
- Păstrarea documentelor;
- Păstrarea probelor;
1.3. RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele BPF regionale, standardele ISO úi ICH
Q7
41
oportunităĠi de îmbunătăĠire a modalităĠilor de reglementare bazate pe
cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
42
Q10 în mod eficace úi cu succes. Aceúti facilitatori vor uúura atingerea
obiectivelor descrise în SecĠiunea 1.5 de mai sus, punând la dispoziĠie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care să se
bazeze pe cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc.
43
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate în manieră adecvată úi
proporĠionată fiecărei etape a ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferitele obiective úi cunoútinĠe disponibile pentru fiecare etapă.
44
(c) Identificarea proceselor sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
precum úi succesiunea, legăturile úi interdependenĠele acestora. HărĠile de
proces úi diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii în manieră vizuală a proceselor sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic;
2. Responsabilitatea conducerii
45
(5) să analizeze performanĠa procesului, calitatea produsului precum
úi la sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(6) să sprijine îmbunătăĠirea continuă;
(7) să angajeze resurse adecvate.
46
2.4. Gestionarea resurselor
47
al calităĠii materialelor achiziĠionate. Aceste procese trebuie să încorporeze
gestionarea riscului în domeniul calităĠii úi constau în:
48
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaĠa
49
activităĠi precum păstrarea documentelor úi probelor, evaluarea continuă a
produsului (de ex. soluĠionarea reclamaĠiilor úi studiile de stabilitate) úi
raportarea în acord cu cerinĠele de reglementare.
50
(a) Să folosească managementul riscului în domeniul calităĠii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri úi atribute
referitoare la substanĠa activă, materialele úi componentele produsului
medicinal, unităĠile úi condiĠiile de operare a echipamentelor, controale în
proces, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi frecvenĠa de
monitorizare úi control. Strategia de control trebuie să uúureze reacĠia la timp
úi acĠiunile corective úi preventive adecvate;
51
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanĠei procesului
úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului
52
Tabel II: Aplicarea sistemului de acĠiuni corective úi acĠiuni preventive
pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului
53
(a) Pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul
riscului în domeniul calităĠii. Nivelul de efort úi caracter oficial al evaluării
trebuie să fie proporĠional cu nivelul de risc;
54
(1) Rezultatele inspecĠiilor úi constatările autorităĠilor de reglementare,
auditurilor úi ale altor evaluări, úi angajamentele fată de autorităĠile de
reglementare;
55
Tabel IV: Aplicarea analizei de către conducere asupra performanĠei
procesului úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a
produsului
56
(2) Răspuns cu privire la activităĠile contractate;
57
5. Glosar
58
Răspuns/ReacĠie în avans:
Răspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de către rezultatele
sau efectele acestuia
ReacĠie în avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (DicĠionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Răspunsul/ReacĠia în avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control în cursul procesului úi din punct de vedere conceptual în
managementul calităĠii. (ICH Q10)
59
Calitate: Gradul în care un set de proprietăĠi inerente unui produs, sistem
sau proces îndeplinesc cerinĠele. (ICH Q9)
60
ANEXA 1
61
ANEXA 2
62
au fost explicate în SecĠiunea 2. Următoarea bară orizontală listează
elementele SCF care reprezintă principalii stâlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat úi proporĠional pentru fiecare etapă a
ciclului de viaĠă recunoscând oportunităĠile de identificare a zonelor pentru
îmbunătăĠire continuă.
63
CERINğE INTERNAğIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAğIE
64
Acest certificat poate fi utilizat pentru substanĠe farmaceutice active úi
produse medicinale de investigaĠie clinică utilizare în autorizaĠii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptată conform Glosarului.
Aceste cerinĠe armonizate au fost agreate bilateral de către Uniunea
Europeană cu autorităĠile de reglementare din următoarele Ġări: Australia,
Canada, Israel, Japonia, ElveĠia úi Noua Zeelandă.
1. Name of product
Denumirea produsului
2. Importing country
ğara importatoare
4. Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaĠie
65
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
quality control sites
Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate unităĠile
de fabricaĠie úi de control al calităĠii
13. Comments
Comentarii
1 Name of product
Denumirea produsului
66
Denumirea comercială în Ġara importatoare. Nr. de cod menĠionat în aplicaĠia
pentru studiu clinic în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
2 Importing Country
ğara importatoare
4 Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) úi conĠinutul per unitatea dozată pentru toate
substanĠele active/ingredientele.
This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta conĠinutul din container, din sticle, blistere etc.
67
prin care se poate identifica istoricul producĠiei úi distribuĠiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaĠie
9 Expiry date
Data expirare
68
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP úi /sau nr. de referinĠă Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Rezultatele analizelor
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaĠiile autorizate, toate rezultatele obĠinute úi
referinĠele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat úi ataúat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizări
14 Certification statement.
Declararea certificării
69
Prin prezenta certific faptul că informaĠiile mai sus menĠionate sunt reale úi
corecte. Acestă serie de produs a fost fabricată, inclusiv ambalată/etichetată
úi controlată în unităĠile mai sus menĠionate, în conformitate cu cerinĠele
GMP prevăzute de către autoritatea naĠională de reglementare úi cu
specificaĠiile din autorizaĠia de comercializare din Ġara importatoare sau cu
specificaĠiile din dosar în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
Înregistrările referitoare la fabricaĠia, ambalarea úi analizele de serie au
fost revizuite úi s-a constatat conformitatea acestora cu cerinĠele GMP.
Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele úi adresele, dacă sunt menĠionate mai multe unităĠi la
punctul10.
17 Date of signature
Data întocmirii
70