7.2.2.

Aminoácidos inhibidores (GABA y glicina)

7.2.2.1. Síntesis de GABA
Es claro que los aminoácidos están entre
los neurotransmisores mas abundantes en el
Sistema Nervioso Central, y que la mayoría
de las neuronas utilizan ácido γ -amino
butírico (GABA) y glutamato como
neurotransmisores. GABA y glutamato
regulan la excitabilidad de muchas neuronas
en el cerebro (GABA es un inhibidor,
mientras que Glutamato es un excitador) y
por tanto están implicados en importantes
procesos fisiológicos así como en eventos
patofisiológicos. Los fármacos que aumentan
los eventos inhibitorios de GABA disminuyen
los eventos excitatorios regulados por
Glutamato. Usualmente se percibe al sistema
nervioso central como un conjunto de células
excitadas. Las células nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino
también las inhiben. La inhibición está mediada por el GABA, que fue
identificado como constituyente químico único del encéfalo y considerado
como transmisor inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor
del sistema nervioso central no fue reconocida de inmediato, es uno de los
mayores transmisores inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.
Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la
génesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquiátricas.
El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentración
está en el cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas
transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las
estrelladas y las de Golgi. Las neuronas GABAérgicas están localizadas en la
corteza, hipocampo y las estructuras límbicas; son neuronas de circuito local
en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular y sus axones
están contenidos dentro de cada una de las estructuras. La acción de las
neuronas GABAérgicas es importante en neuropsiquiatría porque un buen
número de ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su acción
farmacológica al actuar sobre sus receptores.
Los haces GABAérgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se
encuentran en el estriado y envían sus fibras hacia la substancia nigra y los
cuerpos neuronales de las células de Purkinje que se encuentran en la
corteza cerebelosa y emiten proyecciones al núcleo dorsal de Dieters, así
como a los núcleos intercerebelares, interpósito y fastigial.
Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABAérgicas
en la glía, hipófisis anterior, hipotálamo y células beta de los islotes del
páncreas. Se han demostrado presuntas sinapsis GABAérgicas inhibitorias
con mayor claridad entre las neuronas de Purkinje cerebelosas y sus
efectores en el núcleo de Deiters, entre las pequeñas neuronas intercalares y
las principales células eferentes de la corteza cerebral, bulbo olfatorio,
núcleo cuneiforme, hipocampo y núcleo septal lateral y entre el núcleo
vestibular y las neuronas trocleares.

Síntesis y degradación de GABA

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilación del Glutamato,
mediada por la
enzima Glutamato
Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido en
vesículas y está listo para salir de la neurona presináptica. Cuando se
produce el estímulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presináptica y
llega hasta la neurona postsináptica donde es reconocido por los receptores
GABAA y GABAB. El GABA que no interacciona con los receptores es
recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. Una
vez allí, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído
succínico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se halla
en interneuronas, riñón, hígado, páncreas, ganglios autónomos, epífisis e
hipófisis posterior; mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es
similar a la MAO: mitocondrias, médula espinal, nervios craneales, cerebelo,
células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo.

Neurotransmisión GABAérgica
El GABA procede de la
neocorteza inhibidora
4S-8S y del sistema
estrio palidal. De allí
parten fibras
gabaérgicas inhibidoras
destinadas al locus niger
y al núcleo
interpeduncular. Desde
el núcleo arcuato
hipotalámico parte el haz
túbero infundibular
gabaérgico que por el
fórnix integra el circuito
mnémico. A nivel del
tálamo óptico existen
dos subnúcleos
GABAérgicos, el núcleo
neurorreticular central y
el núcleo geniculado
lateral. Del núcleo del
rafe caudal parten fibras
gabaérgicas que
ascienden por el haz
procencefálico
dorsomedial. En cuanto
al cerebelo, las neuronas
de Purkinje son
GABAérgicas, mientras
que las neuronas en
cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino
descarboxilasa.

Sinapsis GABAérgica
En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen
al shunt GABAérgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA actúa sobre los
receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja
afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la
membrana logra inhibir la estimulación postsináptica.
Receptores para GABA
Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrópicos (GABA-A) y
los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C).
El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal
post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su
parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática
de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores
benzodiazepínicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto
inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es
la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de
segundos mensajeros. Están asociados a proteínas G. En ambas instancias el
efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo
de la neurona postsináptica se incrementa, y así la célula se vuelve menos
propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de
GABA que sólo reconocen uno de los dos. Este hecho permitió diferenciar los
dos tipos de receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofén (Beta-p-Cloro
fenil GABA), un análogo del GABA, es inactivo en los receptores GABA-A,
pero activo en los receptores GABA-B.
Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de
varias subunidades. Gracias a los avances recientes en la clonación
molecular, se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen
múltiples subunidades de receptores µ5. Asimismo, se ha sugerido que los
múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones
metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su
acoplamiento con proteínas de unión GTP.

Estructura del receptor GABA-A

Es un complejo oligomérico que tiene:

• Sitio para el canal

iónico que es un canal de
cloro.
• Sitios alostéricos
adicionales de unión de otras
drogas: benzodiazepinas,
barbitúricos, esteroides, zinc
y etanol.
• Sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando
endógeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se
unen a los sitios alostéricos adicionales.
• Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente
antagonizado por las benzodiazepinas.
• Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma
desensibilizada del receptor.
• Sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las
cuales aumentarían la unión del GABA con el sitio de
reconocimiento del receptor GABA a.
• Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro
inducido por GABA y son las beta carbolinas.
 • Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y
actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas.
• Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
• Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
• Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad
pero su actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro,
pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el
flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta,

gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.

• La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

• La subunidad gamma presenta tres isoformas.
• La subunidad delta presenta una isoforma.
• La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de

cloro. La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios
alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada
subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con
propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA-B

Se encuentra en
la membrana
plasmática tanto del
terminal presináptico
como del terminal
postsináptico. No está
emparentado con
canales de cloro como
el receptor GABA-A,
sino que modulan
canales de calcio y de
potasio por una
interacción con la
proteina G y la adenil
ciclasa. La unión de
un agonista al
receptor GABA-B
presináptico
disminuye la entrada
de calcio originando
de esta forma menor
liberación de
glutamato y de
monoaminas. La unión
de un agonista al
receptor GABA-B
postsináptico
aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial
inhibitorio lento.

Además del canal iónico presenta:

• Sitio para el agonista no selectivo GABA.

• Sitio para el agonista selectivo 3APPA.
• Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
• Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Fármacos relacionados
La ausencia de inhibición neuronal mediada por GABA puede desencadenar
en numerosos procesos patológicos como los estados epilépticos. Existen
numerosos fármacos que potencian la acción de GABA desde diferentes
frentes: Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las
benzodiazepinas, los barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y
los anestésicos. El valproato sódico, es un inhibidor de la semialdehido
succínico deshidrogenasa y de la GABA transaminasa, su mecanismo de
acción consiste en inhibir enzimas que están relacionadas con la degradación
de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA necesarios. Otra
estrategia consiste en bloquear la recaptación de GABA por las neuronas
presinápticas; jugando este papel se encuentra el ácido diaminobutírico, el
ácido nipocótico y la guvacina.
Así mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que,
contrariamente producirían estados convulsivos: la Picrotoxina.Si bien el
GABA es el mayor aminoácido neurotransmisor inhibitorio del cerebro,
muchas células GABAérgicas se hallan inhibidas por otras similares; fármacos
como las benzodiacepinas o Ácido valproico, al estimular el GABA, pueden
aumentar la inhibición (retroalimentación negativa) y disminuir la inhibición
de otras interneuronas con la consiguiente activación paradojal. En tal
sentido se han identificado tres categorías de ligandos con efectos
radicalmente diferentes: agonistas (como el Diazepam y otros ansiolíticos),
antagonistas (como el Flumazenil) y agonistas inversos que son
ansiogénicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta (como las
Betacarbolinas); por analogía con el sistema opioide se ha propuesto la
existencia de un posible ligando endógeno, el cual de existir realmente
podría ser un importante apoyo biológico para la regulación de la ansiedad;
con este propósito se han sugerido numerosos compuestos como la
Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el inhibidor de la unión al
Diazepam; de los cuales, el último es un candidato importante que posee
actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano,
aunque su rol como modulador de la transmisión GABAérgica es cuestionado.
Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente
antagonista, la Bicuculina, un antagonista competitivo y la unión al GABA se
puede aumentar con benzodiacepinas, barbitúricos, etanol y algunos
esteroides; las Beta carbolinas pueden bloquear estos efectos, produciendo
convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-B, donde el Baclofeno es un
antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente baja que no es
afectada por las benzodiacepinas.
Los tejidos cerebrales y líquidos corporales de animales deprivados y no
deprivados de sueño contienen factores activos inductores del sueño, como
la substancia promotora del sueño que posee dos componentes (Uridina y
Glutatión oxidado) que parecen regular el sueño fisiológico. La Uridina puede
facilitar la neurotransmisión inhibitoria a nivel sináptico del complejo
receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatión oxidado puede inhibir la
neurotransmisión excitatoria a nivel sináptico del receptor de Glutamato. De
tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueño,
promueven el sueño ejerciendo una acción complementaria en los dos
sistemas neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones
mutuamente recíprocas. Así, a través de las funciones multidimensionales del
sueño, la Uridina puede contribuir a recuperar la actividad de las neuronas,
mientras el Glutatión puede contrarrestar los eventos excitotóxicos. En otras
palabras, el sueño, a nivel conductual, es un proceso de restricción neuronal
y de destoxificación a nivel celular
Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatología de la
Esquizofrenia. Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la
función del GABA se halla disminuida en áreas cerebrales que involucran
cambios estructurales bien descritos que se han observado en Tomografía
axial computarizada y resonancia magnética en la esquizofrenia; estos
cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con síntomas
negativos, pobre funcionamiento premórbido y con disminución del turnover
de la Dopamina y la Serotonina
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la
neurotransmisión cerebral, varios neurotransmisores cerebrales (como GABA,
Serotonina y Noradrenalina) han sido implicados en la fisiopatología del
trastorno de pánico.
Estudios en humanos han mostrado que la expresión del transportador
para el GABA se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilépticos.
Hecho que podría deberse al funcionamiento del transportador en forma
retrógrada, debido a que la membrana está despolarizada. Todo ello
disminuiría el riesgo de hiperactividad glutaminérgica neuronal, que, tras
alcanzar un determinado umbral, causaría convulsiones. Por este motivo
existe gran interés en encontrar fármacos que inhiban el transportador de
GABA.
En la médula y tallo cerebral, el aminoácido Glicina, además de otras
funciones metabólicas, parece ser transmisor inhibidor post-sináptico, y es
liberado por axones cortos de células regionales, con un porcentaje de
sinapsis aproximadamente similar al GABA. Se conoce aún menos la
identidad de los transmisores excitadores; sin embargo, los ácidos aspártico
y glutámico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las
características exigidas a los neurotransmisores excitadores y están
involucrados en la transmisión de señales entre las fibras aferentes primarias
de la piel y los receptores musculares y las neuronas del Sistema nervioso
central. Por aparte, las acciones químicas del Glutamato han despertado en
años recientes gran interés clínico. Es considerado un estimulador en las
células piramidales en la corteza y el hipocampo. En el cerebelo sirve como
neurotransmisor de las células granulares y en los tractos sensorios
aferentes primarios, sólo o en combinación con neuropéptidos como la
Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clínico se ha propuesto que los efectos disiociativos y
psicomiméticos de la Fenciclidina se deben a su interferencia con la acción
del Glutamato en las neuronas piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los
efectos neurobiológicos del alcoholismo, como intoxicación, convulsiones,
delirium tremens, síndrome de Wernicke-Korsakoff y síndrome alcohólico-
fetal, pueden comprenderse como un espectro de las consecuencias de los
efectos del etanol sobre el sistema glutamatérgico. El consumo agudo de
etanol facilita la transmisión GABAérgica (por incremento de la conductancia
del cloro a través del receptor GABA) e inhibe la función glutamatérgica (por
disminución de la conductancia catónica a través del receptor NMDA);
inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crónico de
etanol, lleva a una reducción de la función GABAérgica y a un incremento de
la glutamatérgica. La inhibición prolongada del receptor NMDA por el etanol
resulta en el desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol
causa aumento marcado de la actividad de las neuronas post-sinápticas como
en el sistema noradrenérgico y en forma extrema exitotoxicidad inducida por
Glutamato.