Page 1 of 7

Psihobiologie și moleculară
genetică a rezistenței

Stefania Georgiana IONESCU, an III, grrupa 3

Am tradus de la pag 3 ( neuropeptida Y ( NPY) – pagina 5 la final
Ideile principale le-am marcat cu galben important.
Orice altceva apreciezi necesar, aici sunt. Multumesc!

Neuropeptida Y (NPY).  nPY este un neuropeptidă care este larg distribuită în creier și care
are efecte asemănătoare anxiolitice la rozătoare și despre care se crede că sporește
cunoașterea sub condiții stresante.

 nPY contracarează și anxietatea efectele genetice ale CRH în amigdală, hipocampus,

hipotalamus și care ar putea implica menținerea unui echilibru între nPY și nivelurile de CRH
în timpul stresului.
 Într-un studiu al forțelor speciale, soldații, care sunt considerați foarte rezistenți la stres,
nivelurile nPY mai ridicate în timpul instruirii militare riguroase au fost associate cu o
performanță mai bună.
 Un alt studiu a constatat niveluri mai ridicate de nPY plasmatic la veteranii
fără PTSD decât la cei cu PTSD.
 Aceste descoperiri la om sunt în concordanță cu studiile recente de pe
șobolani: administrarea centrală de nPY la șobolani inhibă dezvoltarea și promovează
dispariția fricii, cu antagoniștii nPY care exercită contrariul acțiuni.
 Aceste efecte sunt mediate parțial de amigdala.
Mai mult, administrarea nPY intra-amigdală, această acțiune promovează răspunsuri de
rezistență la stres, sub forma comportamentelor asemănătoare anxietății.

Factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF). 

BDnF , un factor important de dezvoltare a nervilor care se exprimă nivelul creierului, este
cunoscut mai ales pentru rolul său, la rozătoare, în promovarea funcționării la adult
la nivelul hipocampusului.
 La rozătoare, stresul scade expresia BDnF în hipocamp, un
efect care este inversat prin tratamentul antidepresiv.
 Rezultate similare au fost observate la om după examinarea poat-mortem a hipocampusului.
 Cu toate acestea, BDnF exercită efecte diferite în alte regiuni ale creierului.

Stresul cronic crește expresia BDnF la rozătoare la nivelul nucleului accumbens, iar acest
lucru a fost legat de efecte asemănătoare depresiei în mai multe teste comportamentale.

Interesant este faptul că această inducere a BDnF este legată de cauzalitate

în măsura în care rozătoarele sunt vulnerabile față de stress.
Page 2 of 7

Caseta 2 | Dezvoltarea rezistenței

Stresul și vulnerabilitatea timpurie a vieții

Abuzul fizic și sexual timpuriu este asociat cu modificări hormonale interconectate de lungă
durată, neurotransmițătorul și modificările SNC ,  sunt susceptibile de a media și de a crește
vulnerabilitatea față tulburările psihiatrice la maturitate.

Studiile efectuate pe animale au arătat că separarea maternă prelungită la începutul vieții a

avut-o efecte adverse durabile asupra sensibilității la stres.

Rezistența la stresul timpuriu al vieții

Studiile la copii adoptați, în afara orfelinatelor instituționale din România, ilustrează

capacitatea sistemelor adaptive de a rezista sau de a se recupera după perturbări marcate
atunci când sunt sănătoși și funcționali.

Studiile pe rozătoare au demonstrat că un mediu pozitiv sau sensibil îmbunătățit în timpul

dezvoltării face animalele mai puțin vulnerabile la drogurile abuzive și la stres ulterior
în viața și poate chiar inversa unele dintre tulburările de comportament care sunt induse
prin separarea maternă prelungită timpurie.

Factori de reziliență

În timpul dezvoltării, o serie de factori au potențial de protecție, așa cum se identifică în

studii la copii.
Acestea includ o relație strânsă cu un adult grijuliu, social și plăcut, cu emoționalitate
pozitivă și capacitatea de auto-autoreglare.
 În special, studiile au arătat că apropierea de îngrijitor este un modulator important al
sentimentului de siguranță al unui copil atunci când se confruntă cu traume, așa cum este
recunoscut în teoria atașamentului.
În timp ce , Studiile pe rozătoare au arătat că nivelurile ridicate de lins blana, îngrijirea și
îngrijirea spate arcuită produc descendenți care sunt mai puțin temători ca adulți și care
prezintă răspunsuri hormonale atenuate la stres.
 Experimente de încurajare încrucișată au demonstrat că aceste efecte sunt transmise
comportamental și cercetările recente au sugerat o bază epigenetică pentru acest fenomen.
De asemenea, este probabil ca expunerea la stresori gestionabili în timpul dezvoltării să fie
asociat cu o mai bună adaptare a copiilor cu stresul la vârsta adultă.
În studiile pe maimuțe, veverițe și rozătoare, expunere timpurie la factorii de stres
controlați ,s-a dovedit a fi asociat cu comportament echilibrat și răspunsuri hormonale
normale la stres în viața adulților.
 Răspunsurile adaptative par a fi asociate cu gradul de control comportamental pe care un
animal îl are asupra stresului.
În cele din urmă, teoria răspunsurilor predictive adaptive susține că experiența de viață
timpurie poate programa un anumit set de răspunsuri care pot fi adaptive, având în vedere un
anumit timpuriu mediu, dar asta se poate dovedi dezadaptativ mai târziu dacă există o
nepotrivire între acest set de răspunsuri și mediul înconjurător la vârsta adultă . 

Într-un studiu recent asupra rozătoarelor, s-a identificat că descendenții adulți cu mame reci,
indiferente, spre deosebire de mamele care practică cu linsul blănii și o îngrijire ridicată,
Page 3 of 7

aduc o mai mare plasticitate structurală dependentă de experiență și învățare în anumite

contexte, dar mai mică plasticitate structurală și comportamentală în alte contexte.

RECENZII
448 | iunie 2009 | VoLumE 10
www.nature.com/reviews/neuro
RECENZII
© 2009 Macmillan Publishers Limited. Toate drepturile rezervate

Pagina 4
Rezistent la efectele dăunătoare ale stresului (pentru examinare) (pasiv, evitare socială și
anhedonie),cu indivizi rezistenți care nu prezintă nicio creștere a nivelului BDnF.
 Oamenii cu depresie prezintă, de asemenea, o creștere a nivelurile BDnF din nucleul
accumbens, care accentuează efectele foarte diferite exercitate de BDnF în
diferite circuite neuronale. 
Într-adevăr, stresul produce și el efecte distincte asupra BDnF în amigdala și PFC,
dar BDnF în aceste regiuni nu a fost încă studiat în modele de reziliență.
Influențe genetice asupra rezistenței.
Interacțiuni complexe între genetica unui individ și istoricul său particular de expunere
la factorii de stres de mediu determină gradul de adaptabilitatea sistemelor neurochimice de
răspuns la stress (revizuit mai sus) la noi expuneri adverse, precum și la
funcția circuitelor neuronale implicate în stres răspunsuri, (discutate mai jos).

Gene legate de axa HPA.

  Reglarea axei HPA este afectată de factori genetici. Un studiu recent realizat în două
populațiile pendente au constatat că polimorfismele și
haplo tipuri ale genei receptorului CRH tip 1 ( CRHR1) (pentru
de exemplu, un haplotip format din trei nucleotide unice
polimorfismele (SnPs) din intronul 1) moderează influența
abuz de copii asupra simptomelor depresive la adulți
hota, cu anumite alele și haplotipuri care exercită un efect protector .
 Variante funcționale ale creierului mineralocorticoid și glucocorticoid
genelor receptorilor (GR), care sunt implicate respectiv stabilirea pragului și reglementarea
încetării răspunsul axei HPA la stres, au fost, de asemenea, identificate
la oameni. 
De exemplu, purtătorii n363S s-a arătat că varianta genei GR prezintă valori mai mari
răspunsuri cortizol la testul de stres social Trier, ca vorbirea în public care induce stresul și
aritmetica mental sarcina.
 Interesant este că patru SnP-uri ale FKBP5 (rs9296158,
rs3800373, rs1360780 și rs9470080), o genă care codifică pentru o proteină „chaperone” care
reglează sensibilitatea GR, s-a găsit că interacționează cu severitatea copilăriei abuz în
predicția simptomelor PTSD la adulți.
Un alt studiu a demonstrat o asociere între variația genetică a FKBP5 și recuperarea
ineficientă a Activitatea axei HPA după testul de stres social Trier din
participanți sănătoși, identificând un potențial factor de risc
pentru niveluri cronice crescute de cortizol și în cele din urmă
psihopatologie legată de stres.
Page 4 of 7

Transportator de serotonină. Cel mai bine studiat gen-mediu, interacțiunea implică o

variație naturală în promotorul genei transportoare serotoninei umane (5-HTTLPR; cunoscut
și sub numele de SLC6A4 ).
 Alela scurtă din 5 - HTTLPR este asociată cu scăderea serotoninei, respectiv disponibilitatea
transportorului și o recaptare a acestuia redusă serotonina din fisurile sinaptice. Purtătorii
alelei scurte prezintă un risc crescut de depresie la expunerea la stres la diverse evenimente
din viață, inclusiv maltratarea copilăriei, comparate cu homozigoți cu alele lungi în unele, dar
nu în toate studiile.
 O meta-analiză recentă a pus sub semnul întrebării, dacă aceasta a raportat interacțiunea
genă-mediu modifică cu adevărat riscul de depresie majoră, având în vedere limitele
dimensiunile probelor utilizate în studii.
 Imaginea funcțională a creierului studiile au demonstrat o reacție crescută a amigdalei
la amenințarea mediului și cuplarea scăzută între amigdala și regiunea perigenuală
 în purtători de alele scurte, reprezentând probabil markeri biologici de susceptibilitate
crescută la stress la acești indivizi. Aceste descoperiri au fost confirmate în
o altă meta-analiză recentă, cu acest polimorfism reprezentând până la 10% din varianța
fenotipică.
Un studiu recent a descoperit o asociere între lung alela a 5 - HTTLPR și rezistența
emoțională la facultate a studentilor.

Catecol- O- metiltransferaza (COMT). 
Un alt polimorfismul care este relevant pentru reziliență (Val158met) este găsit în gena care
codifică ComT , o enzimă care degradează dopamina și noradrenalina. 
Persoanele cu alela cu funcționare redusă are o circulație mai mare nivelurile acestor
neurotransmițători. 
Posibil ca urmare, au tendința de a prezenta niveluri de anxietate mai mari, crescute nivelurile
de adrenalină plasmatică ca răspuns la stres, mai mici rezistența la stările de dispoziție
negative și limită sporită reactivitatea bic la stimulii neplăcuti.
 Funcțional, recent, Studiile RMN (fmRI) au extins legătura dintre Alela COMT met158 și
reactivitatea limbică crescută la alte sarcini de procesare a emoțiilor și recompensare, și au a
arătat conectivitate cortico-limbică diferențială pentru purtătorii de aleli, care este discutat în
continuare mai jos.
NPY. Un studiu recent a arătat o reactivitate mai mare a amigdalei la expresiile faciale legate
de amenințări la persoanele cu un diplotip cu expresie redusă a genei care codifică nPY
decât la persoanele cu alte diplotipuri.
 Nivelul de NPY mRNA exprimare a arătat relație inversă cu anxietatea prin trăsături,
precum și o corelație direct cu niveluri de eliberare de opioide endogene induse de stres, ceea
ce este implicat în suprimarea răspunsului la durere și la stress.

BDNF. Un SnP (G196A, Val66met) în gena care codifică BDnF la om afectează

semnificativ BDnF-urile trafic intracelular și eliberare dependentă de activitate .
De asemenea, este asociat cu un volum redus de hipocamp la șoareci care
exprimă alela met66 BDNF , care este asociată cu funcție BDnF redusă, prezintă o anxietate
mai mare- cum ar fi comportamentul și tulburările dependente de hipocamp învățare, dar sunt
mai rezistente la stresul cronic.

Aceste date subliniază efectele complexe ale BDnF asupra creierul, care sunt foarte specifice
regiunii.
Interacțiuni gen-genă și genă-mediu. Recent studiile au început să dea dovezi de genă-genă
Page 5 of 7

și interacțiunile genă-mediu care stau la baza interacțiunilor variabilitatea individuală a

răspunsurilor la stres. Constatări includ o monoaminoxidază A ( MAOA) - COMT inter-
acțiune care afectează răspunsurile endocrine la un psiholog provocare cală sarcina 58 ,
o 5 - HTTLPR - COMT - viață stresantă interacțiunea evenimentelor care afectează riscul de
depresie, și o interacțiune COMT - 5-HTTLPR care afectează limitele reactivitatea bic la
stimulii neplăcuti la subiecții sănătoși.

RECENZII
RECENZII NATURALE | NeurOSCieNCe
VoLumE 10 | iunie 2009 | 449
focalizează pe STRESS
© 2009 Macmillan Publishers Limited. Toate drepturile rezervate

Pagina 5
a Linsul blănii și îngrijirea redusă
b Linsul blănii și îngrijirea ridicată
NGFI-A
ul MM
Nr3c1
Nr3c1
NGFI-A
↓ expresie GR
↑ expresie GR
Niveluri ridicate de corticosteron
Anxietate ridicată
Lins sau îngrijire scăzută
Niveluri scăzute de corticosteron
Anxietate scăzută
Lins sau îngrijire ridicată
Kaufman și colaboratorii au raportat gena-mediu interacțiuni care influențează riscul de
depresie în copii maltratați.
 Sprijinul social pare să se atenueze efectele alelei scurte a 5 - HTTLPR 61 și
5 - Genotipurile HTTLPR și BDNF Val66met interacționează cu evenimente de viață
stresante pentru a prezice riscul de depresie.

Mecanisme epigenetice ale rezistenței. Epigenetica se referă

la schimbări stabile în structura cromatinei care minciuni de lungă durată în exprimarea
genelor și că nu sunt asociate cu modificări în secvența DnA 64 .
Mecanismele epigenetice implică alterarea acetilării sau metilarea histonelor sau metilarea
DnA în sine, printre multe alte modificări.
 Când aceste schimbări apar în celulele germinale pot fi ereditare.
Dovezi directe pentru modificările epigenetice care apar în timpul dezvoltării creierului și
stau la baza sensibilității la stresul vine de la locul de muncă de meaney și colegii.
Unele mame de șobolani prezintă în mod natural niveluri ridicate de îngrijire
comportamente cum ar fi linsul, îngrijirea și arcuirea alăptarea la spate, în timp ce altele
prezintă niveluri scăzute ale acestora comportamente,descendenții mamelor cu grijă și
afecțiune înaltă sunt mai puțini anxios și prezintă un comportament matern mai hrănitor
spre propriii lor pui.
Page 6 of 7

 De asemenea, au coroziune atenuată răspunsurile testosteronului la stres și exprimă niveluri

mai ridicate de GR în hipocamp. 
Această expresie GR îmbunătățită este mediată parțial de factorul de transcripție nervos
proteina A inductibilă de factorul de creștere (nGFI-A ; de asemenea stiutca EGR1) (FIG. 1).
 Interesant , puțin puii care au primit hrănirea arată metilarea crescută a genei GR
promotor la site-ul de legare nGFI-A în hipocampus, o schimbare epigenetică care este
asociată cu reducerea expresia GR.
 Această diferență în metilare apare în prima săptămână de viață și persistă până la
maturitate. La fel de ca rezultat, descendenții adulți ai mamelor slab hrănitoare au
expresie redusă a hipocampului GR, care contribuie la deficitele comportamentale pe care le
prezintă aceste animale și să le transmită descendenților lor. 
Constatarea că acolo sunt modificări epigenetice care stau la baza diferențelor pe tot
parcursul vieții în comportament sugerează că medicamentele care influențează DnA
metilarea și mecanismele epigenetice conexe ar putea promovează rezistența la oameni.
Demonstrația că este rezistentă și vulnerabilă răspunsurile la stres sunt dramatic distincte în
populație acțiuni de șoareci identici genetic cu control foarte înalt istorice de mediu.( 41 (a se
vedea Informații suplimentare
S1 (caseta)) ridică posibilitatea ca un al treilea tip de mecanismul - epigenetica - ar putea fi
implicat.)
Ipoteza este că modificările stohastice, epigenetice care apar în timpul dezvoltării creierului
sunt un mijloc suplimentar prin care variabilitatea comportamentală este generată, pregătind
mai bine speciile pentru o serie de posibile provocări de mediu.
 Conform acestei scheme, schimbări epigenetice aleatorii care determină reziliența ar
promovează supraviețuirea în perioadele de constrângere extremă, întrucât cei asociați cu
vulnerabilitatea ar generează animale care se descurcă mai bine în vremuri abundente.

Mecanisme transcripționale ale rezilienței.

Cercetările au început să ofere o perspectivă asupra mecanisme ular care stau la baza
rezilienței. O serie de studii s-a concentrat asupra zonei tegmentale ventrale
(VTA) –nucleus accumbens circuit de recompensă. În social înfrânge modelul de stres 
(vezi Informații suplimentare rezistența S1 (casetă)), într-o populație de consangvinizați
(șoareci identici genetic), este asociat nu numai cu absența multor schimbări în expresia
genelor care se văd în VTA – nucleul accumbens de vulnerabilitate șoareci capabili, dar și cu
inducerea unor modificări distinct în expresia genică care apare la șoareci rezistenți .
Aceste descoperiri subliniază opinia că rezistența nu este pur și simplu absența unor
modificări dezadaptative care apar în indivizi vulnerabili; mai degrabă, este mediată de un
unic set de modificări adaptive.
 Ca doar un exemplu, cronic stresul de înfrângere induce la șoarecii rezistenți expresia
mai multe subunități ale canalului K + în neuronii dopaminergici VTA, care previne creșterea
indusă de stres a excitației VTA abilitate și, prin urmare, eliberarea BDnF.
Page 7 of 7

Figura 1 | 

Mecanisme epigenetice ale stresului receptivitate.

 Șobolanii femele prezintă o gamă largă de materne comportamente, de la niveluri scăzute de

lins și alte tipuri de îngrijirea puilor lor la niveluri ridicate. Aceste diferențe
în timpul vieții timpurii poate da naștere la diferențe pe tot parcursul vieții
sensibilitate la stres 

A | Primind niveluri scăzute de îngrijire se obține ca rezultat niveluri scăzute ale factorului
de transcripție proteina A inductibilă a factorului de creștere nervoasă (NGFI-A; de asemenea
cunoscut sub numele de EGR1) în hipocamp, ceea ce permite metilare crescută și reprimarea
glucocorticoidului genei receptorului (GR) din această regiune a creierului. Niveluri mai mici
de GR expresia din hipocamp contribuie la mai multe trăsături la maturitate: niveluri mai
ridicate de bază și post-stres secreție de glucocorticoizi (corticosteron), niveluri mai ridicate
de comportament asemănător anxietății și, la femei, niveluri mai scăzute de
comportament de îngrijire față de propria lor descendență.

B Descendenții mamelor îngrijite au niveluri mai ridicate de hipocampic NGFI-A, rezultând

o mai mică metilare a Gena GR și o expresie GR mai mare în hipocamp. În la maturitate,
acest lucru este asociat cu niveluri mai scăzute ale valorii inițiale și secreție de corticosteron
post-stres, cu anxietate scăzută comportament și, la femei, niveluri ridicate de îngrijire a
descendenți.