LUPUSUL ERITEMATOS

(B. Nedelciuc, d.ş.m., conferenţiar universitar)

Generalități.
Autoimunitatea este un fenomen biologic, analog alergiei, în care antigenele provin
din ţesuturile proprii, fiind vorba de auto-Ag, care induc formarea de auto-Ac. În mod
normal celulele imunocompetente recunosc auto-Ag şi nu formează contra lor Ac – aşa
zisa “toleranţă imunologică”. În condiţiile autoimunităţii toleranţa imunologică dispare sau
scade, celulele imunocompetente formând Ac împotriva ţesuturilor proprii.
Sub termenul de colagenoze sau maladii ale ţesutului conjunctiv sunt reunite un grup
de afecţiuni cu tablou anatomo-patologic asemănător şi patogenie autoimună, caracterizate
prin modificări difuze ale componentei intercelulare a ţesutului conjunctiv – substanţa
fundamentală şi fibrele de colagen. În evoluţia leziunilor distingem următoarele fenomene
fiziopatologice: a) Răspuns imun aberant – hiper-γ-globulinemie, titruri crescute de
autoanticorpi (auto-Ac) circulanţi; b) Vascularită autoimună; c) Degenerescenţă fibrinoidă
a ţesutului conjunctiv.
Convenţional, colagenozele pot fi împărţite în 2 grupe mari: 1) Colagenoze majore –
lupusul eritematos, sclerodermia, dermatomiozita, periarterita nodoasă; 2) Colagenoze
minore – reumatismul, artrita reumatoidă, artrita psoriazică, artrita chlamidiană etc.
Lupusul eritematos (LE) – actualitatea temei.
• Dermatoză de cauză necunoscută;
• Dermatoză cu mecanism patogenic autoimun;
• Dermatoză multisistemică;
• Dermatoză interdisciplinară;
• Dermatoză cu fotobiotropism;
• Dermatoză eritemato-scuamoaso-atrofică;
• Aproximativ 5 milioane suferinzi pe mapamond (prevalența – 15-50/100.000
populație, incidența – 1-10/100.000 populație/an);
• Afectează cu predilecţie sexul feminin (60%), în special tinerii (10-40 ani) –
populația aptă de studii/muncă.
 Definiţie.
Lupusul eritematos (sinonime: eritematodes, boala lupică) este o boală de cauză încă
necunoscută, dar cu mecanism patogenic cunoscut – autoimun, cu evoluţie acută, subacută
sau cronică şi tablou clinic polimorf – modificări cutanate, viscerale, hematice şi imune. O
caracteristică importantă a LE este combinaţia “leziuni de colagenoză + leziuni vasculare”.
Etiologie.
Terenul predispozant – determinismul genetic. S-a demonstrat că indivizii cu HLA-
DRw2 şi HLA-DRw3 sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta LE (70% din cazuri, în
comparaţie cu 28% din martori). În familiile cu LE, la persoanele sănătoase s-au pus în
evidenţă anomalii imune specifice acestei boli.
Factorii declanşatori (triggeri):
1. Factorul infecţios. Pot interveni factorii microbieni (streptococul), ce au unele
sructuri antigenice comune cu ale anumitor ţesuturi, declanşând formarea de auto-Ac. Unii
autori susţin o posibilă etiologie virală datorită identificării în celulele endoteliale a unor
particule virale din grupul Paramixovirus.
2. Factorul medicamentos. S-a observat că unele medicamente (antiepileptice,
antiaritmice, β-blocante, antibiotice, antihipertensive etc.) sau substanțe (seruri, vaccinuri
etc.) pot declanşa sau agrava boala, prin acţiunea asupra nucleelor celulare, cărora le
imprimă proprietăţi antigenice.
3. Factorul de mediu. Expunerea îndelungată la soare declanşează boala și/sau
puseele de acutizare în 33-60% din cazuri. Nu înzădar primele erupții se constată pe zonele
cutanate fotoexpuse – față, decolteu, partea distală extensorie a membrelor superioare.
RUV acţionează asupra lizozomilor celulari, cu dezintegrarea nucleoproteinelor şi
transformarea lor în auto-Ag.
4. Alţi factori incriminaţi. Există o sumedenie de alţi factori care pot induce sau
întreţine un LE – focare cronice de infecţie, traumatisme fizice, modificări hormonale
(agravarea premenstrulă/menstruală a leziunilor) etc.
Epidemiologie.
 Prevalenţa bolii nu este cunoscută. Se întâlneşte la toate rasele, este de 2 ori mai
frecventă la femei, acest lucru datorându-se prezenţei a două alele dominante legate de
cromozomul X (în număr dublu faţă de bărbaţi). Afectează mai ales persoanele tinere, în
decadele 3-4 de viaţă.
Patogenie.
Cu toate progresele obținute în ultimii ani, patogenia LE rămâne un puzzle complex
în curs de descifrare. În linii generale, factorii menţionaţi mai sus, prin mecanisme proprii,
determină formarea de auto-Ag, de obicei nucleoproteine alterate, procesul respectiv fiind
definit/lămurit prin ceea ce noi numim “triada Haserick”:
1. Corpi lupici – nuclee modificate / dezintegrate expulzate în exteriorul celulei;
2. Rozete lupice – nuclee modificate / dezintegrate înconjurate de polimorfo-
nucleare;
3. Celule lupice – leucocite cu două nuclee, unul propriu, deplasat la periferie, şi
altul fagocitat, plasat în centrul celulei (celula Hargraves).
Combinaţia circulantă “auto-Ag + auto-Ac + complement” formează CIC. De
obicei, CIC sunt eliminate din circulaţie de celulele sistemului fagocitar. Sinteza continuă a
Auto-Ac faţă de componentele self modificate (auto-Ag), determină formarea CIC care nu
pot fi eliminate în ritmul formării → în consecință, acestea se depun pe ţesuturi, producând
noi leziuni, cu eliberarea de noi auto-Ag → ceea ce determină formarea de noi auto-Ac şi,
în consecinţă → formarea unei “porţii” noi de CIC. Astfel, procesul autoimun
perpetuează / avansează, dezvoltându-se un cerc vicios.
Per ansamblu, distingem 3 grupe mari de auto-Ac:
1. Ac antifosfolipidici sau antimembranari (antimembrana bazală şi
anticardiolipinici);
2. Ac anticitoplasmatici (antileucocite, antieritrocite, antitrombocite etc.);
3. Ac antinucleari (FAN, anti-ADN nativ, antihistone, anti SSA,
antinucleosomi).
Așadar, în LE se formează auto-Ac vizavi de cele 3 “etaje” importante ale unei
celule: memrana celulei, citoplasma celulei și nucleul celulei. Cu cât titrul de auto-Ac
antinucleari este mai mare, cu atât este mai mare și gravitatea/periculozitatea procesului
autoimun. În consecință, cu atât mai imrevizibil/nefavorabil este prognosticul maladiei.
Din alt punct de vedere, în LE se constată o dereglare funcţională a limfocitelor T şi
B. Și anume: a) Creşterea sau tendinţa spre creștere a LyT-totale sau CD3+, a LyT-helper
sau CD4+ şi a LyB sau CD19+; b) Micşorarea sau tendinţa spre micșorare a celulelor NK
sau CD16+/CD56+, a LyT-reglatoare sau CD4+/CD25+ şi a LyT-supresoare sau CD8+.
Din cauza deficitului de celule supresoare se produce o hiperreactivitate a plasmocitelor,
provenite din LyB, soldată cu un exces de Ac şi CIC.
În altă ordine de idei, s-a stabilit prezența unui defect al barierei timus-sânge din
corticala timusului, care permite trecerea în circulaţie a unor LyT incapabile să recunoască
selful de non-self. Aceste Ly formează aşa numitele “clone interzise”, responsabile de
apariţia auto-Ac.
Mini-concluzie: LE este un sindrom complex de autoagresiune care implică reacţii
imune, în mare parte de tipul III (mediate de CIC), dar şi de tipul II, de tip citolitic-
citotoxic (mediate de IgM, IgA şi, în special, de IgG).
Clasificare.
Nu există o clasificare unanim acceptată a bolii lupice. Unii autori împart LE în 2
grupe mari:
1. LE cutanat;
2. LE sistemic.
Alţii abordează problema în funcţie de evoluţia maladiei:
1. LE fulminans;
2. LE acut;
3. LE subacut;
4. LE cronic.
Recent a apărut o nouă interpretare a bolii:
1. LE clasic sau obişnuit;
2. LE acompaniat de sidromul antifosfolipidic (SAFL).
Tabloul clinic.
 1. Lupusul sistemic:
Formele acute şi subacute poartă, de obicei, un caracter sistemic. Cele mai
importante manifestări clinice sunt:
• Manifestări generale: fatigabilitate, inapetenţă, scăderea în greutate, scăderea
capacităţii de muncă, febră, artralgii (frecvenţa – 75-100% cazuri).
• Manifestări cutaneo-mucoase: eritem facial în „fluture” sau “liliac”
(“vespertilio”), eritem solar persistent, exantem generalizat, erupţii de tip
urticarian sau bulos/pelagroid, purpura diseminată, alopecii difuze etc. (frecvenţa
– 20-51% cazuri)
• Manifestări osteo-articulare: artralgii (de obicei, simetrice, distale), artrite
(monoartrite sau poliartrite), artrite deformante (reumatismul Jaccoud),
osteonecroză aseptică (în formele grave);
• Manifestări viscerale: cardiace (endocardita verucoasă non-infecțioasă aseptică
Libman-Sacks; uneori se constată și miocardite, pericardite), renale (nefrite,
sindrom nefrotic, nefroangio-scleroză, insuficiență renală), pulmonare (pleurezii,
bronhopneumonii [care nu se supun tratamentului cu antibiotice], fibroză
pulmonară), digestive (hepatita lupică Kunkel, cu prezenţa de Ac antihepatici),
vasculare (vasculite urticariene, ulcer de gambă) etc. (frecvenţa – 25-90%
cazuri).
• Manifestări neuropsihice: encefalite, encefalo-meningite, convulsii, hemiplegii,
monoplegii, paraplegii, diplopie, nistagmus, psihoze acute, nevrite periferice etc.
(frecvenţa – 10-30% cazuri).
• Alte manifestări: adenopatii, splenomegalii, vasularită mesenterică, pancreatită
acută, atingeri oculare etc. (frecvenţa – 15-50% cazuri).
• Anomalii hematice: anemie hemolitică autoimună, leucopenie, limfopenie,
trombocitopenie (frecvenţa – 37-100% cazuri).
• Anomalii imune: celule LE, Ac antinucleari, hiper-γ-globulinemie, factor
reumatoid, reacţii serologice fals pozitive la sifilis (frecvenţa – 22-87% cazuri).
2. Lupusul cutanat:
 Formele cronice poartă, în mod obişnuit, un caracter benign, circumscris (doar la
nivel cutanat).
Formele clinice de lupus eritematos cronic (LEC):
A) Tipice:
1. LEC discoidal sau fix;
2. LEC superficial sau centrifug Biett;
3. LEC profund Kaposi-Irgang sau paniculita lupică;
4. LEC diseminat.
Forma A1 (LEC discoidal) – cea mai frecventă formă de LE: erupţii cutanate (pe
zonele fotoexpuse), fără afectări sistemice;
Formele A2 şi A3 (LEC superficial şi profund) – forme mai rar întâlnite: erupţii
cutanate (pe zonele fotoexpuse), fără afectări sistemice. Dacă în formele superficiale unica
manifestare a bolii este leziunea eritematoasă sau eritemato-scuamoasă, atunci în formele
profunde se constată noduli dermohipodermici, 2-3 cm în diametru, mobili, indolori,
localizaţi predominant pe faţă, noduli care constituie un indicator de evoluţie nefavorabilă
a bolii lupice, cu risc major de afectare sistemică (lupus de tranziţie), în special lupus-
artrite şi lupus-nefrite. Există şi forme mai puţin severe, fără afectări sistemice, dar cu
serioase consecinţe de ordin inestetic → cicatrici profunde (lupus mutilans);
Forma A4 (LEC diseminat) – formă de tranziţie: erupţii cutanate (atât pe zonele
fotoexpuse, cât şi pe cele acoperite) şi tendinţa la afectări sistemice (LE sistemic).
B) Atipice:
1. Forma punctată sau Vidal;
2. Forma edematoasă/tumidus sau Gougerot;
3. Forma hipertrofică/cretaceu Devergie;
4. Forma agravată de frig sau „chilblain lupus”/Hutchinson;
5. Forma buloasă sau pemfigoidă (diferențiere cu pemfigusul
fotoindus);
6. Forma ulcero-hemoragică (diferențiere cu sindromul Stevens-
Johnson).
 Formele B1-4 (punctată, edematoasă, hipertrofică şi agravată la frig) sunt forme cu
evoluţie relativ benignă: erupţii cutanate (pe zonele fotoexpuse), fără afectări sistemice;
Formele B5 şi 6 (buloasă şi ulcero-hemoragică) sunt forme de tranziţie, cu evoluţie
imprevizibilă: erupţii cutaneo-mucoase severe, tendinţa la diseminare şi afectări sistemice.
Tabloul clinic în LEC discoidal.
A) Semnele cardinale:
1. Eritemul. La început se constată o placă sau mai multe plăci eritematoase,
discoidale (congestie persistentă a vaselor din dermul superficial), care cresc
excentric şi pot conflua formând teritorii policiclice în formă de “fluture” sau
“liliac”;
2. Scuama/hiperkeratoza foliculară. Treptat în centrul eritemului apar scuame
aderente, la început fine şi transparente, apoi groase, pluristratificate;
3. Atrofia. Ulterior în centrul plăcii eritemato-scuamoase se dezvoltă atrofia.
Atrofia cicatriceală rezultă dintr-o scleroză care înlocuieşte infiltratul dermic, ea
nu survine, deci, dintr-o ulceraţie, căci LE nu ulcerează niciodată (diferențiere
cu lupus carcinom).
B) Semnele secundare:
1. Telangiectaziile;
2. Dereglările de pigmentaţie. La început hiper- (diferențiere cu chloasma de
diferite origini), apoi hipopigmentaţii (diferențiere cu vitiligo, albinism,
leucotrichii);
3. Infiltratul celular, preponderent în stratul papilar al dermului.
C) Semnele suplimentare:
1. Semnul/simptomul Besnier-Meşcerski. La raclarea, cu o lamă de sticlă, a
scuamelor hiperkeratozice de pe suprafaţa plăcii discoidale, pacientul acuză o
durere înţepătoare;
2. Semnul/simptomul „tocului dezbinat”/„tocului de damă” sau „limbii de
pisică”. Pe partea dorsală, dedesubt a scuamelor se evidenţiază niște “spini”
sau “dopuri” foliculare;
 3. Semnul/simptomul coajei de portocală. După înlăturarea completă a
scuamelor orificiile pilo-sebacee rămân întredeschise, aspectul pielii în focar
amintind o coajă de portocală;
4. Semnul/simptomul Haceaturean. Prezenţa unor noduli pe pavilionul urechii.
Diagnosticul clinic al LE.
Criteriile ARA (Academiei Americane de Reumatologie), revizuite în 1997:
1. Eritem în formă de fluture – eritem fixat, plat sau proeminent în regiunea
obrajilor.
2. Lupus discoid – plăci eritematoase cu cruste keratozice aderente şi dopuri
foliculare, uneori atrofie cicatriceală pe leziunile mai vechi.
3. Fotosensibilitate – rash cutanat după expunere la soare.
4. Ulceraţii în cavitatea bucală sau nasofaringe.
5. Artrită neerozivă a două sau mai multe articulaţii periferice caracterizate prin
durere, tumefiere şi exudat.
6. Serozită – pleurită sau pericardită lupică.
7. Afectare renală – proteinurie sau cilindrurie.
8. Afectare neurologică – convulsii sau psihoze.
9. Afectare hematologică – anemie hemolitică sau leucopenie sau limfopenie sau
trombocitopenie, neinduse de medicamente.
10.Modificări imune – celule LE prezente, test pentru lues fals-pozitiv.
11.Anticorpi antinucleari – AAN, Ac anti-ADN nativ, Ac anti-Sm, Ac
antihistone, Ac anti-SSA, Ac antinucleosomi.
Afecţiunea se consideră veridică dacă sunt prezente 4 sau mai multe criterii.
Diagnosticul diferenţial al LE cutanat.
Tradiţional, se face diagnosticul diferenţial cu:
1. Rozaceea;
2. Dermatita seboreică;
3. Tinea facies;
4. Sebopsoriazisul (psoriazisul feţei şi/sau scalpului);
 5. Pseudopelada de diferite origini;
6. Sarcoidoza;
7. Erizipelul feţei;
8. Lupusul tuberculos etc.
În cazul implicării mucoaselor şi semimucoaselor (aftele lupice, cheilitele lupice),
vom ţine cont de:
9. Lichenul plan;
10.Eritemul polimorf, inclusiv sindromul Rowel (LE + eritem polimorf);
11.Sifilisul (de obicei, cel secundar) etc.
Diagnosticul de laborator.
1. Analiza sângelui. În LEC discoidal, devierile hematice pot să lipsească o
perioadă îndelungată de timp (3-6 luni, uneori şi mai mult). Ulterior însă, pe
măsura avansării bolii → tendința spre anemie, leucopenie, trombocitopenie,
VSH accelerat, hiper-γ-globulinemie, creşterea CIC, scăderea nivelului
complementului total şi ale unora din fracţiunile acestuia (C2, C3, C4),
identificarea auto-Ac menţionaţi anterior, prezenţa celulelor LE, prezenţa
factorului reumatoid (Waaler-Rose), uneori reacţii serologice fals pozitive la
sifilis;
2. Analiza urinei. De asemenea, multă vreme fără devieri majore. Cu timpul se
constată → albuminurie, cilindrurie, hematurie;
3. Investigaţii radiologice, ultrasonografice, electrocardiografice, tomografice etc.
Modificări specifice pentru afectarea altor organe şi sisteme: lupus cardite, lupus
pulmonite, lupus hepatite, lupus nefrite, lupus meningite, lupus vasculite etc.
Examenul histologic.
Epidermul este subţiat, cu atrofia stratului malpighian, cu degenerescenţă hidropică a
celulelor stratului bazal, cu fenomene de hipercheratoză şi paracheratoză (o explicaţie la
prezenţa dopurilor cornoase foliculare).
Dermul este edemaţiat, cu infiltrat inflamator perivascular şi perianexial, cu
vasodilataţie şi degenerescenţă fibrinoidă. Imunofluorescenţa directă evidenţiază depozite
de IgG (mai puţin IgM şi IgA) şi complement la nivelul joncţiunii dermo-epidermice –
fenomen numit „banda lupică”.
Principii de tratament.
1. LE acut şi subacut:
a) Glucocorticosteroizii. Se administrează prednisolon 1-1,5 mg/kg/corp/zi timp de 2
luni, după care se scade la 0,5 mg/kg/corp/zi până în luna a 6-ea. Mai departe se tatonează
doza de întreţinere, care să menţină în limite normale VSH-ul, titrul auto-AC şi
complementul seric. Doza de întreţinere ideală este de 10-15 mg/zi. După 2-3 ani, dacă nu
s-a produs nici o recidivă, se poate reduce doza la 10 mg peste o zi, timp de mai mulţi ani.
În formele foarte grave, corticoterapia poate fi introdusă “în bolus” sau sub formă de “puls-
terapie”, câte 500-1000 mg prednisolon în 24 ore, timp de 3-5 zile, apoi se trece la GCS
per os.
b) Citostaticele. Dacă după 2 luni de tratament nu se observă o remisiune clinică şi
biologică, se administrează imuran 3 mg/kg/corp/zi sau ciclofosfamidă 2 mg/kg/corp/zi.
Cura de citostatice nu trebuie să depăşească 2 luni la bărbaţii tineri şi 6 luni la femeile
fertile, deoarece produce modificări ireversibile la nivelul gonadelor. Un alt citostatic,
ciclosporina, nu se utilizează decât în formele rezistente la GCS sau în cazurile ce necesită
doze mari de prednisolon. În caz de nefropatie lupică ciclosporina nu se utilizează.
c) Plasmafereza. Se recomandă în cazurile foarte grave când eficacitatea GCS
rămâne incertă.
2. LE cronic.
Pentru uz sistemic:
a) Antimalaricele sau antipaludicele albe de sinteză (efect imunodepresant minor +
efect fotoprotector). Se administrează delaghil 250 mg sau plaquenil 200 mg, câte 1 tab.x2
ori în zi, timp de 3-4 săptămâni, apoi câte 1 tab. în zi, timp de 3-4 luni. După care urmează
o pauză, iar la începutul următorului sezon cald (martie, aprilie) se face din nou o cură în
scop profilactic. Efecte adverse posibile: keratopatii, retinopatii, iată de ce pacienţii vor fi
examinaţi periodic la oftalmolog.
 b) AINS. Se administrează AINS care inhibă: COX-1 (indometacina, naproxenul,
ibuprofenul, piroxicamul); COX-2 (meloxicamul, nimesulidul, nabumetona, etodolacul);
COX-1 şi COX-2 (diclofenacul). Mod de administrare (în dependență de gravitatea
cazului): per os, i/m, per rectum etc.
c) Vitaminoterapie. Se administrează (cu scop vazodilatant și hipofotosensibilizant)
acid nicotinic (sinonime: niacina, vitamina B 3, vitamina PP), de obicei i/m în doze
crescânde (megaschemă). De asemenea, se recomandă vitaminele A, E, C (cu efect
epidermotrop, antioxidant și antiapoptozic), grupul B. Sunt binevenite complexele
“multivitamine (A, E, C, B) + minerale (Zn, Mg, Se)”.
Dacă remediile menţionate mai sus se dovedesc ineficiente sau puţin eficiente, se
recomandă următoarele grupe de preparate (aşa zisa “terapie de rezervă”):
a) Corticoterapie generală. Prednisolon, în doze moderate (30-40 mg/zi), timp de
câteva săptămâni, cu scăderea treptată a dozei, până la suspendare totală.
b) Retinoizi. Acitretine sau isotretinoin, câte 0,3-0,5 mg/kg/ corp/zi. Dă rezultate
bune la 75% din cazuri, mai ales în formele clinice de LE cu hiperkeratoză pronunţată (LE
verucos).
c) Citostatice. Metotrexat, câte 10-15 mg/săptămână. Există studii care recomandă
interferon α 2 în doză de 15-30 milioane unităţi i/m sau s/c.
Pentru uz local:
Creme fotoprotectoare (salol, hinină, acid paraaminobenzoic, oxid de zinc) –
dimineaţa; creme cu steroizi și keratolitice (Elocom, Advantan, Betasal, Diprosalic) –
seara.
Măsuri generale pentru bolnavii cu LE: dedramatizarea noţiunii de lupus, evitarea
surmenajului, evitarea expunerii la soare sau folosirea unor haine/chipiuri speciale,
reangajarea în câmpul muncii, evitarea contraceptivelor orale etc.