ENFERMEDAD DE MAREK

ENFERMEDAD DE MAREK

• Pollos.
• Principalmente en jóvenes de 2 a 7 meses, algunas
veces en aves de 3 sem.
• Difusión mundial, todos los lotes expuestos.
• Joseph Marek en 1907
• Herpes virus. dADN ( linfotrópico)
 ENFERMEDAD DE MAREK
• Vacunas en 1970’s muy efectivas.
• Herpes virus. ddADN ( linfotrópico)
• Desarrolla en cultivo celular: C. de riñón de
embrion de pollo y fibroblastos de embrión de
pato.(diferente efecto citopatico)
 Familia: Herpesviridae

Subfamilias: Betaherpesvirina

Alphaherpesvirinae Gammaherpesvirinae.

Virus de la enfermedad de Marek

 Etiologia
• El virus es un herpes virus asociado a celula con
propiedades linfotropicas similar a los
gammaherpesvirus.
• Su estructura molecular y organización
genomica es similar a los alphaherpesvirus.
• Se ha propuesto colocar todos los serotipos de
MDV de un subgrupo de a3 de los
alphaherpesvirus
Transformacion celular por virus
ADN (MDV)

• Los virus tumorales causan transformación

como consecuencia de su capacidad de
integrar su información genetica dentro del
ADN de la celula del huesped.
• La mayoria produce en forma cronica
proteinas transformadoras.
• Proteinas transformadoras (oncoproteinas):
son codificadas por genes que son
generalmente intracelulares.
• Para los virus ADN (Marek) genes de oncoproteinas
son parte integral del genoma viral.
• Para retrovirus los oncogenes son genes celulares
modificados: - Apropiados por el virus
- Hiperactivados en la celula huesped.
SEROTIPO TIPO DE VIRUS CEPAS
o
n
Virus MD moderada HPRS-B14 Conn A
c
V
I
patogenicidad HPRS-17
o R (clasica) CVI-988
g U
e
n
L Virus MD alta HPRS-16
i
E
N
patogenicidad JM
1 c C (aguda)
i I
(patotipos)
d A Virus MD Muy Md11 RB-1B
a virulento (variantes) Md5 Crescenti
d
Virus MD HPRS-16/att JN/att
artificialmente Md11/att
atenuado

2 Virus MD no SB1 HN (301B1)

oncogénico HPRS-24
3 HVT WTHV-1
FC126 PBI
 HERPES VIRUS DE AVES

• Serotipo 1: Ubicuos en pollos y varian de

muy virulentas (oncogenicos) a casi
avirulentas. (E.Marek)
• Serotipo 2: Cepas comunes en pollos y son
no oncogénicos
• Serotipo 3: Herpes Virus de Pavo (HVT)
• CONSIDERABLE REACCION CRUZADA
ENTRE 3 SEROTIPOS.
 Etiologia viral
• Patotipos de virus del serotipo 1:
(m)MDV : poco patogenos
(v)MDV: virulentos
(vv)MDV: muy virulentos
(vv+)MDV: muy muy virulentos
 Etiologia: Virus de la Enfermedad de Marek

Oncogénicos No oncogénicos

Serotipo 1 Serotipo 2 Serotipo 3

Patotipos no onco no onco

pollos pavos
Benignos virulentos muy virulentos

HVT
FC126 HPRS-24

CONSIDERABLE REACCION CRUZADA ENTRE 3 SEROTIPOS.

 REPLICACION VIRAL:

 En los 3 serotipos es tipica de virus asociados a celula.

 Virus envuelto - célula libre se combinan a receptor celular
por proteinas no identificadas.
 Diseminación a otras células es por contacto directo,
probablemente por puentes intracelulares.
 La diseminación viral de célula a célula requiere contacto
intimo entre la célula infectada y la no infectada.
 Blanco celular:
- Linfocitos
- Células epiteliales
INTERACCIONES VIRUS-CELULA

Tres tipos de interacciones virus-celula son

reconocidas:

• Infección viral productiva.

• Infección latente.
• Infección transformante.
 PATOGENESIS: Cuatro fases de infección

1. Infección viral temprana productiva restrictiva

que causa cambios degenerativos primarios.
2. Infección latente.
3. Una segunda fase de infección productiva
restrictiva citolítica coincidente con
inmunosupresión permanente.
4. Fase proliferativa que compromete celulas
linfoides infectadas no productivamente que
pueden o no pueden progresar al punto de
formación de linfomas.
 Fase 1: INFECCION PRODUCTIVA

Replicación ADN viral, transcripción, sintesis

proteinas.

100 copias de ADN/cel. (En caso de HVT es mas de

1200).

Genoma del virus de Marek es transcrito y estos

trasncritos son observados en las celulas infectadas.
 1. Infeccion productiva

Existen dos tipos de infección productiva:

Infección productiva total:

Gran numero de virus envueltos y totalmente
infecciosos.
En epitelio del foliculo de plumas (EPF)

Infeccion productiva restrictiva:

La mayoria de viriones son no envueltos y por lo
tanto no infecciosos.
En linfocitos.
Fase 1: infección temprana productiva
restrictiva:
a) Virus ingresa vía tracto respiratorio
b) Probablemente transferido a organos linfoides
por células fagocíticas (24 a 36 hs post desafio)
c) Infección cito lítica es detectada en bazo, bursa y
timo (peak 3 a 6 días) celula blanco viral: LB y
esta es la razón de la inmunosupresión
temprana. También algunos LT CD4+ y CD8+
activados pueden ser blanco del virus.
Consecuencia: Atrofia transitoria ppalm timo y bursa.
Intensidad depende de la virulencia viral:
- Recuperación (8 a14 dias)
- Atrofia permanente
2. Infeccion latente:

Las infecciones latentes han sido definidas como

la presencia de ADN viral en ausencia de
transcritos virales y proteinas, latencias han sido
descritas para muchos herpesvirus.
FASE 2:
INFECCIÓN LATENTE
6 a 7 dias la infección se vuelve latente
No existe ya infección cito lítica y los tumores
no son todavía detectables.
• Coincide con el desarrollo de la respuesta
inmune celular.
• Mayoría de células latentemente infectadas
son LT CD4+ (menos LB y CD8+)
• Aves genéticamente resistentes mantienen
latencia que puede durar toda la vida del ave,
ademas de tener un bajo grado de infección
productiva en el EFP.
 FASE 2: INFECCIÓN
LATENTE..............

d) Aves susceptibles o aves resistentes

infectadas con vv o vv+ pueden desarrollar
una segunda fase de infección cito lítica
despues de la segunda o tercera semana y
esto es coincidente con inmunosupresión
permanente.
e) Duración de latencia es desconocida
f) También latencia: En células de Schwann y
células satélites en ganglios espinales.
3. INFECCION TRANSFORMANTE:

Solo con células infectadas con el serotipo 1 del

virus de Marek (oncogénicos).

Cambios proliferativos constituyen la última

respuesta en la enfermedad.
ANTIGENOS DE SUPERFICIE

Usando marcadores específicos de superficie, se han

detectado 2 tipos de antígenos de superficie asociado a
los tumores:
1. MATSA: (Antigeno de superficie asociado al tumor)
detectado sobre las células de linfomas de Marek y de
las líneas celulares linfoblastoides pero no sobre las
células infectadas productivamente.
MATSA es también detectado sobre:
- Los linfocitos de pollos vacunados con HVT o cepas no
oncogénicas del virus de Marek (serotipo 2).
2. Antigeno detectado por el anticuerpo monoclonal AV37
ha sido asociado con células T CD4+ transformadas y
células infectadas por virus de Marek durante la fase
citolítica.
 Sobrevivencia del virus

Aves aparentemente normales: pueden

transmitir la infección.
Infección persiste indefinidamente por
eliminación continua y por dureza del virus.
Alphitobius diapperinus: portador pasivo.

Varios meses 20 a 25o

Años 04o C
SIGNOS CLINICOS
• Poca ayuda en diagnóstico
• Tumores viscerales: depresión y caquexia.
• Ceguera. Signos no antes 3 sem. Peak 3a7 meses.
• Con infiltración linfoide nervios: Parálisis.
• Algunas cepas causan tumores en piel por
infiltracion linfoide en epitelio del foliculo de la
plumas.
PREVENCION

• Bioseguridad

• Vacunación

• Resistencia genética
Bioseguridad:

• No hay transmisión vertical: Aves libres.

• Virus es ubicuo, altamente infeccioso.
• Aislamiento de las aves de la fuente de
infección.
• Dificil de lograr.
• Alargar el intervalo entre vacunación y
exposición al virus virulento.
• Disminuir el chance de enfermedad seria.
Bioseguridad:

• Pollitas deben criarse aisladas de aves

mayores.
• Sistema all-in all-out en sistema de ciclo
completo.
• Galpones que permitan buena
desinfección.
• Tratamiento con insecticida para A.D.
• En USA incidencia mayor en invierno.
SELECCIÓN DE AVES RESISTENTES

• Gobernada por dos genes

• Se puede lograr en tres generaciones
• Antes de los 70s Complejo leucosico aviar
• Vacunación es mas efectiva en aves
geneticamente resistentes
 Vacunas
• Vacuna herpesvirus de pavo (HVT): es una vacuna
producida en fibroblastos de embrión de pollo.
• Vacuna con virus atenuado serotipo 1:
Rispens: Más agresiva y no se puede garantizar que
por medio de pases en la población vacunada, no
pueda recobrar su patogenicidad
• Vacuna bivalente y trivalente
Las vacunas que más futuro tienen
Constituidas por dos o más serotipos: Bivalentes: HVT
(serotipo III) y SB-1(serotipo II); Trivalente: HVT
(serotipo III) y SB-1 (serotipo II) más VEM atenuado
(serotipo I)
 VACUNAS

Con 1 o 2 serotipos virales:

Serotipo1: CV1-988 (Rispens 35p), HPRS.

Serotipo2 y 3: HVT + SB1, HVT + 301B/1

Serotipo3: HVT

Vacunas del serotipo 1 y 2: son asociados a células

conservadas en nitrogeno liquido, estas no inactivadas
por Ac maternales.
Vacuna HVT: Presentacion asociada a célula (congelada) o
Célula libre (liofilizada-inactivada por Ac. Maternales,
usada en aves de riña.
 Factores que influencian la mortalidad:

Ac maternales, stress, etc.

Cepa viral:
• mMDV: principalmente lesiones en nervios periféricos.

• vv y vv+:
- Mas linfomas visceral viscerales
- Mas frecuentes quiebran resistencia del huesped o
inmunidad por vacunación
Leucosis Aviar
 Virus del Grupo de la Leucosis
Sarcoma

• Familia Retroviridae
• Genero: Alpharetrovirus

Poseen enzima transcriptasa reversa necesaria para

la formacion de ADN proviral que se integra al
genoma durante la replicación viral
 RETROVIRUS

 Virus con genoma de ssRNA + (2 copias).

 3 genes estructurales: Gag-pol-env
gag= Proteina de grupo específico gs p27
pol= Proteasa, polimerasa e integrasa:TR
env= gp de envoltura determina subgrupo
P27: Es el antígeno detectado en albúmina,
tejidos y fluidos corporales en la prueba
de ELISA directa.
 CLASIFICACION DE LOS
VIRUS ALV

Virus exógenos: subgrupo A (frecuente)

(tumores) B (raro)
C
D
J (HPRS – ADOL)

Virus endógenos: E (no tumores)

Virus defectivos (incompletos carecen gen env)

 SUBGRUPOS DE VIRUS
Clase-Neopla: A B C D E J DEF

Leucosis Linf.: RAV RAV RAV RAV RAV

HPRS
Eritroblastoosis: AEV

Mieloblastosis: AMV

Virus Sarcomas: RSV SR SR RSV RSV

RSV RSV RSV RSV
Mielocitomatosis: ++ HPRS MC29
ADOL

Virus endógenos: RAV EAV

(No neoplasias)
 Virus endogenos y exogenos

• ALVs que son trasmitidos como particulas infecciosas son

llamados virus exogenos.
• El genoma del pollo normal: contiene retrovirus
endogenos incorporados dentro del AND nuclear de la
celula.
• Los virus endogenos son formas provirales degeneradas
de retrovirus exogenos que han perdido su capacidad de
producir virus infeccioso debido a mutaciones.
• Representan estadios en la evolución de elementos
geneticoc celulares movibles(transposones).
 Virus endogenos…….

• Cuando el genoma endogeno viral completo esta

presente la celula puede producir mas virus endgenos
de ALV ya sea espontaneamente o por inducción por
quimicos.(BDUR).
• Cuando el virus es incompleto (defectivo) los genes
pueden ser expresados fenotipicamente en la celulas
pero el virus infeccioso no es producido
Virus Sindrome Desarrollo Oncogen Celula afecta Lesión
viral
Replicación Competente (ALV) :

Leucosis Lento - Linfoblasto Infiltración

linfoide linfoide en
organos

Osteopetr. Lento - Osteoclast Engrosamie

Osteoblast huesos

Tumores Lento - Cel renal Nefroblasto

renales Carcinoma

Replicación defectuosas:

Eritroblastosto Rapido v-erb Eritroblasto Anemia

Mieloblastosis Rapido v-mvb Mieloblasto Leucemia
Mielocitomatosis Rapido v-myc Mielocito Carcinoma

Replicación competente:
Virus de Sarcoma de Muy rapido v-src Cel. Mesenq Sarcomas
Rous (RSV) carcinomas
 Carcinogenesis en virus de transformación
aguda (muy rapida): RSV
• Inducen transformación en pocos dias o semanas.
• Portan oncogenes virales en su genoma.

Carcinogenesis en virus de transformación

rápida (Mieloide por J)
Defectivos: Carecen de genes requeridos para su
replicación (env),
requieren de un virus de ALV helper para su replicación
Carcinogenesis en virus de lenta transformación:
ALV - linfoide
• No portan oncogenes virales.
• Inducen transformación por “Promoter insertion” que
activan un oncogen celular: Transformacion.
• Los de lenta transformación se integran al
cromosoma celular al azar.
• El sitio de integración en la celula es cerca a un gen
llamado c-myc (conocido proto-oncogene).
• El virus causa tumor cuando se activa c-myc
convirtiendose en un oncogen.
• Activación depende de una fuerte actividad del
Promoter del LTR: efecto carcinogenico.
 IMPACTO DE ALVS-J

Pollos de carne:
- Tumores (baja incidencia)
- Afectación de la perfomance productiva
(alta incidencia).

Reproductoras y Ponedoras comerciales:

- Muerte por tumores
 Lesiones:
Tumores en diversos órganos: hígado, bazo, riñón,
ovario.
En la Leucosis mieloide la línea mielocítica fue la
mas afectada del sistema inmune ocasionando en
reproductoras: Mielocitomas y mieloblastomas de
rapida transformacion.
Tambien fueron observados hemangiomas.


La leucosis linfoide ocasiona linfomas de lenta
transformacion.
Expresión del tumor: Por inmunosupresión, asociado
a inmunodepresión por Enfermedad de Marek.
 DIAGNOSTICO
• Aislamiento viral
• Criterios patológicos (macro)
• PCR
• Virus neutralización
• Test de detección ELISA
• Histopatología (micro).
 Criterio macro: Diagnostico diferencial
Enfermedad Leucosis linfoide Leucosis Mieloide Linfoma de Marek
Órgano

Hígado Bien agrandado, Bien agrandado, Moderadamente

tumores difusos infiltración difusa; agrandado; tumores
miliares o moteado; superficie miliares o nodulares;
nodulares, de granular; firme firmes.
firmeza moderada
Bazo Usualmente Agrandados casi Posible agrandado:
agrandado; siempre; tumores tumores difusos
tumores difusos, difusos; moteados;
miliares o lisos; blandos.
nodulares; blandos
Bursa de Fabricio Usualmente Algunas veces hay Puede estar
agrandada tumores agrandado de forma
tumores nodulares difusa.
Médula ósea Casi siempre Difusa infiltración No hay cambios
tumoral; focal o tumoral de color rojo-
difusa plomizo
Criterio macro: Diagnostico diferencial

Enfermedad Leucosis Leucosis Linfoma de

Órgano linfoide Mieloide Marek
Sangre Ocasional Leucemia Puede haber
leucemia mieloblástica; leucemia
linfoblástica capa blanca linfocítica
gruesa.
Citología e Linfoblastos Mieloblastos Células linfoides
histopatología localizados pleomorficas, a
intravascular y veces blastos,
extravascular peri vascular
Caracteristicas ALV ALV-J MDV RE
Higado: +++ +++ +++ +++

Bazo: +++ +++ +++ +++

Nervios - - +++ ++
Piel: + + +++ +
Gonadas +++ +++ +++ +++
Bursa +++ + +++
Histologia: Pleomorfismo celular - - + -/+
Uniformidad de celulas blasticas + + - +/-
MATSA - - + -
Antígenos IgM +++ - + +/-
Celula B +++ - + +/-
Celula T + - +++ -/+
 Pruebas biológicas: ELISA.

 Detección de Antígeno p27 en prueba de ELISA

directa: Usada para programas de erradicación.
 Detección de Anticuerpos a la gp85 en prueba de
ELISA indirecta: Usada para monitorear estado de
lotes donde ya se ha erradicado la enfermedad.
 Prueba de ELISA para Leucosis aviar

Kit de deteccion de virus: antigeno p27:

• Muestra hisopos de cloaca y albumina de

huevo,
• Nunca usar suero sanguineo porque se
detectan muchos endogenos.
• La hacen los planteles de pedigree.
• Algunas empresas tambien la usan en sus lotes
de reproductoras.
Prueba de ELISA para Leucosis aviar

• Deteccion de virus endogenos: Hasta en

20% de las muestras.
• Si mayor porcentaje de positivos al nacer,
recomendable repetir la prueba cada 4 a 6
semanas.
• Numero de positivos debe disminuir y no
aumentar.
• Identificación de plantel de pedigree.
• Identificación y retiro de aves positivas.