Sunteți pe pagina 1din 11

CURS NR 4

INTOLERANTA CONGENITALA
INTOLERANTA DOBANDITA

5. INTOLERANTA
Este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament deviat de la
efectele farmacodinamice ale medicamentului ,ce apare numai la o parte din populatie.
Este de 2 tipuri:-congenitala
-intoleranta dobandita

5.1)Intoleranta congenitala
Poate fi:-de specie
-de grup (idiosincrazie)
Idiosincrazia se manifesta ca o deviatie de la raspunsul farmacodinamic normal al
populatiei la un medicament.
Deviatia poate fi:-cantitativa (efect de supradozare sau ineficienta)
-calitativa (reactie anormala diferita la actiunea farmacodinamica)

Apare la scurt timp dupa inceperea tratamentului sau chiar la prima doza.

Cauza = particularitati genetice innascute. O gena poate fi absenta sau poate prezenta
anomalii, ceea ce face ca enzima corespunzatoare acestei gene sa fie absenta sau
anormala. Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii.
Enzimopatiile pot fi latente mult timp , declansarea reactiilor idiosincrazice
producandu-se atunci cand se administreaza un medicament care este metabolizat de o
enzima deficitara sau absenta.

Exista 2 tipuri de manifestari idiosincrazice: farmacocinetice şi farmacodinamice).

Manifestarile farmacocinetice vizeaza devierea de la traseul normal pe care


medicamentul il are in organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape
farmacocinetice. Consecintele acestor manifestari pot fi datorate tipului de distributie
respectiv metabolizare(rapida sau lenta)si modului de eliminare. Acest tip de manifestari
sunt de doua feluri si anume:
-farmacoterapeutice, pot conduce la ineficienta terapeutica, cand medicamentul
se administreaza la subiectii metabolizatori rapizi.
-farmacotoxicologice, cand medicamentul se administreaza la subiectii
metabolizatori lenti, si apar efecte de supradozare.
Manifestările farmacodinamice -au consecinţe farmacotoxicologice
Exemple de enzimopatii:

a. Deficit de pseudocolinesterază. Acest deficit enzimatic este întâlnit cu frecvenţă


crescută în ţări din Asia Mică, de exemplu: Iran, Irak etc.Pseudocolinesteraza este o
enzima care metabolizeaza medicamente printre care si suxametoniu un medicament
curarizant(relezeaza si paralizeaza musculatura striata).La indivizii cu aceasta
enzimopatie, dozele terapeutice din acest medicament devin toxice.

b. Tulburări de acetilare
N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe care diferă în privinţa
vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente în procesul biotransformărilor.
Persoanele care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe,şi
anume:
- persoane la care acetilarea se face rapid;
- persoane la care acetilarea se face lent etc.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca deexemplu: izoniazida,
hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona,sulfazolina etc.
Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori
mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până la 10 ori mai
mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării lente, procentul de izoniazidă
nemetabolizată este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi.
Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe
farmacologice:
- dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria
acetilatorilor rapizi;
- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc
reacţii adverse puternice.

c. Tulburări de oxidare
Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme
enzimatice dependente de citocromul P450.
Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeniîn procent de 9 – 10 %.

Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării amintim cele determinate


de:
c.1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime,
persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe din punct de
vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite substanţe medicamentoase,
ca de exemplu debrisoquin, şi anume:
- metabolizatori lenţi;
- metabolizatori intermediari;
- metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-hidroxilaza.
Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de vedere al
polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de exemplu:
- β-adrenolitice (metoprolol, timolol);
- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
- sparteina etc.

Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce priveşte enzimele


oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul alchilazelor
Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine
anormală, conducând la o creştere exagerată a methemoglobinei.

d))deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (G-6-PD)-


Enzimopatia afecteaza rasa negra, populatia mediteraneana si di Asia de sud
est.Frecventa este mai mare la barbati.

e)deficit de uridin-difosfat-glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza)


Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin glucuronoconjugare a unor
componente endogene ca bilirubina, având consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice
şi apoi icter, cât şi a unor substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o
biotransformare a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma
metabolizărilor din stadiul I.Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare
sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretice,
hormoni steroizi etc

f) Acatalazia

HEMATIILE conţin catalaza-enzima care descompune peroxidul de hidrogen (H2O2) în


apă.
Exista indivizi normali, hipocatalazici si acatalazici.La acestia din urma H2O2, in contact
cu sangele nu produce efervescenta si apa oxigenata nu are efect.
Enzimopatia este rara , fiind întâlnită în unele ţări ca: Elveţia, Japonia etc

g)deficit de NADHmethemoglobin-reductază

În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobină,


consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 –50 de ori mai mult decât la
indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este mică, şi anume la aproximativ 1 % din
persoane.

h)Hemoglobinopatii
(defect de sinteza a hemoglobinei)
Hemoglobina (Hb)A , normala are 4 lanturi polipeptidice: 2 alfa si 2 beta.
Hemoglobinele anormale sunt :Hb Zurich are in lanturile beta o molecula de histidina
inlocuita cu una de arginina
-Hb H are 4 lanturi beta
Medicamentele administrate la persoanele cu hemoglobina anormala pot produce
accidetente hemolitice cu anemie, hiperbilirubinemie si icter.

j) deficit de inducţie de δ-ALA sintetaza hepatică

Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de apariţia porfiriilor hepatice
acute.
Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului porfirinic, iar ca manifestări
pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în ficat): diferite tulburări gastro-intestinale
dureroase sau diferite tulburări neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice,
fotodermatoze cutanate etc.
Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime pot da la doze uzuale
terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare enzimatice
sunt:
- alcool etilic;
- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
- benzodiazepine (clordiazepoxid);
- anticonvulsivante (fenitoina);
- analgezice-antipiretice (aminofenazona);
- contraceptive orale;

5.2Intoleranta dobandita
Apare in timpul vietii si poate fi:-temporara
-permanenta
Se mai numeste hipersensibilitate sau sensibilizare. Intoleranta dobandita reprezinta de
fapt o alergie la un medicament avand mecanism imunologic

Mecanismul imunologic – implica contactul prealabil al medicamentului alergizant


(antigen,antigen) cu organismul cu formarea de anticorpi (imunoglobuline).
- Un contact ulterior al organismului sensibilizat cu
medicamentul-alergent duce la declansarea reactiei alergice.

Factorii favorizanti ai aparitiei alergiei la medicamente sunt dependenti de:


-medicament
-organism
Factorii dependenti de medicament sunt:
– potentialul antigenic al medicamentului si frecventa contactului cu
organismul
Factorii dependenti de organism sunt:
– reactivitatea individuala care e mai mare la femei, ereditatea si calea de
administrare(aparitia mai frecventa la aplicarea locala pe piele si pe mucoase.

Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume:


- absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce
alergii grave);
- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi,
ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în
evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc.

Tipuri de reacţii alergice

Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic


implicat, în patru categorii, şi anume:

a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic)- fac parte din categoria alergiilor de
tip imediat. Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt:
penicilinele(penicilina G INJ., ampicilina, dextranii, anestezice locale i.v, acid
acetilsalicilic etc.

Manifestarile clinice ale reactiilor alergice de tip I sunt:-soc anafilactic-astm bronsic


alergic,edem Quincke(inflamatie a pileii, muccoaselor),rinita alergica,urticarie.

Şocul anafilactic este rar, dar foarte grav si este declansat in general(95% din cazuri) la
administrarea parenterala.
Simptomele (se dezvoltă în câteva minute) si constau in:
- dispnee acută cu sufocare prin bronhospasm(ingustarea bronhiilor si
reducerea debitului de aer)
- edem laringean, urmat de hTA(hipotensiune arteriala ),până la colaps) .
Tratamentul socului anafilactic sunt: adrenalina i.v. sau HHC (i.v lent sau in perfuzie.).

 b) reacţii alergice tip II-reactii citotoxice: reactii de tip imediat se datorează formării
de anticorpi tip IgG şiIgH care actioneaza impotriva unor componente tisulare, efectul
principal fiind citotoxic.

Manifestarile clinice sunt: -anemia hemolitica(distrugerea celulelor rosii-eritrocite mai


repede decat ar putea sa le produca maduva).produsa de medicamente ca :peniciline,
rifampicina, izoniazida, fenacetina
-trombocitopenie(scaderea nr. de trombocite cu rol in coagularea
sangelui)produse de rifampicina, izoniazida, heparina, chinidina, fenitoina, tiazide
diuretice
-granulocitopenie(scaderea granulocitelor)produsa de peniciline,
izoniazide, metamizol, fenilbutazona

c) Reacţii alergice de tip III (prin complexe immune)


Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării unor complexe
circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe care se fixează în vasele mici,
producând inflamaţii ale acestora.

Manifestările clinice ale acestor procese sunt:


- boala serului(asemanatoare unei alergii), care poate fi produsă de peniciline
(forma retard),sulfamide etc.;
- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide,
furazolidonă etc.;
- glomerulonefrită cronică(este o afectiune renala care impiedica rinichii sa-si
indeplineasca functia de filtrare si de excretie.) – poate fi produsă de sărurile de aur

d) Reacţii alergice de tip IV –mediate celular


Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T.

Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt:


- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca:gentamicina,
neomicina etc.;
- eritem polimorf(leziuni pe piele) , care poate fi produs de: sulfamide,
peniciline,barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.

SOCUL ALERGIC MEDICAMENTOS


= cea mai grava forma de reactie adversa alergica si cu frecventa in continua crestere.
-poate aparea la intervale foarte diferite de la o administrare anterioara a medicamentului
(zile – ani).
Este mai fecvent la persoanele cu polimedicatie sau avand diferite suferinte.
Socul alergic are un debut rapid, evolutie rapida si un sfarsit care poate fi moarte sau
restabilire prin interventie de urgenta.

Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic


Măsuri de ordin profilactic:
- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial
alergizant ridicat;
- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a
medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline,
sulfamide etc.
-excluse formele farmaceutice pentru uz local cu sulfamide si peniciline
Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există următoarele modalităţi:
- anamneza atentă a bolnavilor;
- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);
- teste cutanate (intradermoreacţie etc.)

Tratamentul reactiilor alergice:


-oprirea imediata a administrarii medicamentului
-farmacoterapie cu antihistaminice H1 , glucocorticoizi, (HHC250-500 mg) sau
adrenalina in functie de manifestarea alerica.

curs nr 5

6. EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE


 Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare
de aparare.
In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare
asupra sistemului imunitar:- imunostimulatoare (ex: Levamisol (Decaris))
- imunodepresive (inhiba sistemul imunitar)
(ex: Corticosteroizi, citostatice etc.)
In afara de acestea si alte medicamente utilzate in terapeutica pentru actiuni
farmaclogice au actiune imunsupresiva, manifestata insa ca efect nedorit advers. Chiar si
levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoza ce
poate fi fatala atunci cand este administrat pe termen lung.

TIPURI DE efecte adverse imunosupresive

In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte adverse


imunosupresive:
1. agranulocitoza= manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica imediata spre
exitus(moarte, sfarsit)

2. deficienta imunitara latenta= evolutie mascata cu manifestare clinica tardiva,


rezultand infectii deosebit de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de
imunodepresie.

6.1Agranulocitoza= diminuarea numarului sau disparitia unor globule albe (granulocite)


din sange.
Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din diferite grupe
farmacodinamice:

-analgezice / antipiretice
-derivati de piralozona- noraminofenazona (metamizol = algocalmin
fenazona, propifenazona

-derivati de anilina

fenacetina

 paracetamol
-antiinflamatoare

fenilbutazona-antireumatice
saruri de aur 
-sulfonamide antimicrobiene

sulfafurazolul (neoxazol)

sulfametoxazol + trimetoprim 5/1 (biseptrim)13

-sulfamide diuretice

acetazolamida (ederen)

hidroclorotiazida (nefrix)

furosemid

indapamid
-sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante)

glibenclamid (maninil)

glipizid (glucotrol)

gliclazid (diaprel)
-alte grupe – antibiotice si chimioterapice

cloramfenicol

  peniciline

cefalosporine-
-anestezice generale

inhalatorii

 barbiturice administrate IV
-anticonvulsivante

carbamazepina

fenitoina
-neuroleptice fenotiazine

Levomepromazina
-antidepresive ciclice
-antitiroidiene
-antimalarice
-antihistaminice H1, H2
-antiaritmice

 propranolol

chinidina
-antihipertensive
Alfametildopa
Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de producere implicat
fiind mare in cazul mecanismului imunoalergic.

-agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore – mecanismul este imunologic la un subiect


sensibilizat
-agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile daca subiectul este la prima
expunere

Tratamentul agranulocitozei

Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta:


-0prirea imediata a administrarii medicamentului
-spitalizare si izolare in camera sterila
-tratament de urgenta cu asocieri de antibiotice la doze mari
-transfuzie de granulocite
-in cazuri foarte grave se face transplant medular 

6.2. Deficienta imunitara latenta


Factorii cauzali incriminati sunt:
-toxici
-virotici(HIV)
-medicamentosi
-diferite stari carentiale
Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu potential advers
imunodepresiv ridicat. Evolutia este spre infectii foarte grave si / sau tumori maligne.

Medicamente incriminate
-cloramfenicol
-sulfonamide
-fenotiazine
-anticonvulsivante
-alcool in administrare cronica
-anestezice generale
-tetraciclina
-rifampicina
-eritromicina
-streptomicina
-AINS
-glucocorticoizi
-citostatice
Profilaxia efectelor adverse imunosupresive
-cunoasterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv
-limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut
-antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de:

scadere a capacitatii de aparare imunitara

ascensiune a rezistentei bacteriene


esec al antibioterapiei
-limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand sistemul imunitar
este indezvoltare
-utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea
antibiogramei;