GENETICA MEDICALA

recapitulare
Dr. Adela Chirita-Emandi adela.chirita@umft.ro
Teoria cromozomială a eredităţii:

• numărul de cromozomi este specific fiecărei specii;

• celulele somatice sunt diploide conţinând perechi de cromozomi

(cromozomii omologi);

• în meioză, cromozomii omologi se separă;

• gena este o unitate indivizibilă;

Teoria cromozomială a eredităţii:

• gena ocupă un loc fix pe cromozomi (locus);

• genele sunt aşezate liniar pe cromozom şi au relaţii de vecinătate

cu genele adiacente (fenomenul de înlănţuire genică sau linkage);

• gena este unitatea de mutaţie și unitatea de recombinare genetică.

Definiţia genei:
• gena este o secvenţă specifică de nucleotide din molecula de
ADN sau de ARN, situată de obicei pe un cromozom, care:
• este unitatea funcţională a eredităţii,
• controlează transmiterea și exprimarea unui caracter sau a mai
multor caracteristici prin specificarea structurii unui anumit lanţ
polipeptidic
• controlează funcţionalitatea altor fragmente de material genetic.
transcriere

translatie
 Ce este alela?

• forme alternative ale genelor sau a unui locus genetic;

• alelele pot fi grupate în perechi, dar există și alele multiple care
afectează fenotipul unei anumite persoane astfel: există forme
bialelice, trialelice sau multialelice.
Polimorfism alelic
• Exemplele clasice de polimorfism alelic sunt genele pentru grupele
sanguine ABO şi genele pentru sistemul major de
histocompatibilitate.

• Apariţia aleliei multiple este consecinţa diferitelor tipuri de mutaţii

ce au survenit in timp;
• Polialelia asigură un grad de variabilitate indivizilor unei populaţii şi
mai bună adaptabilitate.
 Polimorfism alelic
• Dacă alelele perechi sunt identice, starea este denumită
homozigoţie.
• Dacă alelele perechi sunt diferite, starea este denumită
heterozigoţie.

• O genă (alelă) dominantă se exprimă atât în stare

homozigotă, cât și în stare heterozigotă.
• Gena recesivă se exprimă numai în homozigoţie.
• Atunci când ambele alele perechi se exprimă fenotipic, se
vorbește despre codominanţă.
Cromozomii contin gene
Genă = unitate a informaţiei ereditare localizată pe un cromozom dat şi
constituită dintr-un fragment de ADN. Fiecare genă dirijează (codifică) sinteza
unei sau mai multor proteine şi asigură transmiterea şi exprimarea unui caracter
dat.

•Genomul uman conţine aproximativ 20 000 de gene repartizate pe

cele 23 de perechi de cromozomi.

•Fiecare gena are un anumit loc in cromozom - “locus” , plural “loci”

 Alele
Alelă = gena care ocupă acelaşi locus pe cromozomul omolog. Cele
două alele pot fi identice (homozigoţie) sau diferite (heterozigoţie)
Mutatii recesive sau domiante

Genotip

Fenotip
Alela dominantă/recesivă
• O alelă este dominantă dacă este capabilă de a exprima un
caracter (de a se manifesta) atât în stare de homozigoţie cât şi în
stare de heterozigoţie;
• O alelă este recesivă dacă pentru a se exprima este necesară
prezenţa sa pe cei doi cromozomi omologi (homozigoţie). O
alelă dominantă maschează prezenţa unei alele recesive.
Originea şi rata mutaţiilor
• Mutaţiile pot să afecteze orice tip de celule, atât celulele
germinale şi celulele somatice.
• Mutaţiile germinale se vor transmite la generaţiile
următoare, fiind responsabile de apariţia bolilor ereditare la
descendenţi.

• Mutaţiile somatice (de exemplu in cancere) se pot produce în

orice tip de ţesut, astfel că celulele organismului respectiv
devin mozaicate: aceste mutaţii, denumite şi dobândite, NU
sunt transmisibile descendenţilor.
Mutaţiile cromozomice
• aberaţii structurale apar cu o frecvenţă ceva mai mică decât
cele genomice.
• Deşi rata de producere a mutaţiilor genomice şi cromozomice
împreună este destul de ridicată, frecvenţa lor în patologie este
mai scăzută, datorită faptului că cele mai multe dintre mutaţii
cromozomiale sunt incompatibile cu reproducerea normală.
Mutaţiile genice

• sunt rezultatul perturbărilor de secvenţializare a nucleotidelor

din ADN şi care au de obicei repercursiuni grave asupra
expresiei genelor în fenotip.
 Agenţii mutageni fizici
• Factorii mutageni fizici capabili să inducă alterări în
materialul ereditar sunt:
• Radiaţiile ionizante
• Radiaţiile neionizante (ultravioletele)
• Radiaţii termice (oscilaţiile mari de temperatură ).
 Agenţii mutageni chimici
⚫Sunt de o mare diversitate
⚫reprezentaţi de diferite substanţe chimice medicamentoase sau

nemedicamentoasc folosite în:

⚫industria chimică
⚫agricultură

⚫cu lărgirea paletei de medicamente

utilizate în terapie s-a observat

efectul posibil mutagen a numeroase
substanţe medicamentoase.
 Agenţii mutageni chimici
Medicamente, droguri, alcool, fumat, HIDROCARBURI
POLICICLICE AROMATICE (rezultati prin ardere)
Duc la:
⚫erori de replicare a ADN

• inhibarea enzimelor necesare replicării / reparatorii a ADN

• deleţii / substituţiide baze azotate în ADN
• ruperi ale catenelor de ADN
• perturbări ale sintezei ARN
• perturbări ale diviziunilor celulare
• activarea provirusurilor tumorale
• modificări ale morfologiei cromozomilor
Agenti mutageni biologici- VIRUSURI
⚫pot produce modificări ale materialului genetic
⚫Virusurile oncogene se ataşează de genomul celulei gazdă în

anumite situsuri inducând un proces canceros, în fucţie de

potenţialul malign.
⚫Virusurile hepatitei B, virusul herpetic , Epstein Barr,

HPV=Human Papilloma virus si altele

Tipuri de boli genetice
• Boli cromozomiale (apari prin anomalii ale mitozei/meiozei, rar sunt transmise)

• Boli monogenice (transmise dupa legile lui Mendel)

• Boli multifactoriale (componenta genetica poligenica cu efect mic, la care se adauga

factori de mediu/stil de viata/conditii de viata…etc. Nu se transmit dupa legile lui Mendel)
 Bolile monogenice
⚫Un caracter monogenic este determinat de acţiunea/ interacţiunea genelor dintr-o
pereche alelică.

⚫Trăsăturile monogenice se transmit conform legilor lui Mendel  trăsături

„mendeliene”.

⚫ 8.000 de fenotipuri monogenice, din care aproximativ 6000 sunt boli genice al
căror tablou clinic este bine cunoscut („Mendelian Inheritance in Man” - OMIM )

• Boli monogenice la 3% din indivizi şi au un impact deosebit asupra persoanei şi a

familiei sale, fiind boli cronice, cu risc crescut de recurenţă la descendenţi.
 Bolile monogenice
⚫Manifestările variabile ale mutaţiilor genice sunt fenomene incomplet
elucidate şi pot imbrăca diferite aspecte, legate de:

✓ Penetranţa

✓ Expresivitate

✓Specificitate de organ

✓Pleiotropism

✓Heterogenitate genetică
Bolile monogenice-Penetranţa
⚫ Penetranţa tardivă - o genă dominantă se exprimă postnatal la o anumită vârstă.

⚫ Boala Huntington
⚫ debutul bolii se instalează în genere între 30-40 de ani.

⚫ In acest caz penetranţa este un fenomen dependent de vârsta individului.

⚫ Penetranţa genei este de:

⚫ 50% la vârsta de 40 de ani

⚫ 100% la vârsta de 70 de ani.

 Bolile monogenice-Expresivitatea
⚫ noţiune calitativă

⚫ aplicabilă de asemenea bolilor dominante

⚫ defineşte intensitatea manifestării fenotipice a mutaţiei genice.

Manifestările fenotipice pot avea

grade diferite de severitate

în familii diferite în aceeaşi familie

Pleiotropism Definitie
• Se caracterizeza prin efecte fenotipice multiple, diverse, in
mai multe sisteme, organe, functii, determinate de o singura
gena sau de o pereche de gene.

• Diagnostic dificil- nu sunt prezente intodeuna toate toate

modificarile descrise
Boli in care se manifesta pleiotropismul:
• Dominat autozomale
• Sindromul Marfan
• Osteogenza imperfecta

• Recesiv autozomale
• Fibroza chistica
Tine minte!

• Legile lui Mendel (de transmitere) se aplica bolilor

monogenice

• Bolile multifactoriale nu respecta aceste legi

Structura Cromozomului
Clasificarea cromozomilor

• Metacentrici: p=q
• Submetacentrici:p<q
• Acrocentrici:p<<q
• Telocentrici: p=0 –lipsesc la om
 Cariotip
= aranjamentul standard al cromozomilor unei celule, realizat cu scopul de a
detecta aberaţiile cromozomiale numerice sau structurale, omogene sau în
mozaic, ale autozomilor sau ale gonozomilor.
• Organismul uman are 46 cromozomi
• 23 de perechi de cromozomi omologi
• Cromozomi sexuali: o pereche XX; XY
• Cromozomi somatici: perechi 1 la 22
• Pliodia
omul are celule diploide – 2n=46cromozomi
Indicatii cariotip
• Diagnostic prenatal
➢se indică la gravidele cu risc
-În funcție de vârsta gestațională și anomalia suspicionată
- puncție de vilozități coriale, amniocenteza, cordocenteză, biosie de țesut
sau de organ.
➢avorturilor spontane sau cu feți decedați in utero

• Diagnostic constitutional
- nn si copii cu malformatii
- parinti –esec de reproducere
Limite cariotip
• Un cariotip normal nu exclude posibilitatea unor defecte care se
datoreaza unor anomalii citogenetice submicroscopice (mici), mutatii
moleculare sau modificari induse de agenti teratogeni (somatice)
Anomalii citogenetice
• Exemplificări:
• formula citogenetică normală: sex feminin 46,XX şi sex masculin 46,XY;

• anomalii numerice cromozomiale:

• 47,XY,+21 = trisomie 21 la sexul masculin;
• 45,X = monosomie X;
• 47,XXY = trisomie gonozomală; 69,XXY = triploidie, XXY;
• 46,XX/47,XX,+18 = mozaicism cu două clone celulare;

• anomalii structurale:
• translocaţie nebalansată robertsoniană între cromozomii 13 şi 21: 46,XX,-13,+trob(13;21)
• translocaţie balansată între cromozomii 9 şi 22: t(9;22)(q34;q11).
Norme pentru scrierea formulei citogenetice

• Pentru scrierea formulei citogenetice trebuie:

• numărul total de cromozomi;

• constituţia în cromozomi sexuali;
• anomaliile decelate.
Diviziunea celulara MITOZA
MITOZA = Procesul prin care se reproducere celulara in care
nucleul celulei prin diviziune

Tot ADN-ul este copiat (duplicat), iar cand procesul este incheiat –
cele 2 celule care rezulta, au setul complet de cromozomi

!!! Mitoza produce 2 celule identice

!!! Celulele create prin mitoza au
exact acelasi numar de cromozomi
ca si celula orginala
Diviziunea celulara MEIOZA
= produce celele sexuale
Fiecare celula sexuala trimite doar o singura copie a fiecarui
cromozom in ovul sau spermatozoid

!!! Meioza produce 4 celule haploide (n=23 crz)

!!! Celulele create prin meioza au
exact 1/2 din nr de crz ai celulei orginale

!!! Cromozomii celulei schimba intre ei material genetic prin

recombinare → diversitate
Meioza/mitoza
Meioza Mitoza

Reproducerea celulară, creștere și repararea

Funcție: Reproducția sexuată
celulară
Crossing Over: Da nu
Alinierea paralelă a cromozomilor Da nu
omologi:

Număr de diviziuni: 2 1
Număr de celule fiice rezultate 4 2

Număr de cromozomi/celulă fiică: N 2n

Interfaza, Profaza I, Metafaza I, Anafaza I, Interfaza, Profaza, Metafaza, Anafaza,

Telofaza I, Profaza II, Metafaza II, Anafaza II, Telofaza, citokineza.
Telofaza II, citokineza.
Etape:

Clivarea centromerelor: Anafaza II Anafaza

Celule rezultate: gameți Celule somatice
Erori produse in mitoza sau meioza ce duc la
aparitia bolilor cromozomiale
• Non disjunctie
• Lag anafazic
• Clivarea anormală, transversală a centromerului în anafază
Eroare ce se poate produce doar in meioza
Alinierea greșită a cromozomilor omologi în meioză ce duce la
microdeletii sau microduplicatii
 Sindrom Down
• Incidenţa: 1 din 800 nou-născuţi, creste o data cu varsta
materna, de exemplu (informativ) :
Sindrom Down

• Tabloul clinic: dismorfii caracteristice: facies rotund, fante

palpebrale oblice (mongoloide), pleoape edemaţiate,
epicant, hipertelorism, rădăcina nasului lărgită, pseudo-
macroglosie, urechi displazice şi mai jos implantate, gât
scurt şi gros, hipotonie musculară marcată
• Pe parcursul copilăriei devine evident retardul mental,
IQ=25 - 40
• subdezvoltare staturală
 Sindrom Down – trisomia 21
• Cariotipul poate evidenţia:
• trisomia liberă (95%) (Fig. 9.2),
• translocaţia robertsoniană (4%),
• sindrom Down cu mozaicism ( 1%).
Sindrom Edwuard – trisomia 18
• Rar întâlnit la nn (afectează sever viabilitatea fetală), perioadă
scurtă de supravieţuire postnatală (cateva luni)

Semne clinice:
➢hipertonie musculară pronunţată,
➢malformaţii scheletale occipitale,
➢malformaţii de calcaneu
➢stern înfundat,
➢malformaţii ale degetelor,
➢malformaţii cardiace,
➢facies dismorfic,
➢retard mental,
➢dermatoglife modificate
 Sindrom Patau – trisomia 13
• tablou clinic sever, letal în majoritatea cazurilor după 3-4 luni de viaţă.
• Fenotipul trisomiei 13
• malformaţii grave ale SNC, retard mental,
• dismorfii faciale cu frunte teşită, microftalmie, colobomă,
hipertelorism, despicătura labială şi/sau palatină,
• malformaţii cardiace,
• polidactilie, alte malformaţii scheletice,
• anomalii ale organelor genitale
externe şi interne.
Sindromul Turner (Monosomia X)
• 1/2500 născuţi-vii de sex feminine
• Absenţa unui cromozom X la sexul feminin.
• 50% dintre cazurile cu sindrom Turner au un mozaic
cromozomial (de exemplu 45,X/46,XX).
• Mozaicismul cu o linie de celule normale în
membranele fetale poate fi necesar pentru funcţia
adecvată a placentei şi supravieţuirea fetală.
Sindromul Turner (Monosomia X)
• Fenotip:
• La nou-născut:
• gât scurt şi palmat;
• limfedeme dorsale la mâini şi picioare;
• urechi displazice şi jos implantate;
• unghii distrofice;
• implantarea joasă a părului dorsocervical.
Sindromul Turner (Monosomia X)
La pubertate
•statură mică (nanism);
•gât scurt cu pterigium coli, inserţie posterioară joasă a părului;
•disgenezie gonadală (gonade fibrozate cu foliculi atrofici);
•amenoree primară; sterilitate;
•torace lăţit (în formă de scut) nevi pigmentari;
•nedezvoltarea glandei mamare şi areole mamare situate lateral
de linia medio-claviculară;
•pilozitate pubiană şi axilară slab reprezentată;
•cubitus valgus;
•anomalii cardio-vasculare (coarctaţia aortei)
Sindromul Klinefelter

• 1/1.000 nou-născuţi de sex masculin

• prezenţei unui cromozom X în plus la sexul masculin.

Sindromul Klinefelter Fenotip
• talie înaltă, membrele inferioare mai lungi;
• hipogonadism evident la pubertate: testiculi
hipotrofici, organele genitale externe subdezvoltate,
caracterele sexuale secundare lipsesc, se remarcă un
aspect eunucoid;
• infertilitate cu azoospermie datorită sclerozării şi
hialinizării tubilor seminiferi;
• ginecomastie frecvent, cu risc crescut de malignizare;
• coeficient de inteligenţă cu valori mai reduse, dislexie.
Boli monogenice – transmitere exemple boli
• Autozomal dominanta: sdr Marfan, acondroplazia
• Autozomal recesiva : fibroza chistica(mucoviscidoza)
• Legata de cromozomul X sau X-linkata: Distrofia musculara Duchenne,
hemophilia A
 Sindromul Marfan
• Modificări scheletale:
-membre lungi,
-degete lungi (arahnodactilie),
-hiperlaxitate articulară →luxaţii
-deformaţii ale coloanei vertebrale (cifoză, scolioză) sau
ale sternului.
Modificări ale scheletului in sdr Marfan:
Modificări cardiovasculare sdr Marfan
anevrisme ale aortei,
prolaps de valvă mitrală
 Modificări oculare sdr Marfan:

subluxaţie/ectopie de cristalin,
vicii severe de refracţie
Sindromul Marfan pleiotropism

• Modificările fenotipice sunt consecinţa unei singure mutaţii in gena FBN1

• care determină un defect în structura primară a fibrilinei, componentă
majoră a ţesutului conjunctiv.
• Manifestările multiple caracteristice sindromului sunt produse, deci, prin
alterarea ţesutului conjunctiv în diferitele tesuturi
 Acondroplazia

– nanism – displazie a scheletului

Transmitere autozomal dominanta
Gena FGFR3
Consultul genetic
• Se adresează cel mai frecvent unui cuplu, nu unei sg. persoane
• Diagnosticarea precisă a individ afectat - date privind riscul pentru alţi
membri ai familiei
• Priveşte uneori o altă persoană (fătul/copilul dorit)
• Nu duce, cel mai frecvent, la nici o măsură terapeutică
• Prevenirea se referă la întreruperea sarcinii şi mai rar la donarea de
gameţi
Circumstanţele consultului genetic
• partenerilor unui viitor cuplu conjugal, care prezintă o tară ereditară şi cuplul
doreşte să cunoască riscul de a le transmite descendenţilor săi
• după naşterea unui prim copil afectat de o anomalie cromozomială, de o boală
genică sau de o afecţiune parţial genetică.
• cu sterilitate, pentru depistarea unor cauze genetice responsabile de sterilitate.
• cu avorturi spontane multiple, naşterii unui copil malformat /făt mort.
• cuplurilor consangvine sau partenerilor provenind din familii în care au existat
căsătorii între rude.
• persoanei afectate de o boala genetică, -mai multe informaţii despre boala
• unui individ care doreşte să cunoască riscul său privind o boală genetică cu
debut tardiv ( ex. choreea Huntington).
• femeilor cu vârsta peste 35 de ani care doresc să aibă copii.
• persoanei care lucrează în mediu cu noxe (radiaţii, substanţe chimice).
 Obiectivele consultului genetic
1. Stabilirea diagnosticului
• depistarea bolilor cromozomiale, sau monogenice;
• depistarea purtătorilor (heterozigoţilor), în cazul afecţiunilor cu transmitere
recesivă;
• depistarea unui risc/predispozitie pentru boli genetice multifactoriale (ex cancer)
2. Alegerea testelor genetice (dar si biochimice, inagistice, etc) pentru stabilirea
diagnosticului
3. Recomandari priviind managementul medical al bolii. Evaluare prognostic
4. Consiliere genetica ce include si estimarea riscului de transmitere pentru alti
membrii ai familiei