Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
2
Hormonii sexuali masculini Din punct de vedere
structural, hormonii
sexuali masculini sunt
OH OH
derivaţi ai androstanului
(C19). Hormonul sexual
masculin propriu-zis este
testosteronul. Forma
activă la nivel tisular este
5-α-dihidrotestosteronul.
O O
H
testosteron 5-α-dihidrotestosteron
5-dehidrotestosteron
Alţi derivaţi - androsteronul
O O şi etiocolanolonul, sunt
de fapt produşi de excreţie
şi de catabolism ai
testosteronului
(17-cetosteroizi).
- se elimină prin urină
HO HO sub formă conjugată
H H (glucorono- sau
sulfoconjugaţi)
androsteron etiocolanolon
• Secretaţi de : 17
– Testicule
– Cortexul suprarenal
O
– Ovare
TESTOSTERON
• Testiculele:
– Organe pereche, de formă ovoidă
– 4-6 cm, 25g
– Bifuncţionale: funcţie de glandă cu secreţie atât internă cât şi
externă
• Sinteza de hormoni sexuali masculini – celulele Leydig
• Spermatogeneza – celulele Sertoli
4
Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice
- În parenchimul
testicular, rolul endocrin
este îndeplinit de celule
interstiţiale Leydig,
care secretă principalul
hormon sexual masculin,
testosteronul
(testosterona).
tub seminifer
7
Structura chimică şi forma activă a
testosteronului
OH OH
5--testosteron-reductaza
O NADPH + H+ O
NADP+ H
Testosteron
5--dihidro testosteron
Forma activă la nivel tisular
O
OH
17
17
3
O
HO
ANDROSTENDIONA ANDROSTANDIOL
9
COLESTEROL
20- desmolaza CH3 Biosinteza testosteronului
Mitocondrie
C O
Sinteza testosteronului în celulele
17 interstițiale are loc prin aceleași reacții
intermediare ca și sinteza de hormoni
corticoizi. Etapa limitantă de viteză este,
HO 5 5 - PREGNENOLONÃ
6 de asemenea, scindarea catenei laterale
dehidrogenare 3- din colesterol și formarea pregnenolonei.
+ izomerizare
Transformarea pregnenolonei în
4) CH3
testosteron are loc pe două căi diferite
C O
prin ordinea în care acționează 17-α-
17 hidroxilaza și cuplul 3-β-hidroxisteroid
dehidrogenaza și Δ5 → Δ4 izomeraza.
PROGESTERONÃ
La om calea majoră de formare a
O 5
4 testosteronului trece prin progesteronă.
17- - hidroxilaza
Reticul endoplasmic CH3
C O O OH
NADP+
OH
17 11 17 17
NADPH2
17- desmolaza
17-hidroxi
O (17,20 - Liaza) O steroid O
oxidoreductaza TESTOSTERON
17- HIDROXIPROGESTERONÃ 4 - ANDROSTENDIONA
Biosinteza testosteronului CH3
COLESTEROL
20- desmolaza
(cele două căi) C O
CH3
OH
Mitocondrie 17
C O
17 17- - hidroxilaza
HO 5
6
17- - HIDROXIPREGNENOLONÃ
HO 5
6 5 - PREGNENOLONÃ C17 - C20 Liaza
O
dehidrogenare 3-
+ izomerizare 17
4) CH3
C O
HO
17 DEHIDROEPIANDROSTERONÃ
17- - hidroxisteroid OH
dehidrogenaza
17
O 5 PROGESTERONÃ
4
17- - hidroxilaza
Reticul endoplasmic CH3
HO
5 - ANDROSTENDIOL
C O 3- - hidroxisteroid OH
O
dehidrogenaza
OH NADP+
17 17 17
NADPH2
17- desmolaza
12
O
OH
17
Catabolismul testosteronului 17
O
Testosteronul este O
4 - ANDROSTENDIONA
catabolizat rapid, în ficat și TESTOSTERON
androgenică slabă. 17 17
• Sulfoconjugaţi
La nivel ovarian şi în ţesutul HO HO
H H
adipos androstendiona se
poate transforma în ETIOCOLANOLON
(5- - ANDROSTERONA)
ANDROSTERONA
(5- - ANDROSTERONA)
estrogeni, sub acţiunea 13
aromatazei
Reglarea biosintezei și secreţiei de testosteron
HIPOTALAMUS
Gonadoliberina
(GnRH)
(+)
Hipofiza anterioarã
Gonadotropine
FSH LH (ICSH)
(-)
inhibinã (-)
Testicule
15
Stimuli
Mecanismul de acțiune al
CNS testosteronului în țesuturile țintă
Hipotalamus
GnRH
Gonadotropi
transcriptie nuclearã
Proteine din spermã
Inhibinã (un hormon)
TESTOSTERON Alte proteine
Sintezã si eliberare
LH FSH Celule Sertoli Mecanismul de acțiune al
testosteronului (continuare)
Celule Leydig ATP AMPc
transcriptie nuclearã
Proteine din spermã
Inhibinã (un hormon)
TESTOSTERON Alte proteine
Sintezã si eliberare
I. Acţiune androgen-virilizantă
II. Acţiune somatotropă
III. Acţiune anabolizantă
Adolf Berthold
(1803 - 1861)
I. Acţiune androgen-virilizantă
Controlează apariţia caracterelor sexuale masculine:
Primare
• Creşterea şi dezvoltarea normală a organelor sexuale
masculine
• Influenţează spermatogeneza
• Determină apariţia instinctelor şi funcţiilor sexuale
Secundare
• Îngroşarea vocii
• Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic
• Apariţia trăsăturilor proprii masculine
La femei testosteronul are acţiune anti-foliculară
Hormonii sexuali masculini – rol fiziologic
OH OH O C CH3
CH3 CH3
17 17 17
O O O
DIANABOL Cl
METILTESTOSTERON
(Metandrostenolon)
STERANABOL
(Acetat de 4-clor testosteron)
Peptidele cerebrale
(peptidele opioide)
26
PEPTIDELE OPIOIDE ȘI PRECURSORII LOR
proteoliză
Se face: - continuu
- lent
- în cantități extrem de mici
- ca urmare a unor stimuli nociceptivi
- depolarizarea membranelor neuronale prin K+ 29
- stimulare electrică
OPIOIDELE ENDOGENE
A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN MODULAREA SENZAȚIILOR
DUREROASE
ENCEFALINELE
• Implicate în special în sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular
• Rolul de neurotransmițător strict local
ENDORFINELE
• Rol în sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic
• Rol neuromodulator general
B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN CONTROLUL SECREȚIEI
HORMONILOR HIPOFIZARI
• Stimulează secreția de GH
• Stimulează secreția de ACTH
• Stimulează secreția de prolactină
C. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE ÎN COMPORTAMENTUL MOTOR
(stări catatonice = imobilitate, stupoare)
Receptori tip κ
• Afinitate pentru benzomorfine Receptori tip δ
• Afinitate variabilă pentru encefaline • Afinitate pentru encefaline
• Prezenți și central și periferic • Prezenți central și periferic
• Implicați în sedare, în inducerea • Implicați în declanșarea convulsiilor
somnului, în hipertermie
EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonării mişcărilor), CATALEPSIE (rigiditate
musculară, fixitatea posturii, descreşterea sensibilităţii la durere) 31
DEFECAȚIE
EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE
ACȚIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUTĂ A
OPIOIDELOR ENDOGENE ESTE
ANALGEZICĂ ASEMENĂTOARE MORFINEI
Efectele predominante ale encefalinelor și ale endorfinelor sunt inhibitoare
atât la nivel nervos central cât și în structurile periferice
ENDORFINELE
α-ENDORFINA β-ENDORFINA
• Produce analgezie minimă • Acțiune analgezică puternică
tranzitorie limitată la anumite părți de lungă durată (3-4 ore) asupra
ale corpului (gât, față) întregului organism
• Concomitent are acțiune • Produce un sindrom cataleptic
tranchilizantă de scurtă durată de durată
• Produce hipotermie
γ-ENDORFINA
• NU are acțiune analgezică δ-ENDORFINA
• Generează o stare de agitație • Efecte încă necunoscute
cu elemente de comportament
agresiv 32
Hormonii tractului digestiv
33
Sunt secretaţi de-a
lungul tractului
digestiv
(de la stomac la rect)
Reglează activitatea
organelor din sistemul
gastrointestinal
Sunt clasificaţi pe
grupe de hormoni
34
Clasificarea hormonilor tractului digestiv
I. Grupa gastrină-colecistokinină – înrudiți cu cerulina, izolată din tegumentul
de amfibie
a). Gastrina (G) G-34; G-17
b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39
II. Grupa glucagon-secretină
a). Glucagonul - Enteroglucagonul I și II
b). Secretina
c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)
d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)
e). PHI (Polipeptid cu histidină N-terminal și cu izoleucină C-terminal)
f). GHRF – Factorul de eliberare a hormonului de creștere
IV. Grupa PP, PPY, NPY
a). PP (Polipeptidul pancreatic)
b). PYY (Polipeptid cu tirozină N-terminal și tirozină C-terminal); Y = tirozină
c). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozină 35
V. Grupa peptidelor opioide
a). β-Endorfina
b). Pentapeptidele Leu-; Met – Encefalina
c). Dinorfina A, Dinorfina B
d). α-Neoendorfina
VI. Grupa peptidelor tachikinelor
a). Substanța P
b). Neuromedina K (β-Neurokinina)
c). Substanța K (α-Neurokinina)
VII. Alte polipeptide
a). Somatostatina – factor de inhibiție a eliberării somatotropinei
b). Motilina
c). Neurotensina
d). Urogastrona – factor de creștere a epidermei
36
Distribuția anatomică și produșii secretori ai diferitelor tipuri de
celule endocrine din tractul gastrointestinal
37
Gastrina
• Celulele G – antrul piloric al stomacului
- zona proximală a duodenului
Acțiuni fiziologice
- efecte fiziofarmacologice asupra activității secretorii, activității motorii
gastrointestinale
La nivelul stomacului:
- stimulează secreția acidă de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;
- stimulează secreția de mucus la nivelul celulelor fundice;
- stimulează secreția de factor intrinsec (glicoproteină produsă de celulele
parietale ale stomacului, necesară pentru absorbţia de vitamina B12 în ileon).
La nivelul pancreasului:
- stimulează secreția de enzime pancreatice, mai puțin de bicarbonați
La nivel hepatic:
- are acțiune coleretică și colecistokinetică (stimulează fluxul de bilă)
- stimulează motricitatea gastrointestinală
Implicații patologice
Creșterea secreției de gastrină conduce la ulcer peptic
- Gastrinoame 38
- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl)
Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)
• Conține 33 aminoacizi sau 39 aminoacizi
Ingestia unor alimente lichide sau solide este urmată de
creșterea eliberării de CCK-PZ atât la subiecții normali dar mai ales
la ulceroși
Acțiuni fiziofarmacologice: Deficitul de secreție de CCK-PZ
↓
I. Activitatea secretorie
OBEZITATE
Stimulează
- fluxul de bilă hepatică
- activitatea secretorie a glandelor intestinale
Inhibă – absorbția de apă, sodiu, potasiu, clor din jejun și ileon
II. Activitatea motorie
Stimulează contracția vezicii biliare, stomacului, musculaturii netede
intestinale
Inhibă sfincterul Oddi și sfincterul esofagului inferior
Pe plan metabolic:
Induce sațietate prin acținue inhibitorie asupra centrului foamei și
39
apetitului din hipotalamus
Sistemul secretină - enteroglucagon
Secretina
• Secretată de celulele S din duoden
• Chimic: polipeptid – 27 aminoacizi
Acțiuni fiziologice
• La nivelul stomacului, inhibă atât secreția acidă stimulată de
gastrină cât și eliberarea gastrinei indusă de alimente
• Activează secreția de apă și de bicarbonat a glandelor intestinale
• Inhibă motilitatea duodenului
• Stimulant al secreției alcaline pancreatice și hepato-biliare
40
Incretinele
• Hormoni gastro-intestinali
• Au rolul de a stimula sinteza de insulină la nivelul celulelor beta
pancreatice, înainte ca nivelul glicemiei să crească
• Prezintă o serie de alte efecte biologice cu consecinţe directe şi
indirecte asupra glicemiei:
– Pot influenţa direct aportul alimentar
– Inhibă eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale
insulelor Langerhans ale pancreasului
41
Conceptul de incretine
43
Studiile recente au evidenţiat faptul că incretinele au ca ţesuturi ţintă nu numai
pancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza şi asupra
miocardului, având efect cardioprotector. Infuzia de GLP-1 poate îmbunătăţi în
anumite cazuri, evoluţia cazurilor de infarct miocardic 44
Hormonii plasmatici
• Sistemul plasmakininelor
• Sistemul renină-angiotensină
• Sistemul endotelinelor
45
Plasmakininele
• Sunt oligopeptide cu masă moleculară mică
• Kininele provin din α–globuline plasmatice numite și kininogen sub
acțiunea enzimei numită kalicreină. Kalicreina se formează în
pancreas, în glande salivare, în peretele intestinal.
KININOGEN
(fracție alfa-globulinică plasmatică)
Kalidina
kalicreina
Metionil-bradikinina plasmakinine
KININE
Lizil-bradikinina
Vasodilatație kininică
Angiotensinogen
Kininogen
Renina Kalicreina
(aspartil-proteaza renala)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina I
Enzima de conversie a Bradikinina
angiotensinei (ACE)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensina II
47
Modularea farmacologică a
sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (RAA)
48
ENDOTELINELE
Endotelinele – o familie de
peptide (3 izoforme)
sintetizate în numeroase
ţesuturi, care acţionează ca
modulatori ai tonusului
vascular, influenţează
proliferarea celulară, acţiunea
lor manifestându-se atât la
nivelul sistemului nervos
central cât şi la nivel cardio-
vascular.
Endotelinele constituie
biomolecule implicate în
menţinerea tonusului
vasomotor bazal.
Toate cele trei endoteline
au acţiune
vasoconstrictoare; potenţa
cea mai mare o are
endotelina 1.
49
Peptidele atriale natriuretice
50
Peptidele atriale natriuretice
La nivel cardiac se sintetizează peptide biologice active cu funcție
hormonală:
• Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide – ANP, atriopeptin)
• Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit
pentru prima dată la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide – BNP)
Aceste peptide sunt sintetizate:
• Sub acțiunea unor stimuli hemodinamici: - întinderea excesivă a
țesutului miocardic
- stresul mecanic exercitat la
nivel miocardic
• Sub acțiunea unor mediatori biologici:
- Angiotensina II
- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,
agoniștii α1- și β - adrenergici
• În cazul ischemiei sau hipoxiei
51
Peptidul natriuretic atrial - ANP
• Descoperit în 1981
• Exprimat constitutiv
• Biomoleculă cu 28 de aminoacizi, 17 dintre aceștia formând o
structură ciclică
• Biosinteza se realizează pornind de la un peptid precursor cu 151
aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la capătul N-terminal
reprezentând un peptid semnal. Prin îndepărtarea acestuia se
eliberează pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care eliberează prin
proteoliză ANP.
• Are trei tipuri de receptori identificați la mamifere, receptori notați cu
A, B și C.
• Este implicat în homeostazia sodiului și a apei în organismul
uman, acțiunea sa globală fiind de reducere a volumului sangvin,
a debitului cardiac, a presiunii venoase și arteriale, deci este
puternic vasodilatator
52
Efectele ANP
contracarează acțiunea
hipertensivă exercitată de
sistemul renină-
angiotensină-aldosteron și
se manifestă la diferite nivele
53
Hormonii țesutului renal
ERITROPOIETINA
54
ERITROPOIETINA – generalități
• Formarea eritrocitelor
este un proces continuu
(200 miliarde de hematii/zi,
adică 2 milioane/secundă)!!
Schema generală a hematopoiezei.
Rolul eritropoietinei (EPO) și al altor factori de creștere 56
în diferențierea celulară eritropoietică
ETAPELE ERITROPOIEZEI
Funcțiile EPO în ERITROPOIEZĂ
58
Hormoni locali cu structură derivată
de la aminoacizi
59
HISTAMINA CH2-CH2-NH2
Structură N NH
Acţiune fiziologică
Acţiune fiziologică
La nivel periferic
Acţionează asupra musculaturii netede din vasele de sânge (efecte contradictorii),
aparatul respirator din tractul gastro-intestinal
62
Modularea farmacologică a
sistemului serotoninergic:
-Anxiolitice
-Antiemetice
-Antimigrenoase
-Gastroprokinetice
-Antidepresive
63
GABA
Acid - aminobutiric
CH2-CH2-CH2-COOH
Structură NH2
Acţiune fiziologică
• Modulator, neurotransmiţător al impulsului nervos
• Acţiune inhibitorie asupra SNC
64
Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la
nivel celular
I. Hormoni glandulari I. Hormoni polipeptidici I. H cu receptori numai la
(secretaţi de glande H hipotalamici nivelul membranei celulare
endocrine H hipofizari (NU intră în celulă)
individualizate) Determină formarea
H paratiroidieni
H hipotalamici mesagerilor secunzi prin
H timusului intermediul proteinelor G
H hipofizari
H pancreatici şi a sistemelor efectoare
H epifizari
H tractului digestiv
H tiroidieni
H renali EX: H polipeptidici
H paratiroidieni
H sangvini
H timusului
H miocardului II. H care NU au receptori
H glandelor suprarenale
II. H cu structură derivată din transmembranari,
H ovarieni aminoacizi traversează membrana,
H testiculari H tiroidieni pătrund în celulă, au
II. Hormoni tisulari (locali) H epifizari receptori citoplasmatici şi
(secretaţi de celule nucleari
distribuite în diferite H medulosuprarenali
ţesuturi) Serotonina, Histamina, Tiramina,
EX: H tiroidieni
H hipotalamici Triptamina – H locali
H cu structură steroidică
H tractului digestiv III. H cu structură steroidică
H corticosuprarenali
H renali
H sexuali (feminini şi masculini)
H sangvini 65
IV. H cu structură lipidică
H miocardului
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
Hormoni locali cu structură
lipidică
66
• EICOSANOIDELE:
– Derivate de la acizi graşi esenţiali, cu
20 atomi de carbon, cu 3,4 sau 5
legături duble
– Prostaglandinele, prostaciclina,
tromboxanul A2, leucotrienele
67
Baze fiziopatologice
Inflamaţia este o reacţie complexă, neurotropă, vasculară, metabolică,
declanşată de pătrunderea unor agenţi patogeni (străini sau produşi de
degradare proprii) în ţesuturile sănătoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaţiei – calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa
68
Biosinteza eicosanoidelor
70
Familia ciclooxigenazelor
71
COX-3
• Acţiunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica total
răspunsul imun la febră şi inflamaţie; utilizarea inhibitorilor
moderni de COX-2 a demonstrat că această enzimă este
implicată în diferite procese fiziologice, cum ar fi
menţinerea balanţei hidroelectrolitice la nivel renal.
• De asemenea, în acest context nu a putut fi explicat efectul
paracetamolului care acţionează nu numai ca antipiretic şi
analgezic ci şi ca antiinflamator.
• Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat
existenţa unei variante a COX1, denumită COX-3, sensibilă la
acţiunea paracetamolului. Se pare că enzima este exprimată
la nivel cerebral, ceea ce justifică efectul antipiretic al
paracetamolului.
72
A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of
constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.
73
Familia lipooxigenazelor
74
75
Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide (I)
76
Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide (II)
77
Premiul Nobel (1982) pentru descoperirea
prostaglandinelor și a derivaților biologic activi -
tromboxani, prostacicline și leucotriene
(5-HPTE)