PRODUȘII DE SECREȚIE AI CELULELOR

ACTIVATE ÎN RIU

A. Produșii de secreție ai celulelor prezentatoare de antigen (macrofage, celule

dendritice, limfocite B aflate în stadiul intermediar de activare = limfoblast B)

1. IL1:
- secretată de toate cele 3 categorii de APC, dar nu numai, ci în general de fagocite activate într-o
reacție inflamatorie
- gena e localizată pe cromozomul 2
- structură de glicoproteină
- există în 2 forme:
a) IL 1α:
- participă în imunitatea adaptativă (RIU)
- eliberată doar de către APC, dar în cea mai mare parte e eliberată strict în sinapsa
imună
- prin ea se realizează stimularea noncognitivă, anterograda (dinspre APC spre
limfocitul T helper). Această descărcare restricționată împiedică activarea gratuită a
altor limfocite T helper; pe membrana limfocitului T helper există receptori pentru
IL1 care odată activați (prin fixarea IL 1α) declanșează semnale în interiorul LTh
care amplifică producția de IL 2 și de receptori pentru IL 2.
b) IL1β:
- e foarte implicată în reacția inflamatorie
- aparține zonei de imunitate înnăscută: produsă de toate categoriile de fagocite
activate (prin receptori Toll) într-un focar inflamator și de cele care îndeplinesc rol
de APC
- e o moleculă semnal care se descarcă în primul val (există 3 valuri de descărcare)
alături de TNF alfa (citokine prototip ale primului val)
- exercită rol:
 endocrin asupra: ficatului, măduvei hematogene, celulelor hipotalamice 
declanșarea celor 3 mari reacții ce caracterizează reacția sistemică
 paracrin, de activare a celulelor endoteliale din focarul inflamator
prima reacție sistemică = descărcarea de proteine de fază acută din ficat
a doua reacție sistemică = activarea măduvei hematogene cu producție crescută de
leucocite și cu eliberare  leucocitoză
a 3a reacție sistemică = reacția febrilă declanșată în hipotalamus, fiind cel mai
eficient mecanism care activează enzimele leucocitare
2. IL 12:
- sintetizată de toate APC în urma stimulării antigenice a acestor APC-uri prin receptori Toll
- funcții:
 stimulează diferențierea limfocitelor Th 0 naive spre profilul Th 1  stimulează
apariția răspunsului imun celular (împotriva unor celule aberante, tumorale)
 stimulează producția de IFN gamma din limfocitele T cât și din cele NK
 rol antiangiogenic
Prin toate aceste acțiuni are rol antitumoral.
1
 3. IL 18:
- produsă în primul rând de macrofage
- acționeaza sinergic cu IL 12, adică are aceleași funcții ca IL 12, dar la IL 18 se mai adaugă
rolul proinflamator, de stimulare a imunității înnăscute, nespecifice (și mai eficientă decât
IL 12, doar că e sintetizată doar de macrofage)
4. IL 27:
- produsă timpuriu (APC-urile o produc imediat după activare, chiar dacă toate cele 3 tipuri o
descarcă în fazele timpurii de activare)
- acțiune sinergică cu cea a IL 12
- în plus stimulează expansiunea clonală (mitozele) a limfocitelor Th naive, dar nu s-a
identificat acest efect asupra limfocitelor Th cu memorie

B. Produșii de secreție ai limfocitelor Th

1. IL 2:
- produsă atât de limfocitele Th primitive, cât și de Th 1 și de Th 2
- producția de IL 2 e declanșată în aceste limfocite Th doar când sunt activate prin semnalul 1
(principal prin TCR) și semnalul 2 (costimulare)
- efecte: autocrine și paracrine (cel endocrin e de mai mică semnificație).
Ca aceste efecte să poată fi exercitate, IL 2 trebuie să aibă receptori (CD 25)  există o
sincronizare în limfocitele Th în sensul că atunci când se sintetizează IL 2 se activează și
transcripția genei CD 25 (pt receptori).
Receptorul pentru IL 2 = CD 25:
- heterotrimer: 3 lanțuri de AA (alfa, beta, gamma)
Lanțurile alfa și beta au în comun o particularitate: au niște segmente extracelulare foarte
lungi și unul intracelular scurt, pe când în cazul lanțului gamma e invers.
- lanțurile alfa și beta au extremitățile amino în afara celulei, iar la această extremitate cele 2
lanțuri se asociază și crează o cavitate, un situs, pe care se va fixa o moleculă de IL 2 
pleacă semnale, se modifică toată conformația geometrică a lanțurilor alfa și beta care
generează informație preluată de lanțul gamma și, ulterior, transmisă profund în celulă  se
activează proteinele adaptor  activarea PLC  declanșează cascada PIP2  producție de
IP3 și DAG  semnalizare TCR-like
Semnalul nr 3 (activare definitivă): un limfocit Th 1 activează ireversibil RIC; dacă e un Th
2 se activează RIU
- IL 2 declanșează aceste activari pentru raspunsurile imune primare ( e esențială!! )
2. IL 4:
- sintetizată de limfoblaștii Th 2
- stimulează RIU secundar fixându-se pe un receptor specific (IL 4-R) de pe limfoblastul B și
declanșează semnale care ajung până la genom, iar în genom, în urma acestor semnalizări,
se declanșează fenomenul de comutare/switch izotipic = oprirea citirii genelor pentru Ig M
(speficice RI primar) și declanșarea citirii genelor pentru Ig G (începe sinteza Ig G)
- determină maturarea funcțională a limfoblaștilor B în plasmocite secretante de Ig G
3. IL 5:
- sintetizată de limfoblaștii Th 2, dar e vorba de cei din structurile limfoide (ganglioni, plăci
limfatice asociate mucoaselor)

2
 - același efect ca IL 4 (comutarea izotipică în plasmocite), însă în loc să secrete Ig G se
stimulează citirea genelor pentru Ig A (Ig M în continuare se opresc)
4. IL 10 + TGF beta:
- sunt eliberate mai ales de fagocitele dintr-un focar inflamator
- sunt caracteristice fazelor tardive ale inflamatiei, când focarul e cam curățat
- roluri:
 Pe de o parte, inhibă reacția inflamatorie (stingerea): aici IL 10 e foarte importantă =
IL din valul 3, ultimul val, cel antiinflamator
 Pe de alta parte, TGF beta stimulează intens fibroblaștii  cicatrizare
Atunci când aceste 2 citokine stimulează limfocitele Th, ca printr-un mecanism de
cooperare?, limfocitul Th poate să înceapă și el să producă mici cantități de IL 10 și TGF
beta: când un limfocit Th 1 sau 2 începe să producă citokine, i se schimbă profilul, nu mai
este helper, ci se transformă în reglator/supresor (= limfocit Th 3). De ce? Dacă ești la
sfârșitul reacției inflamatorii, s-a asanat focarul, deci este cazul să se oprească și RIC și
producția de anticorpi.
5. IL 17:
- descărcată din limfocitele Th 17
- foarte prezentă în bolile autoimune (ca și limfocitele Th 17). Totuși, nu limfocitele Th 17
sunt cauza bolilor autoimune!!
- deși e o citokină produsă de un Th, ea stimulează foarte intens inflamația, stimulează
imunitatea înnăscută (de data asta mesajul e invers: imunitatea dobândită stimulează
imunitatea înnăscută)

C. Produșii de secreție ai limfocitelor B complet activate = imunoglobuline

Imunoglobulinele sunt glicoproteine existente în plasmă, lichidele interstițiale și secreții care au
capacitatea de a se combina specific (prin recunoaștere specifică) cu antigenul inductor al răspunsului
imun. Sunt receptori solubili: limfocitul B își pune pe membrană niște imunoglobuline (D) și le
folosește ca receptori BCR (doar în perioada fetală pune mai mult Ig M !!!). Ig G și Ig A sunt receptori
mobili, trimiși în afara celulei.
Sinteza de anticorpi înseamnă, simultan, un început și un sfârșit. Sinteza de Ig reprezintă, de fapt,
sfârșitul RIU, deci, prin sinteza de Ig se termină secvența activatoare, efectoare a RIU. Pe de altă parte,
sinteza de Ig și ele însele înseamnă și începutul unui RIC (nu e obligatoriu) deoarece anticorpii pot
opsoniza celule modificate (membrane celulare) și prin această opsonizare declanșează recunoașterea
antigenică a acelor celule non-self.
STRUCTURĂ: molecule simetrice, formate prin asocierea
a 2 perechi de lanțuri: H (grele) și L (ușoare) - asociate 2
câte 2 și solidarizate prin legături disulfidice, covalente.

CARACTERISTICI GENERALE:
1. Lanțurile H sunt paralele cu lanțurile L, dar nu este un
paralelism linear, ci unul helicoidal. Cele 2 lanțuri se
spiralează unul în jurul celuilalt; lucruri evidente mai ales
la nivelul lanțurilor H pentru că fiecare lanț H exercită o
hemitură (se rotește cu 180 grade)

3
 2. Lanțurile H și L sunt unidirecționate = au extremitățile amino și carboxil în același sens.
3. Aminoacizii care compun cele 2 lanțuri sunt grupați în 2 categorii de secvențe care au structură și
funcție diferite:
a. secvențele amino terminale presupun primii 110 AA din fiecare lanț, aceștia fiind foarte
variabili atât pentru lanțul H cât și pentru lanțul L, de aceea se numesc secvențe
variabile/hipervariabile. Variabilitatea înseamnă un polimorfism crescut!! Aceste secvențe
variabile sunt așezate față-în-față, se asociază între ele și constituie câte o cavitate de
dimensiuni mici care e situsul combinativ antigenic (SCAg). În acest situs combinativ va fi
acomodat (fixat) fie un antigen nativ, fie un epitop de tip B, în funcție de dimensiuni.
Fiind câte două perechi de lanțuri înseamnă că pe o singură moleculă, pe un singur monomer, se
pot fixa câte două antigene identice – se pot fixa două antigene identice sau se pot fixa două
regiuni identice din același antigen nativ. Nu se pot fixa antigene diferite sau segmente diferite
(doar cele identice se pot acomoda).
b. secvențele carboxiterminale (sunt notate cu c, pentru că „c” vine de la constant) reprezintă și
regiunile constante/aproape constante structural pentru toate tipurile de imunoglobuline.

IMUNOGLOBULINELE PROTOTIP -imunoglobulinele G

Caracteristici generale:
- anticorpii aflați în concentrația cea mai mare în sânge: între 1-1.5 g/dl (pt comparație avem
între 6-8g/dl proteine)
- 75% din imunoglobulinele serice
- distribuite aproximativ egal în vase și interstiții/țesuturi
- furata de viață este relativ crescută (medie) – aproximativ 3-4 săptămâni
! excepție fac IgG3 care trăiesc doar 5-7 zile (durata de viață a moleculei, nu a tipului de
anticorpi)
Caracteristici structurale: monomeri, cu două lanțuri H și două lanțuri L solidarizate prin punți
disulfidice

 Lanțurile H
- fiecare lanț H are în jur de 450 de aa, lungimea totală a unui lanț H în jur de 120 de A, iar
greutatea moleculară în jur de 45 de kDa
- nu sunt structuri lineare (cum nici imunoglobulinele nu sunt structuri lineare), ci structuri
spiralate organizate în bucle și în domenii structuri împachetate. Aceste bucle/domenii
reprezentate în imagine se obțin prin existența unor punți disulfidice intra-catenare și sunt
4
 prezentate fiecare lanț H câte 4 de astfel de punți intra catenare care delimitează câte 4
bucle/domenii fiecare având aprox. 110 aa. Domeniul cel mai spre Amino (domeniul amino-
terminal) care se notează variabil H, VH, după care CH1, CH2, CH3.

Domeniul aminoterminal are aa variabili și celelalte domenii au aa constanți.

Între domeniile CH1 și CH2 de pe fiecare lanț apare punctul de intersecție, deci lanțurile sunt
solidarizate în zona/jurul punctului de intersecție prin punți disulffidice care au un număr variabil în
funcție de subclasa imunoglobulinelor G. Tot această regiune este zona cu cea mai mare mobilitate
(maximă flexibilitate), motiv pt care se mai numește zona balama (zona în jurul căreia lanțurile
baleiază spațial în toate direcțiile spațiului pentru a căuta antigene).
În funcție de numărul și de poziția punților disulfidice în raport cu punctul de intersecție se disting
patru subtipuri/subizotipuri de imunoglobuline:
1. IgG1: două punți disulfidice, amândouă situate între punctul de intersecție și buclă CH2
2. IgG2: 4 punți disulfidice - două deasupra și două sub punctul de intersecție
3. IgG3: 15 punți disulfidice, toate 15 localizate între punctul de intersecție și CH2
4. IgG4: două punți disulfidice, dar una este deasupra și cealaltă sub punctul de intersecție
Numărul de punți disulfidice condiționează durata de viață a unei molecule de imunoglobuline. Cu cât
există mai multe punți disulfidice, cu atât ele sunt mai sensibile la scindarea proteolitică, la atacul litic
din partea proteazelor(care sunt peste tot). Deci cu cât sunt mai multe punți disulfidice cu atât scade
durata de viață a unei molecule de imunoglobuline.

 Lanțurile L/Ușoare
- au cam 214-215 aa, lungimea fiind în jur de 60 A, greutatea moleculară de 22 de kDa
- organizate în bucle și în domenii, dar câte două bucle pe fiecare lanț, apărute tot prin punți
disulfidice intracatenare, spre extremitatea amino-buclă variabilă L, V L, spre carboxil,
constant L, CL.
Referitor la buclele constante CL – este vorba despre o constanță relativă, aproximativă, în
sensul că există variante structurale pentru buclele constante, pt C L. În funcție de structură
există 2 tipuri de lanțuri L: lanțurile de tip Kappa – majoritare, reprezintă cam 2 treimi,
lanțurile Lambda cam o treime din totalul Imunoglobulinelor G.

Caracteristici funcționale: o moleculă de Ig are două fragmente:

 fragment de legare al antigenului = Fab (fragment antigen-binding): conține obligatoriu buclele
variabile, atât de pe lanțul H cât și de pe L
Se consideră că ar intra în acest fragment și primele bucle CH1
 fragmentul Fc = fragment cristalizabil: reprezentat în primul rând de buclele C H2 și CH3 de pe
lanțurile Grele/Heavy/H. Aceste structuri pot fi, pentru că au ordine și sunt simetrice,
vizualizate ca orice proteină prin cristalografie în raze X și pentru noi înseamnă că de fapt sunt
niște cristale biologice.
Fragmentul Fab recunoaște antigenul prin situsul combinativ format de cele două bucle, V H și VL. În
acest situs combinativ pot fi recunoscute atât antigene solubile, de mai mici dimensiuni, cât și antigene
corpusculate, de mari dimensiuni – nu îl fixează pe tot (corpuscular), ci zone recunoscute (2 zone
identice).
Referitor la Fc:
a. prin buclele CH2 o moleculă de imunoglobulină G fixează componenta C1q din cascada
complementului → se activează complementul pe cale clasică.

5
După ce se leagă antigenul în situsul combinativ în SC, de la antigen pleacă modificări de vibrație/de
oscilație de geometrie spațială, ce ajung până în bucla CH2 → din CH2 ies/se exteriorizează un fragment
de 60 de aa și începe să oscileze → fragmentul este imediat recunoscut de componenta C1q care este
mereu prezentă. El se fixează, își „cheamă colegele” și se declanșează cascada complementului.
b. prin CH3 o moleculă de imunoglobulină se fixează pe un receptor membranar – FcγR.