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tratamiento endocrino.
Introducción.
Además de mejorar las respuestas tumorales, se han reportado muchos efectos negativos
durante los tratamientos con las IAs y los bloqueadores del eje gonadal hipotálamo-hipofisiario
[4,6,7]. Estos incluyen síndromes menopáusicos, eventos músculo-esqueléticos, enfermedad
cardiovascular, tromboembolismo y eventos ginecológicos. Se ha prestado mucha atención a
los efectos de las IAs sobre el ciclo óseo y la osteoporosis [6,10]. No obstante, hay menos
información disponible sobre los eventos músculo-esqueléticos asociados con la terapia de
deprivación hormonal. Los síntomas músculo-esqueléticos pudieran tener impacto en la
adhesión a la terapia en una proporción significativa de la población bajo tratamiento [11]. La
incidencia de este efecto secundario durante el uso de IAs afecta de 25% a 40% de las
pacientes tratadas. Sólo de un 5% a un 10% de las pacientes descontinuaron su tratamiento
[6,11]. No existe una sola herramienta de medición aceptada para la evaluación de la severidad
de los síntomas músculo-esqueléticos. El método más frecuentemente utilizado para la
evaluación del dolor es una versión francesa de su inventario breve de dolor (IBD) que mide la
severidad del dolor y el impacto del mismo en las funciones diarias [12,13]. El IBD se basa en
una escala del 0 al 10. Una puntuación de 7 o más representa dolores severos. En este
documento nos enfocaremos en efectos adversos músculo-esqueléticos (diferentes de la
osteoporosis) y su etiología como resultado de la terapia endocrina para el cáncer de mamas.
Consideraciones fisiopatológicas:
Todas las IAs están asociadas con efectos adversos músculo-esqueléticos [3,5,6]. Interfieren
principalmente con dos áreas importantes: 1.- Calidad de vida (dolor, espasticidad, etc.); y 2.- El
cumplimiento del tratamiento [6,11].
Los estrógenos modulan la inflamación local en varios desórdenes de las coyunturas vía
sinoviocitos y condrocitos [17]. Los fibroblastos sinoviales son responsables de la producción de
la matriz de proteína. Un incremento en el contenido de colágeno de la articulación puede
también contribuir a la disminución de flexibilidad notada tanto en los ligamentos como en los
tendones [13,16]. Esto puede explicar la pérdida de movilidad y el dolor en varias coyunturas
durante la terapia de deprivación hormonal. En un estudio in vitro, sinoviocitos de mujeres
postmenopáusicas expresaron ARN de aromatasa idéntico al de aromatasa de placenta
humana [18,19]. Adicionalmente, la androstenediona se convierte en estrógeno y estradiol en
los sinoviocitos. La identificación de los receptores de estrógeno α y β en los condrocitos
implica un posible enlace biológico entre los efectos en los cartílagos de las articulaciones y la
deprivación de estrógeno [17,18]. Se ha demostrado que las variaciones asociadas al estrógeno
en la actividad de la neurotransmisión de μ-opioides se correlaciona con la puntuación de las
percepciones tanto sensorial como afectiva del dolor [16]. La rápida declinación de los niveles
de estrógeno puede, por tanto, producir altos niveles percibidos de dolor. Los individuos
perciben el dolor y otros estímulos estresantes de diferente manera. Las condiciones de bajos
niveles de estrógeno circulante resultan en reducciones significativas en el tono opioideo
endógeno. Esto puede explicar por qué la intensidad del dolor varía de dolor inhabilitante a uno
de baja intensidad y espasticidad [12,16,20].
Consideraciones clínicas:
La comparación de datos de pruebas clínicas para tres IAs comúnmente prescritas demuestra
características y frecuencias similares de síntomas músculo-esqueléticos [3,24-26]. La
incidencia de efectos músculo-esqueléticos adversos varía, y los datos de grandes pruebas
clínicas fueron recogidos retrospectivamente (Fig. 1).
La mayoría de los pacientes que descontinuaron su terapia con IAs sufrieron dolores
"intolerables" en las manos, muñecas, o en ambas [5,6,11]. Esto fue reportado para hasta el 2%
de todas las pacientes tratadas por cáncer de mamas o 22% de las pacientes tratadas con IAs.
El no cumplir con el plan de tratamiento con IAs puede llevar a mala interpretación de la
respuesta terapéutica y de los datos de supervivencia.
Se ha postulado que otras terapias para el cáncer de mamas cumplen un papel en el desarrollo
de síntomas músculo-esqueléticos relacionados con las IAs. Se ha sugerido que la
quimioterapia sola pudiera producir artralgia y mialgia [28]. Un análisis reciente reveló una
correlación entre tratamientos previos con taxanos y la ocurrencia de síntomas músculo-
esqueléticos, hasta cuadruplicando la producción de síntomas. Tanto la artralgia como la
espasticidad de articulaciones parecen estar asociadas con la obesidad y quimioterapia previa
con taxano [11]. Existe una relación inversa entre tratamiento previo con tamoxifen y el
desarrollo de espasticidad de articulaciones relacionadas con IAs [11]. No obstante, otros
estudios no demostraron una correlación entre quimioterapia previa o siquiera tamoxifen, con el
desarrollo de síntomas músculo-esqueléticos relacionados con IAs [3].
Tratamiento:
El papel de la acupuntura en el manejo del dolor inducido por IAs ha sido investigado [30].
Parece que algunos pacientes se benefician de un tratamiento exitoso. No obstante, el
momento de aplicación del tratamiento acupuntural no se ha determinado. El tratamiento
simultáneo con IAs o después de la recurrencia de los síntomas puede demostrar una
diferencia en la tasa de respuesta.
Los síntomas músculo-esqueléticos en pacientes durante la terapia con IAs son similares a
aquellos repotardos para la deficiencia de Vitamina D [31,32]. Se han observado algunos
beneficios de la suplementación con Vitamina D [14]. Se considera que las mujeres
postmenopáusicas tratadas con letrozole tenían insuficiente Vitamina D (nivel sérico de 21 a 31
mg/ml) y tratadas con elevadas dosis de Vitamina D (510.000 UI semanalmente por 3 meses).
La suplementación con Vitamina D no tuvo efecto en el dolor músculo-esquelético [14,33]. Por
lo tanto, sigue siendo controvertido el uso de Vitamina D en artralgia y mialgia inducidas por IAs
[14].
Discusión:
Hace más de 75 años, Cecil Y Archer [34] sugirieron que los estrógenos pueden cumplir un
papel en la osteoartritis. Ellos describieron la "artritis de la menopausia" como un rápido
desarrollo de osteoartritis de la mano y la rodilla coincidente con la cesación de las
menstruaciones. La deprivación de estrógeno ha sido asociada con los síntomas de las
articulaciones en diferentes escenarios [35,36]. El estado postmenopáusico y niveles más bajos
de estrógeno circulante están relacionados con el desarrollo de dolor y sintomatología de las
articulaciones. Estos síntomas frecuentemente mejoran con el uso de la terapia de sustitución
de hormonas [36].
La terapia endocrina es una tratamiento sistémico importante en las mujeres con cánce de
mamas RTE. Las IAs reducen efectivamente los niveles de estrógeno en mujeres
postmenopáusicas al bloquear la enzima aromatasa que transforma los precursores de
andrógenos a estrógenos en los tejidos periféricos (Fig. 2).
La vida media de estas IAs también difiere (más larga para letrozole y más corta para
anastrozole y exemestane). A pesar de las diferencias en vida media, las complicaciones
músculo-esqueléticas observadas en pruebas cl{inicas comparando letrozole a anastrozole
demuestran una incidencia y severidad similares [1,5,6]. El momento en que se presenta un
evento músculo-esquelético adverso es importante. Los agentes como el letrozole con una vida
media larga, deuestran síntomas músculo-esqueléticos más tarde en el período de tratamiento
(50 a 60 días). Las otras dos IAs de tercera generación (anastrozole y exemestane) que tienen
una vida media más corta (1 semana) exhiben síntomas músculo-esqueléticos mucho más
tempranamente (2 a 4 semanas) [1,4]. La deprivación de estrógeno es considerada el factor
etiológico primario para síntomas músculo-esqueléticos inducidos por IAs, no obstante, tal vez
no sea el único factor. No se pueden deducir conclusiones firmes con respecto a los síntomas
músculo-esqueléticos en ausencia de pruebas clínicas prospectivas aleatorias.
Es concebible que la fisiopatología de los eventos músculo-esqueléticos inducidos por IAs sea
una interacción compleja entre eventos locales en la articulación, la percepción de dolor
cerebrocortical, y las actividades de la vida diaria de la paciente. Todos estos factores pueden
cumplir un papel. Debido a que la sintomatología de estos eventos adversos músculo-
esqueléticos pueden ser severos y llevar a descontinuar el tratamiento con IAs, se debe
implementar una cuidadosa evaluación y tratamiento temprano de los síntomas. Usualmente, la
oncóloga comienza con una sola droga para el dolor como tratamiento inicial. No obstante, en la
práctica, se usan frecuentemente las combinaciones de modalidades terapéuticas incluyendo
las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas. Debido a que el manejo de estos
efectos adversos no está bien definido, se necesita más investigación clínica para controlar el
dolor y los efectos secundarios. Se obtendría información más precisa con respecto a efectos
músculo-esqueléticos adversos si las grandes pruebas clínicas usando IAs se enfocan en este
evento en una etapa temprana de la fase de diseño del protocolo. Esto ayudaría a distinguir
entre los eventos músculo-esqueléticos pre-existentes y aquellos inducidos por IAs. El dolor y la
espasticidad pre-existentes y pueden estar asociados con la menopausia y frecuentemente no
son reportados antes de iniciar una prueba médica. La profesión médica y las pacientes de
cáncer de mamas necesitan educarse adecuadamente con respecto a la evaluación y el manejo
apropiados de los eventos músculo-esqueléticos adversos inducidos por IAs. El manejo efectivo
de los síntomas músculo-esqueléticos es importante no solo para aliviar el dolor y el
sufrimiento, sino también para permitir que la paciente cumpla con su terapia endocrina.