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Correspondência:
José Márcio Ribeiro
Rua Guajajaras, 2241, salas 503/504 – 30180-101 – Belo Horizonte, MG
Unidade de Hipertensão Arterial/MAPA – Serviço de Cardiologia – Hospital Felício Rocho – Belo Horizonte, MG
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participam da cascata biológica (reni- renal. Sabemos, por meio de estudos Os efeitos biológicos dos peptídeos
na, angiotensinogênio, ECA e recepto- pré-clínicos e clínicos, que a aldoste- natriuréticos são mediados por re-
res de angiotensina) suporta a pos- rona está relacionada com o aumento ceptores celulares, dos quais três foram
sibilidade do SRAA local, comple- da pressão arterial, a hipertrofia car- identificados: receptores A, receptor
mentando o SRAA plasmático10,14. díaca, a fibrose cardíaca/vascular e B e receptor C. Os PNA e PNC
São descritas outras vias para for- com as arritmias ventriculares. Os ligam-se ao receptor A, enquanto o
mação de AII, não dependentes da bloqueadores dos receptores da angio- PNt-C tem afinidade ao receptor
ECA ou renina, incluindo quimases, tensina II são fármacos que atuam B 18,19.
catepsina G, ativador de plasminogê- nos receptores AT1, responsáveis por As ações fisiológicas dos peptídeos
nio tecidual (TPA) e tonina15,16 (Figura todas as ações conhecidas da angioten- natriuréticos acontecem em vários
2). Não há conhecimento sobre as sina II, incluindo vasoconstricção, locais e incluem vasodilatação, natriu-
conseqüências funcionais sobre essas liberação de aldosterona e efeitos no rese, diurese, redução da liberação de
vias alternativas de formação da AII, miocárdio e na vasculatura (Figura 3). aldosterona, diminuição do cres-
mas parece haver implicações fisiopa- cimento celular, inibição do SRAA e
tológicas, principalmente em condi- do sistema simpático central20. Outras
ções como insuficiência cardíaca. Sistema peptídeo ações são atribuídas aos PNA e PNC,
O SRAA pode ser bloqueado em natriurético como a inibição da endotelina pelo
diferentes locais e por mecanismos PNA e a inibição do crescimento celu-
diversos. Os agentes que inibem a O sistema peptídeo natriurético lar e potente ação vasodilatadora desen-
ECA interferem na conversão da AI (SPN) envolve uma série de peptídeos volvida pelo PNC na parede vascular,
em AII, esta considerada um dos mais biológicos que estão envolvidos na re- atuando, pois, de maneira autócrina e
importantes hormônios sistêmicos, gulação da pressão arterial e na vole- parácrina21.
entre os quais incluem noradrenalina, mia. Em humanos, consistem no peptí- Existe uma inter-relação entre o
vasopressina e endotelina. A atividade deo natriurético atrial (PNA), no peptídeo SRAA e o SPN na regulação das
da enzima de conversão de angioten- natriurético cerebral (PNC) e no funções renal, vascular, cardíaca, con-
sina, embora predominantemente peptídeo natriurético tipo C (PNt-C). Os trolada por duas enzimas: a endopep-
encontrada no endotélio dos vasos dos PNA e os PNC são produzidos principal- tidase e a ECA que regulam, respecti-
pulmões, ocorre também no endotélio mente no miocárdio em resposta à vamente, o SPN e o SRAA. Além do
de outros leitos vasculares e em outros distensão atrial. O PNt-C é liberado em PNA, do PNC e do PNt-C, a endo-
tecidos, incluindo o coração e as artérias resposta ao estresse de parede (shear peptidase catalisa o desdobramento
coronárias. A angiotensina II promove stress), sendo encontrado no coração, de múltiplos hormônios, como a adre-
liberação de aldosterona pela supra- nos rins, nos pulmões e no endotélio17. nomedulina, a bradicinina e a urodi-
latina (forma renal do PNA). A ECA,
como descrito anteriormente, promove
a transformação da AI em AII.
O bloqueio simultâneo da formação
de AII pela inibição da ECA e a
potencialização da atividade do sistema
peptídeo natriurético pela inibição da
endopeptidase têm mostrado efeito
anti-hipertensivo maior que quando
cada sistema é inibido isoladamente
(Figura 4).
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diferencialmente melhorada com os participação da bradicinina e de outros angiotensina podem ser observados
inibidores da ECA, com maior afinidade compostos vasodilatadores influen- na tabela 3.
tecidual25. ciando esse processo28, mas o papel
Para a compreensão do mecanismo das prostaglandinas na redução da
de ação, pelo qual esse grupo de medi- pressão arterial ainda permanece Bloqueio do sistema
camentos reduz a pressão arterial, é incerto6. renina-angiotensina-
necessário conhecer como é feita a O primeiro inibidor da ECA, oral-
interação com o SRAA e como eles mente ativo, foi o captopril, que tem
aldosterona pelos
diferem de outros compostos. A redu- início de ação rápido e curta ação. bloqueadores dos
ção da produção de AII promovida Outros compostos com ação mais receptores de
pelos inibidores da ECA é semelhante prolongada foram desenvolvidos, como
àquela feita pelos betabloqueadores, o enalapril, que sofre transformação
angiotensina II
que reduzem a atividade de renina metabólica no fígado e na parede in- Os bloqueadores dos receptores
plasmática. Os bloqueadores de testinal, como os demais inibidores da de angiotensina II são uma nova classe
receptores de AII interferem nesse ECA, exceto o captopril e o lisinopril. de anti-hipertensivos, que bloqueiam o
sistema, bloqueando o receptor no Os efeitos na redução da pressão SRA, antagonizando seletivamente os
nível da parede do vaso. Os inibidores arterial são semelhantes entre os vários receptores de AII, subtipo AT1. Fazem
da ECA atuam especificamente na inibidores da ECA, embora possa ha- parte dessa classe o losartan, o valsar-
enzima de conversão de angiotensina, ver diferenciação na absorção, meia- tan, o irbesartan, o candesartan e o
que catalisa a transformação de vida e na ligação a proteínas6 (Tabela telmisartan. Existem dois tipos de re-
angiotensina I em angiotensina II e 2). A eliminação se dá quase exclu- ceptores de angiotensina II, subtipo 1
também controla a degradação da sivamente por via renal, exceto em (AT1) e subtipo 2 (AT2). Esses recep-
bradicinina e de outros peptídeos va- relação ao trandolapril e no fosinopril, tores mediram as principais ações da
soativos. Embora os inibidores da ECA cuja eliminação hepática é bastante AII, que são relevantes na fisiopato-
diminuam a produção de AII, esta expressiva29. Outra propriedade dos logia e na manutenção da hipertensão
pode ser formada por vias alternativas inibidores da ECA muito discutida se arterial e na insuficiência cardíaca,
não dependentes da ECA. Essas vias refere à lipossolubilidade. Compostos principalmente a vasoconstricção e os
de formação de AII pela quimase e como o quinapril e o ramipril, altamente efeitos tróficos nos vasos sanguíneos
outras proteases formam AII no lipofílicos, ligam-se à ECA tissular por e no coração. Os BRAII são altamente
miocárdio e no tecido vascular26. período de tempo mais prolongado, e seletivos para os receptores AT1, sem
Os níveis de AII aumentam gra- tem sido atribuído a essa característica atuação nos receptores subtipo AT2.
dualmente, apesar da manutenção da efeito favorável no controle da pressão As funções dos receptores AT2 não
inibição da ECA27. Pelo fato de os arterial e/ou proteção de órgãos-alvo, estão bem definidas. Esses recepto-
inibidores da ECA reduzirem transito- entretanto, existem poucos estudos res podem inclusive não existir em
riamente os níveis de AII, outros meca- comparando esses dados30. adultos sadios. Desempenham papel
nismos de redução de pressão arterial Os efeitos hemodinâmicos dos de importância no feto e em adultos,
devem ser considerados. Parece existir inibidores da enzima de conversão de em resposta à injúria. É provável que
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danos desencadeados por condições e os BRAII têm demonstrado, em de diurético. Essa combinação permite
como hipertensão arterial, insuficiên- estudos duplo-cegos, placebo-contro- atenuar os efeitos metabólicos
cia cardíaca, re-estenose pós-angio- lados, serem efetivos e seguros no adversos dos diuréticos.
plastia possam ser suficientemente controle da pressão arterial durante o Embora essa nova classe de anti-
capazes de expressar esses receptores período de 24 horas, em pacientes hipertensivos tenha boa eficácia, segu-
e torná-los clinicamente relevantes31. com hipertensão arterial essencial34,35. rança e perfil de efeitos colaterais
A tabela 4 demonstra as características O efeito anti-hipertensivo dos BRAII comparável ao placebo, ainda não exis-
e os efeitos do bloqueio desses é comparável aos outros agentes anti- tem dados consistentes a respeito da
receptores. Os BRAII podem atuar hipertensivos, como os inibidores da morbidade e da mortalidade a longo
de modo duplo, ou seja, bloqueando as ECA, os antagonistas do cálcio e os prazo. Teoricamente, os BRAII deve-
ações da AII pelo antagonismo dos betabloqueadores. O irbesartan (300 rão ter os mesmos efeitos benéficos
receptores AT 1 e estimulando os mg/dia) e o candesartan (16 mg/dia) dos inibidores da ECA em pacientes
receptores AT2 por meio de níveis parecem ter efeito anti-hipertensivo com hipertrofia ventricular esquerda ,
circulantes elevados de AII. Dados mais acentuado que o losartan (100 disfunção ventricular esquerda, infarto
interessantes de pesquisas recentes mg/dia e 50 mg/dia, respectivamente) agudo do miocárdio, nefropatia
demonstram que células dos rins e do em pacientes com hipertensão arterial diabética e hipertrofia vascular. Vários
miocárdio têm habilidade de reter primária. Essa maior eficácia anti- estudos de acompanhamento a longo
moléculas de AII32,33. A angiotensina hipertensiva parece estar relacionada prazo estão em evolução, como, por
é provavelmente seqüestrada e pode pela ação mais prolongada desses exemplo, o LIFE (Losartan Interven-
então exercer tardiamente ação compostos12. O telmisartan, o mais tion For End-point), estudo prospectivo,
funcional e estrutural nos tecidos. A recente BRAII em nosso meio, tem duplo-cego, comparando os efeitos do
recaptação da AII ocorre nos recep- ação que se prolonga por mais de 24 losartan com o atenolol na morbidade
tores AT1, indicando que o bloqueio horas e relação vale-pico (trough/ e na mortalidade cardiovascular em
seletivo dos receptores de AII pode peak ratio) em torno de 92% e ~ pacientes hipertensos com hipertrofia
ser efetivo na prevenção dessa ação. 100% para a pressão sistólica e a ventricular esquerda37.
Terapia anti-hipertensiva segura e diastólica, respectivamente 36 . A Outro estudo de longa duração,
efetiva é o maior objetivo no trata- eficácia anti-hipertensiva dos BRAII este com participação de pesquisa-
mento das doenças cardiovasculares, pode ser potencializada com a adição dores brasileiros, é o Valsartan
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Antihypertensive Long-term Use disponíveis para uso em nosso meio e prostaglandinas vasodilatadoras.
Evaluation (VALUE), prospectivo, a tabela 6 expõe as suas propriedades Portanto, os inibidores da ECA
duplo-cego, que compara os efeitos farmacológicas40. exercem seus efeitos na AII, bradi-
do valsartan com a amlodipina na cinina, óxido nítrico e prostaglandinas,
morbidade e na mortalidade cardiovas- reduzindo a pressão arterial e promo-
cular em pacientes com hipertensão Comparação entre IECA vendo efeito antiproliferativo nos
arterial primária e outros fatores de e BRAII no tratamento vasos, no coração e nos rins.
risco cardiovascular conhecidos38. Os A maior experiência clínica com o
efeitos da redução da pressão arterial
de pacientes com uso dos BRAII tem sido na hipertensão
com candesartan na morbimortalidade, hipertensão arterial arterial, que raramente é condição clíni-
em pacientes com acidente vascular ca isolada. Faz parte da chamada sín-
encefálico agudo e hipertensão, são Existem diferenças teóricas entre drome hipertensiva e, portanto, os efeitos
estudados no ACCESS (Acute Can- os inibidores da ECA e do BRAII em dos inibidores da ECA e dos BRAII
desartan Cilexetil Evaluation in Stroke suas ações no SRAA. Os inibidores devem ser avaliados em relação às
Survivors)39. da ECA previnem a formação de AII, alterações lipídicas, ao metabolismo da
Os resultados destes estudos, entretanto sua ação não é completa. insulina e nas alterações estruturais
certamente, dar-nos-ão informações Os níveis circulantes de AII voltam a renais, cardíacas e vasculares.
seguras sobre o papel dos BRAII no se elevar em pacientes com uso conti- Os efeitos sobre a pressão arterial
tratamento das doenças cardiovas- nuado de inibidores da ECA por meio pelos inibidores da ECA e dos BRAII
culares e colocarão essa classe de da formação de AII por vias alter- são comparáveis, como demonstram
medicamentos como primeira linha no nativas, pois a enzima de conversão vários estudos clínicos já citados. As
tratamento da hipertensão arterial. As de angiotensina é somente uma das anormalidades lipídicas, principalmente
mesmas precauções relacionadas ao várias enzimas que podem ter ação o aumento da fração LDL-colesterol,
uso de inibidores da ECA, em pa- proteolítica convertendo AI em AII. freqüentemente encontradas em
cientes com hipertensão renovascular, Além disso, o efeito dos inibidores da pacientes hipertensos, não parecem
mulheres com potencial de engra- AII não se dá somente pelo bloqueio estar afetadas pelo uso dos inibidores
vidarem, gravidez, hipovolemia, insufi- da formação de AII, mas pelo aumento da ECA. Não existem, até o momento,
ciência renal crônica, aplicam-se aos da concentração de bradicinina. Esta, estudos adequados referentes à
BRAII. A tabela 5 lista os BRAII facilita a formação de óxido nítrico e interferência dos BRAII sobre o perfil
lipídico. A resistência à insulina, conhe-
cidamente importante componente da
Tabela 5 – BRAII disponíveis para o uso no Brasil
síndrome hipertensiva, mostra resul-
Nome Dose média /dia
tados favoráveis com o uso de capto-
Losartan 50 mg a 100 mg
pril. Os achados com outros agentes
Valsartan 80 mg a 160 mg dessa classe não foram consistentes
Irbesartan 150 mg a 300 mg e, portanto, não parece claro se esses
Candesartan 8 mg a 16 mg agentes, como classe, uniformemente,
Telmisartan 20 mg a 160 mg melhoram a sensibilidade à insulina41.
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da endopeptidase neutra, principal níveis de renina plasmática e aumen- uma das maiores conquistas na terapia
enzima responsável pela degradação tou a sobrevida em modelos animais cardiovascular dos últimos anos,
dos peptídeos vasoativos em meta- de insuficiência cardíaca43. Estudos contribuindo de modo expressivo na
bólitos inativos, por um lado propor- em humanos têm demonstrado expres- redução da morbimortalidade cardio-
ciona aumento dos peptídeos com pro- siva redução da pressão arterial sistóli- vascular. Ainda não dispomos dos
priedades vasodilatadoras e possivel- ca e diastólica, com maior ação na resultados dos grandes estudos clínicos
mente protetoras de acometimento de redução da pressão sistólica e atuando com novos agentes, como os BRAII e
órgãos-alvo e por outro, inibe a for- em hipertensos, independentemente os IVP, mas provavelmente todos os
mação de AII. O primeiro fármaco da raça, da cor e da idade45. benefícios obtidos com os inibidores
desenvolvido dessa classe é o omapa- Concluindo, podemos afirmar que da ECA e benefícios adicionais
trilat, que em estudos pré-clínicos o bloqueio do SRAA com os agentes deverão ser alcançados com esses
demonstrou efeitos independentes dos inibidores da ECA representa hoje novos fármacos.
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