Sebastián Lavanderos B. 2do.

Medicina UDP

CLÍNICA DE LA FUNCIÓN HEPATOBILIAR

ICTERICIA
La ictericia denota una coloración amarillenta de los tejidos
corporales, más notable en la piel y en la esclerótica de los
ojos. Esta condición es causada por una acumulación de
bilirrubina en el fluido extracelular, ya sea libre o conjugada.
La bilirrubina es un pigmento verde amarillento, que es el
principal producto de degradación del grupo Hem, la porción
que une hierro de la hemoglobina. Del 65 al 80% de la
producción de bilirrubina viene del metabolismo de la
hemoglobina de glóbulos rojos viejos. Gracias a la ávida
extracción y conjugación de la bilirrubina por el hígado, su
concentración normal plasmática es de ~0,5 mg/dL o menos,
que es mayoritariamente de la variedad libre. La piel u ojos
empiezan a aparecer ictéricos cuando los niveles de
bilirrubina aumentan a 1,5 – 3 mg/dL.
fracción (~20% de la producción de urobilinógeno diaria) hacia
la orina. La oxidación del urobilinógeno da urobilina, que le
da a la orina su coloración amarilla. En las heces, el
metabolismo del urobilinógeno da estercobilina, que
contribuye al color de las hedes. En la ictericia obstructiva, la
bilirrubina no llega al intestino para ser convertida en
urobilinógeno, y, por lo tanto, no hay urobilinógeno en la
sangre para ser excretado por los riñones, entonces los tests
para urobilinógeno en orina son negativos en la ictericia
obstructiva. Ya que no hay estercobilina ni otros pigmentos
biliares en las heces en la ictericia obstructiva, éstas
adquieren una coloración de arcilla, fenómeno conocido
como acolia.

La hemoglobina liberada a la circulación es fagocitada por los

macrófagos en todo el cuerpo siendo dividida en globina y
hem. El clivaje del anillo hem libera hierro libre, que viaja en la
sangre unido a transferrina, y una cadena de 4 núcleos
pirrólicos llamada biliverdina, que la célula reduce
rápidamente a bilirrubina libre. Esta forma de bilirrubina es
llamada también bilirrubina no conjugada. Después de entrar
a la circulación, la bilirrubina no conjugada se une
reversiblemente a albúmina, y viaja al hígado, que la remueve
ávidamente del plasma. El hepatocito esterifica la bilirrubina,
que es muy insoluble, con ácido gluconórico para formar sus
derivadas mono- y biconjugadas. La bilirrubina conjugada es
más soluble y por tanto más excretable por la bilis, pero no
puede ser absorbida por el epitelio biliar ni intestinal.

La ictericia ocurre por distintas circunstancias. Destrucción

aumentada de glóbulos rojos (hemólisis) puede ocurrir junto
a la rápida liberación de bilirrubina libre hacia la circulación.
Hiperbilirrubinemia no conjugada ocurre comúnmente en
neonatos, no sólo por la producción aumentada de hem, sino
también por la inmadurez de sus vías hepáticas para
gluconoridación. La obstrucción de los ductos biliares o el
daño hepático también puede dar ictericia. En esta situación,
la bilirrubina conjugada producida por el hígado no puede ser
secretada por la bilis, así que se devuelve hacia la circulación
sistémica. La mayoría de la bilirrubina en el plasma es
conjugada, de la cual sólo un poco puede ser excretada por
los riñones, no así la bilirrubina libre, que al ser poco soluble
se encuentra en su mayoría unida a albúmina, y no es
excretada por los riñones, ya que estos no filtran proteínas.
Entonces, en la ictericia obstructiva, la bilirrubina conjugada
le imparte un color amarillo oscuro a la orina. La medición de
la bilirrubina libre y conjugada en el plasma sirve como test
sensitivo para detectar enfermedad hepática.

En condiciones normales, aproximadamente la mitad de la

bilirrubina que llega al lumen intestinal es metabolizada por
bacterias a urobilinógeno, que es incoloro. La mucosa
intestinal reabsorbe un ~20% de este compuesto soluble a la
circulación portal, y el hígado extrae la mayoría de este y lo
re-excreta al tracto GI. Los riñones excretan una pequeña
1
Sebastián Lavanderos B.
COLESTASIS
Se refiere a la supresión de la secreción biliar. Los
constituyentes de la bilis, entonces, pueden ser retenidos
dentro del hepatocito y regurgitados a la circulación
sistémica. La colestasis causa 3 efectos negativos principales:
1. La regurgitación de los componentes de la bilis
(como los ácidos biliares y la bilirrubina) causa
ictericia y prurito (picazón).
2. Causa un daño a nivel de los hepatocitos, lo que se
evidencia por la salida de las enzimas propias del
hepatocito al plasma (como la fosfatasa alcalina).
3. Se perjudica la digestión y absorción de lípidos por
la no llegada de los ácidos biliares al duodeno.
Muchas enfermedades hepáticas agudas y crónicas producen
colestasis al obstruir mecánicamente los conductos biliares
extrahepáticos o parando el flujo biliar a nivel de los
hepatocitos o conductos biliares intrahepáticos. Los
mecanismos que constituyen la base de las formas
obstructiva y funcional de colestasis no han sido definidos
completamente. Modelos experimentales de colestasis han
producido múltiples anormalidades:
1. Composición y fluidez alterada de la membrana
plasmática.
2. Inhibición de proteínas de membrana, incluyendo la
bomba Na-K.
3. Expresión génica reducida de genes codificadores
para transportadores de ácidos biliares y otros
aniones orgánicos.
4. Permeabilidad aumentada de la vía paracelular, con
difusión hacia atrás de los solutos biliares al plasma.
5. Función alterada de los microfilamentos, con cont-
racciones disminuidas de los canalículos biliares.
6. Pérdida de la distribución polarizada de algunas
proteínas plasmáticas.
Condiciones colestáticas, como la obstrucción de los
conductos biliares, aumentan marcadamente la expresión
basolateral de MRP3 –que normalmente se expresa muy
poco. Esta inducción de MRP3 permite la salida de ácidos
biliares y otros aniones colefílicos desde el hepatocito hacia la
sangre sinusoidal.
CÁLCULOS BILIARES
La mayoría de los cálculos biliares (~80%) son sólo colesterol.
Así, la colelitiasis puede definirse como un trastorno de la
secreción biliar y la eliminación del colesterol. Cuando se
secreta colesterol y fosfolípidos a la bilis, estos forman
vesículas de 2 capas unilaminares. Estas se incorporan a
micelas mixtas que se forman gracias a las propiedades
anfipáticas de los ácidos biliares. La micelación permite que el
colesterol permanezca en solución en su pasaje a través del
árbol biliar. Si la concentración de ácidos biliares no es
suficiente para mantener a todo el colesterol como micelas
mixtas, el exceso de colesterol se va quedando atrás como
vesículas en fase acuosa. Estas vesículas son algo inestables, y
propensas a formar grandes vesículas multilaminares, en las
2
2do. Medicina UDP
cuales se agrupan los cristales de colesterol. El crecimiento de
los cristales puede resultar en la formación de cálculos
biliares. Un exceso de colesterol biliar en relación a la
cantidad de fosfolípidos y ácidos biliares puede resultar de
una hipersecreción de colesterol, secreción inadecuada de
ácidos biliares o ambas. La colelitiasis podría ser promovida
por otros factores, como la mucina de la vesícula biliar y otras
glicoproteínas no mucosas, así como la estasis de la bilis en la
vesícula biliar.
CONTROL DE LA SÍNTESIS DEL COLESTEROL
La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de velocidad en
la biosíntesis del colesterol. Es intrínseca del RE. En este, se
encuentra anclado a un dominio de 339 aminoácidos que se
requiere para su funcionamiento. A término corto, niveles
bajos de ATP intracelular llevan a la fosforilación de la HMG-
CoA reductasa, lo que reduce su actividad, presumiblemente
preservando las reservas energéticas de la célula.
Más importante que la regulación a corto plazo de la HMG-
CoA reductasa es el control a largo plazo de su cantidad, que
puede aumentar hasta 200 veces. La cantidad aumenta
después de que las células se quedan sin mevalonato, o
cuando aumenta la demanda por derivados del mevalonato.
La actividad de la enzima se ve upregulada por una
combinación de un aumento de la transcripción génica,
aumento de la traducción de mRNA y una estabilidad
aumentada de la enzima. Estos cambios son reversados por la
adición de colesterol o mevalonato a las células.
Las secuencias de regulación génica que controlan la
expresión de la HMG-CoA reductasa, así como de la LDL y
HMG-CoA sintasa, se encuentran en la región 5’ upstream,
donde se unen proteínas trans-activadoras. Elementos de
regulación de esteroles, como el SRE-1 se encuentran aquí; a
los cuales se unen las SREBPs (proteínas de unión a SREs),
que controlan a los genes involucrados en la síntesis y
absorción mediada por receptor de colesterol y ácidos
grasos.