Sunteți pe pagina 1din 63

Afectarea hepatică în COVID-19

Expresia biologică a afectării hepatice din COVID-19 este reprezentată de:


• Creșterea ALT, AST, LDH, BT, GGT
• Scăderea albuminemiei - uneori.

Pacienții cu afectare hepatică nu prezintă o simptomatologie specifică.


2 tipuri de afectare hepatică:

Tipul 1: Tipul 2:
afectare hepatică ușoară: afectare hepatică propriu-
reacție nespecifică la zisă / leziune hepatică
inflamația generală -ALT  3 x LSN
-BT  2 x LSN

ALT – alanin-aminotransferaza, AST – aspartat-aminotransferaza, LDH – lactat dehidrogenaza, BT – bilirubina totală, GGT – gamma-glutamiltranspeptidaza, LSN – limita superioară a normalului.

1. Wong YJ, Tan M, Zheng Q, et al. A systematic review and meta-analysis of the COVID-19 associated liver injury [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Ann Hepatol. 2020;S1665-2681(20)30161-7. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.08.064
2. Li Y, Xiao SY. Hepatic involvement in COVID‐19 patients: pathology, pathogenesis, and clinical implications. J Med Virol. 2020.
COVID-19: factorii de risc pentru boală severă și deces

Importanța relativă a diferitelor afecțiuni subiacente este neclară, date fiind:

Vârstă înaintată Sex masculin Fumători

Comorbidități Obezitate
• hipertensiune arterială
• diabet zaharat
IMC ≥30 kg/m2
• boală cardiovasculară
• boală respiratorie cronică
• cancer

1. Jordan RE, et al. BMJ (2020);368:m1198,doi: 10.1136/bmj.m1198.


Incidența afectării hepatice în COVID-19

Afectarea hepatică apare la 14-76% dintre pacienții cu COVID-19.

Sunt afectați preponderent pacienții cu formă severă sau critică.

În majoritatea cazurilor, afectarea hepatică este ușoară.

Într-un studiu efectuat de Cai et al,


•76% dintre pacienți au valori anormale ale enzimelor hepatice = tipul 1 de afectare hepatică
și
•21% dintre pacienți au TGP  3 x LSN = tipul 2 de afectare hepatică

1. Li Y, Xiao SY. Hepatic involvement in COVID‐19 patients: pathology, pathogenesis, and clinical implications. J Med Virol. 2020. 2. Cai Q, Huang D, Yu H, Zhu Z, Xia Z, Su Y, et al. COVID-19: Abnormal liver function tests. J. Hepatol. 2020;73(3):566-74.
1. Exacerbarea unei afecțiuni hepatice preexistente

Argumente:

2,6 - 11% dintre pacienții cu COVID-19


prezintă o boală hepatică preexistentă.

Tratamentele imunosupresoare
(tocilizumab / corticoizi), pot duce la
reactivarea VHB, VHC.

1. Wong YJ, Tan M, Zheng Q, et al. A systematic review and meta-analysis of the COVID-19 associated liver injury [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Ann Hepatol. 2020;S1665-2681(20)30161-7. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.08.064 2.
Sharma A et al. Liver disease and outcomes among COVID-19 hospitalized patients- a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Oct 16]. Ann Hepatol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.10.001.3. Xu, X-W, Wu,
X-X, Jiang, X-G, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: Retrospective case series. BMJ 2020; 368: m606.
2. Hepatotoxicitatea medicamentoasă

Frecvența afectării Forma de manifestare


Citoliză hepatică,
Acetaminofen Rar (>1/104 și < 1/1000)
Insuficiență hepatică în forme severe
Citoliză și colestază hepatică;
Frecvent (>1/100 și <1/10)
hepatită
Lopinavir/ritonavir Mai puțin frecvent
Hiperbilirubinemie
(>1/1000 și <1/100)
Cu frecvență necunoscută Icter
Mai puțin frecvent
Citoliză hepatică
Hydroxycloroquina (>1/1000 și <1/100)
Cu frecvență necunoscută Insuficiență hepatică acută
Citoliză hepatică, hepatită,
Azitromicină Rar (>1/104 și <1/1000)
icter colestatic
Citoliză și colestază hepatică,
Remdesivir Cu frecvență necunoscută
hiperbilirubinemie
Tocilizumab Rar (>1/104 și <1/1000) Citoliză hepatică

www.anm.ro
Interacțiuni medicamentoase

Trebuie acordată atenție interacțiunilor medicamentoase!

Riscul de afectare hepatică crește în cazul asocierii remdesivir cu inhibitori de glicoproteină P:

inhibitori de
pompă de dexametazonă digoxin amiodaronă
protoni

Este recomandată evitarea acestor asocieri.

Leegwater E, Strik A, Wilms EB, et al. Drug-induced liver injury in a COVID-19 patient: potential interaction of remdesivir with P-glycoprotein inhibitors [e-pub ahead of print] Clin Infect Dis (2020), 10.1093/cid/ciaa883
Evoluția pacienților cu afectare hepatică în COVID

Afectarea hepatică poate fi un factor de prognostic nefavorabil pentru evoluția infecției cu SARS-CoV-2.

Într-o meta-analiză efectuată de Sharma et al:


Pacienții cu afectare hepatică au avut un risc de 1,7 ori mai mare de progresie spre boală severă
sau critică.

Creșterea ALT și AST a fost asociată și cu o spitalizare prelungită.

Până în prezent, la pacienții cu COVID-19 fără boală hepatică preexistentă a fost raportat un singur caz
de deces cauzat de insuficiență hepatică.

1. Wong YJ, Tan M, Zheng Q, et al. A systematic review and meta-analysis of the COVID-19 associated liver injury [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Ann Hepatol. 2020;S1665-2681(20)30161-7. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.08.064
2. Sharma A et al. Liver disease and outcomes among COVID-19 hospitalized patients- a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Oct 16]. Ann Hepatol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.10.001
Evoluția pacienților cu afectare hepatică preexistentă

Un studiu efectuat în China a raportat că:


32,1% dintre pacienții care aveau o infecție preexistentă cu virus hepatitic B au dezvoltat o formă
severă de COVID-19 vs 15,7% dintre pacienții care nu aveau hepatită cronică B.

Riscul de mortalitate la pacienții cu afectare hepatică preexistentă crește odată cu severitatea bolii
hepatice subiacente:

13% 24% 43% 63%


în hepatită în ciroză în ciroză în ciroză
cronică Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C

1. Wong YJ, Tan M, Zheng Q, et al. A systematic review and meta-analysis of the COVID-19 associated liver injury [published online ahead of print, 2020 Aug 31]. Ann Hepatol. 2020;S1665-2681(20)30161-7. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.08.064
2. Sharma A et al. Liver disease and outcomes among COVID-19 hospitalized patients- a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Oct 16]. Ann Hepatol. 2020. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2020.10.001
Managementul pacienților cu afectare hepatică în COVID-19

Nu există un consens în ceea ce privește strategiile de tratament pentru afectarea hepatică la pacienții cu COVID-19.

Principalele măsuri ce pot fi adoptate sunt:


• Prevenirea infectării cu SARS-CoV-2 la pacienților cu boli hepatice subiacente
• Limitarea utilizării medicamentelor cu potențial hepatotoxic la pacienților cu boli hepatice subiacente
• Utilizarea medicamentelor hepatoprotectoare la pacienții cu citoliza hepatică

Leziunile hepatice din COVID-19 sunt adesea tranzitorii și reversibile fără un tratament specific.

Pentru pacienții care prezintă creșteri ușoare ale enzimelor hepatice este suficient managementul standard al infecției SARS-CoV-2,
cu asigurarea unei oxigenări adecvate.

Pentru pacienții cu leziuni hepatice se pot administra medicamente hepatoprotectoare


Pentru pacienții cu boli hepatice cronice subiacente (hepatita B sau C), este important să se continue tratamentul antiviral al
acestora, în special la pacienții care necesită corticoterapie.

La pacienții cu leziuni hepatice induse medicamentos se recomandă:


• Întreruperea tratamentului toxic hepatic sau
• Reducerea dozelor de medicamente hepatotoxice
• Medicamente hepatoprotectoare

1. Li Y, Xiao SY. Hepatic involvement in COVID‐19 patients: pathology, pathogenesis, and clinical implications. J Med Virol. 2020.
2. D Tian, Q. Ye. Hepatic complications of COVID-19 and its treatment. J Med Virol. (2020), 10.1002/jmv.26036
Prin urmare...

Afectărea hepatică este frecvent raportată la pacienții cu COVID-19.

Protocoalele terapeutice cuprind molecule cu potențial hepatotoxic și / sau interacțiuni


medicamentoase care amplifică hepatotoxicitatea. Acestea trebuie utilizate cu prudență la
pacienții cu citoliză hepatică la momentul internării.

Afectarea hepatică ar putea fi un factor de prognostic nefavorabil în infecția cu SARS-CoV-2.

Infecția cu SARS-CoV-2 și/sau terapia administrată ar putea determina exacerbarea unei


afecțiuni hepatice preexistente.
Pandemia îngreunează gestionarea stării de sănătate a pacienților

Pacienții nu-și mai urmăresc patologiile de fond deoarece evită să meargă la control

Pacienții nu-și mai continuă tratamentul patologiilor curente

Risc crescut în cazul infecției cu SARS-CoV-2


Pacienții care ajung în farmacie au diferite afecțiuni cu impact
asupra funcției hepatice

Afectare hepatică
Dislipidemie, Diabet zaharat Steatoză Hepatite virale,
indusă de
obezitate de tip 2 hepatică cronice
medicamente

Oboseală accentuată
Pacienți post Inapetență
infectare SARS-CoV-2 Senzația de presiune în
hipocondrul drept
NAFLD se asociază frecvent cu comorbiditățile sindromului metabolic

Obezitate: 51% DZ tip 2: 55,5%

Dislipidemie: 69% HTA: 39%

Sindrom metabolic: 42%

Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72; Estes C, et al. Hepatology 2018;67:123–33; Razavi H, et al. Disease Burden Report for Europe 2017 (http://www.elpa.eu/sites/default/files/documents
/NAFLD%20Disease%20Burden%20by%20Dr.%20H.%20Razavi_NASH%20NAFLD%20Summit.pdf
Indiferent de tipul de pacient, rolul farmacistului este foarte important
în consilierea acestuia
Identificați NAFLD – atenție la la următoarele subseturi de subiecți

persoanele adulte, aparent sănătoase, cu vârsta peste 35 ani și cu cel puțin un factor de risc;

persoanele supraponderale sau obeze (circumferinţa taliei >102 cm la bărbat si > 88 cm la femeie);

pacienții cu diabet zaharat tip 2 (inclusiv glicemie à jeune ≥ 110 mg/dl);

pacienții cu dislipidemie (de exemplu, trigliceride serice > 150mg/dl, HDL colesterol redus);

persoanele cu hipertensiune arterială: TA ≥ 130/85 mm Hg.

Scrisoare metodologica privind abordarea pacientului cu ficat gras non-alcoolic la nivelul medicinei primare, SRGH
Obezitatea şi creşterea trigliceridelor
serice – cauze ale BFGNA

Steatoză hepatică

Creşterea sintezei hepatice a acizilor graşi

Rezistența țesutului
muscular la insulină

Creşterea secreției de insulină din


celulele beta pancreatice

https://www.genengnews.com/news/obesity-takes-the-brakes-off-neurological-mechanism-that-stops-oveating/
Diabetul zaharat de tip II şi NAFLD

+
Exces de glucoză
în sânge INFLAMAŢIE
Creşte permeabilitatea
lisosomală
FIBROZĂ
Scăderea secreţiei de DISFUNCŢIE
Creşterea sintezei
insulină MITOCONDRIALĂ
hepatice a aciz lor
STRES
graşi OXIDATIV

Acizi graşi Activarea


Rezistenţa la insulină
liberi
sistemului imun

Stimularea
LIPOGENEZEI Apoptoza celulei
hepatice

https://www.genengnews.com/news/obesity-takes-the-brakes-off-neurological-mechanism-that-stops-oveating/
În evoluția bolii ficatului non-alcoolic (NAFLD) definim
următoarele stadii:

Carcinom
hepato-celular
Ciroză (HCC) secundar
hepatică (CH) NASH
Steatohepatită secundară
non-alcoolică NASH
Ficat gras non- (NASH)
alcoolic (NAFL)
Ficatul gras non-alcoolic este o afecțiune cu
evoluție imprevizibilă spre stadii avansate de boală
Ficat gras non-alcoolic
Fibroză avansată/ciroză
24% de-a lungul a 3-7 ani

Carcinom
2% de-a lungul a 8 ani hepato-celular ~8% de-a lungul
a 5 ani
44-64%
de-a lungul a 3-7
7% de-a lungul a 3-7 ani
ani

13% de-a lungul a 8 ani

21%-26% de-a lungul a 8 ani

Steatohepatită non-alcoolică
Perumpail BJ et al. World J Gastroenterol 2017 December 21; 23(47): 8263-8276
NAFLD - Evoluție relativ rapidă către stadii avansate

25 – 50% dintre pacienții cu NASH evoluează


către ciroză într-o perioadă de 8-13 ani

Ficat sănătos Ficat gras NASH Ciroză

Momentul oportun al intervenției

Perumpail BJ et al. World J Gastroenterol 2017 December 21; 23(47): 8263-8276


NAFLD crește riscul de deces prin boli cardiovasculare

evenimente CV letale la grupurile


Țesut adipos

aflate sub observație (%)


Proporția deceselor prin
X O creștere
2,14 3,2 de 3 ori a mortalității de
cauză cardiovasculară1

0,77

DZ2 NAFLD Non-NAFLD P<0,005


n=467 n=2857

65% risc crescut de a dezvolta atât evenimente cardiovasculare letale, cât și non-letale2
DZ2 – diabet zaharat tip 2; CVD – boli cardiovasculare

1) Zhou JJ et al. J Dig Dis. 2012; 13(3);153-60; 2) Friedman SL, et al. Nature Med. 2018;24:908-922
Știați că?

Un tratament eficient în stadiul precoce de boală ameliorează


prognosticul NAFLD/NASH?

1.Unele suplimentele alimentare sunt hepatotoxice?

Exercițiul fizic se asociază cu reducerea încărcării grase a ficatului chiar în


absența scăderii în greutate?
NAFLD - Management

Cuprinde

Scopul tratamentului Modificarea/adaptarea dietei


Scădere ponderală
Prevenția progresiei bolii hepatice Activitate fizică
Tratamentul comorbidităților Tratament farmacologic care
urmează principiile medicine
bazate pe dovezi, cu un
medicament
Tratamentul farmacologic hepatoprotector

Tratamentul farmacologic hepatoprotector cu agenți medicamentoși a căror eficacitate a fost


demonstrată în studii clinice (fosfolipide esențiale cu concentrație de 76% fosfatidilcolină) are
efecte benefice multiple (antioxidant, antiinflamator, antifibrogenetic, antiapoptotic și de
protecție membranară)

Pacienții cu boli cronice


hepatice, inclusiv
NAFLD, au așteptări
privind terapia
Medicament vs. supliment

(https://dexonline.ro). Licență (/licenta). Găzduire: Elvsoft (/spre/elvsoft)


Conţinutul suplimentelor alimentare în substanţe hepatoprotectoare

Fosfolipide:
LIPSA STANDARDIZĂRII 100; 400, FOSFOLIPIDE
750; 825 mg

Vitamine:
AMINOACIZI L ornitină Complex B,
L aspartat vitamina A,
B5, colina

Anghinare,
Armurariu, EXTRACTE
Turmeric, VEGETALE INSUFICIENŢA DOVEZILOR DE
Chimen etc. EFICACITATE ŞI SIGURANŢĂ
Alegeti un medicament

Toţi pacienţii cu afectare hepatica au asteptari


terapeutice si nu fac diferenta intre tipurile de
produse din farmacie

Doar medicamentele au efect terapeutic dovedit.


Fosfolipidele – termen general

“Fosfolipide” este un termen general, care descrie un grup de lipide


complexe cu o gamă largă de calităţi, compoziţii şi proprietăţi.
Fosfolipidele sunt o componentă de bază a aproape tuturor
membranelor celulare.
Fosfatidilcolina este fosfolipidul predominant din plasma sanguină,
reprezentând aproximativ 70% din totalul de fosfolipide din membranele
celulare.

Gundermann K. J. et al. Essential phospholipids in liver disease. Pharmacological reports 2011.63:643-659


Kuntz E & H-D Kuntz. Hepatology. Textbook and Atlas. 3rd Edition 2008. pp: 894-897
Essentiale® în tratamentul afecțiunilor hepatice

Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update


Karl-Josef Gundermann, Simon Gundermann, Marek Drozdzik, VG Mohan Prasad;
Clinical and Experimental Gastroenterology 2016: 9 105–117

Fosfolipide esenţiale = termen bine definit care descrie un extract standardizat, înalt purificat din seminţe de soia,
conţinând 72%-96% fosfatidilcolină.

Conţinutul de minim 72% fosfatidilcolină


este considerat necesar pentru terapia afecţiunilor hepatice.

Au fost analizate bazele de date: Medline, Embase, Cochrane Library (1988 and 2014).

Studiile care au inclus extracte nestandardizate sau cu un grad de purificare sub 72% de fosfatidilcolină au fost excluse
din recenzie.
Fosfatidilcolina - Superioritate funcțională

Karl-Josef Gundermann et al, Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update;Clinical and Experimental Gastroenterology 2016: 9 105-117.
Tipuri de fosfolipide

TIPURI DE FOSFOLIPIDE

A. DIACILGLICERIDE

1. Acid fosfatidic
Essentiale®:
2. Fosfatidiletanolamina
3. Fosfatidilcolina • O fracție specială de fosfatidilcolină bogată în
4. Fosfatidilserina acizi grași esențiali (EFA – 70% acid linoleic)
5. Fosfoinozitid • O mică cantitate de lisolecitină
(fosfatodilcolină cu doar un acid gras atașat)
B. FOSFOSFINGOLIPIDE
1. Sfingomieline

Corpul uman poate produce majoritatea lipidelor de care are nevoie, cu excepţia acidului linoleic şi a acidului α-
linoleic care trebuie obţinute din alimentaţie.
Aceşti acizi graşi sunt numiţi acizi graşi esenţiali (AGE).

Karl-Josef Gundermann et al, Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update; Clinical and Experimental Gastroenterology 2016:9 105–117.
Acţiunea fosfatidilcolinei

Fosfatidilcolinele sunt
indispensabile pentru
diferențierea celulară,
proliferarea și regenerarea
acestora, cât și pentru
transportul trans-
membranar al moleculelor.

Karl-Josef Gundermann – Activity of essential EPL from soybean in liver diseases, Pharmacological Reports 2011, 63, 643-659
Integritatea structurală a membranelor celulare – element
esenţial pentru buna funcţionare a celulelor

Membranele celulare-rol:
• Bariere de difuziune
Glicolipide
Lanţuri de carbohidraţi • Organite celulare dinamice implicate în:
Proteine globulare o Furnizarea mediatorilor intracelulari
(acid arahidonic, IP3)
o Transportul ionic
o Semnalizarea receptorilor
o Activitatea enzimelor
o Mişcarea celulară (limfocite T,
macrofage)
o Apărare: fagocitoză
Transportori de Fosfolipide o Procesele de endocitoză sau
proteine exocitoză

https://ro.pinterest.com/pin/531002612291665816/
Michael Ash BSc DO ND F.DipION+, Prof. Garth L. Nicolson, Ph.D. Mechanisms of Membrane Repair and the Novel Role of Oral Phospholipids
(Lipid Replacement Therapy®) and Antioxidants to Improve Membrane Function, 2011. https://www.clinicaleducation.org/resources/reviews/mechanisms-of-membrane-repair-and-the-novel-role-of-oral-phospholipids-lrt-and-antioxidants/
Peroxidarea lipidică la nivel mitocondrial duce la apoptoza hepatocitului

Membrana mitocondrială
internă este sensibilă la
Molecule
peroxidare datorită structurii
sintetizatoare de ATP nesaturate a fosfolipidelor.
Peroxidarea cardiolipinei
Matrice (specifică mitocondriilor)
Criste duce la creşterea
permeabilităţii celulare) şi la Mitocondriile produc
Ribozomi
eliberarea factorilor continuu anioni superoxidici
Granulei proapoptotici celulari. foarte reactivi ca produs
Membrana internă secundar al transportului de
mitocondrială electroni în timpul fosforilării
Membrana externă oxidative. Acești radicali liberi
mitocondrială ROS și RNS afectează
ADN
proteinele, lipidele și ADN-ul.
Peroxidarea lipidică la nivel mitocondrial duce la apoptoza hepatocitului

Molecule
sintetizatoare de ATP
Deteriorarea proteinelor din lanţul
Matrice de transport electronic stimulează
Criste producerea excesivă de ROS.
S-a arătat că autofagia (distrugerea
Ribozomi
programată a celulelor,
Granulei dependentă de fosfolipide) și
Membrana internă Membrana internă
mitofagia (distrugerea programată
mitocondrială mitocondrială a mitocondriilor) funcționează ca
Membrana externă Membrana externă senzori pentru moartea celulară.
mitocondrială mitocondrială
ADN
Fosfatidilcolina - Protecție antioxidantă

Are proprietăţi antioxidante și de captare a radicalilor liberi(2)

Protejează împotriva peroxidării lipidelor, inhibând


astfel stresul oxidativ și reducând injuriile celulare(3)

Scade producţia de peroxizi in vitro(4)

1. Scevola D, et al. Alim Nutr Metab 1990;11:7-27 2. Wang R, et al. Chin Med 2007;2:5 3. Takeshige U, et al. Hepatology 1996;24:240 4. Martelli A, et al. Med Sci Res 1989;17:995-6
Fosfatidilcolina - Protecție antioxidantă

Homeostazia
redox

ALȚI
Alte ENZIME
Cit. P450 O2 H2O2 ANTIOXIDANȚI
OH ROO surse
ROOH RO PROTEINE
HOCI ONOO AMINOACIZI
NADPH
GSH
oxidaza
SOD
Lipooxigenaza Transport GSH
electronic PEROXIDAZA
mitocondrial

Sha Li, Hor-Yue Tan, Ning Wang, Zhang-Jin Zhang, Lixing Lao, Chi-Woon Wong and Yibin Feng. The Role of Oxidative Stress and Antioxidants in Liver Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16(11), 26087-26124
Testarea efectului fosfolipidelor asupra produsției de ROS (cauzată de aportul de etanol) – s-a determinat
conținutul hepatic al peroxidurilor lipidice MDA și 4-HNE (4 hidroxinoneal):

au diminuat inducerea enzimelor AOX generatoare de ROS și NADPH oxidaza NOX-2;


au atenuat creșterile în NOX-4;
nu au influențat expresia enzimelor eliminatoare de ROS: Cu, Zn-superoxid dismutaza (SOD),
Mn-SOD, catalază și glutation peroxidaza, sau activitatea SOD și GPx;
nu au avut impact asupra activității conținutului de glutation S-transferaz;
au redus stresului oxidativ derivat din etanol prin inhibarea supraexprimării enzimelor
generatoare de ROS;

Okiyama W, Tanaka N, Nakajima T, Tanaka E, Kiyosawa K, Gonzalez FJ, Aoyama T. Polyenephosphatidylcholine prevents alcoholic liver disease in PPARalpha-null mice through attenuation of increases in oxidative stress. J Hepatol. 2009
Jun;50(6):1236-46. doi: 10.1016/j.jhep.2009.01.025.
Rolul fosfatidilcolinei în NAFLD

+
Reducerea
inflamaţiei
Creşte permeabilitatea
lisosomală Scăderea
Îmbunătăţirea procesului de
funcţiei
Creşterea sintezei fibroză
mitocondriale
hepatice a aciz lor
graşi
Scăderea
stresului
Acizi graşi oxidativ Normalizarea
liberi răspunsului
imun
Stimularea
LIPOGENEZEI Refacerea
hepatocitului

https://www.genengnews.com/news/obesity-takes-the-brakes-off-neurological-mechanism-that-stops-oveating/
Rolul acizilor grași din fosfatidilcolină

Kuntz E & H-D Kuntz. Hepatology. Textbook and Atlas. 3rd Edition 2008. pp: 894-897
Rolul acizilor grași din fosfatidilcolină
Fosfatidilcolina biodisponibilitate superioară, de peste 90%

SILIMARINA
• Biodisponibilitate
redusă: absorbție
FOSFATIDILCOLINA după administrare
• Similară fosfolipidelor endogene orală 23-47%2
=> capacitatea de a se integra
rapid în membrane1
+ acizi grași polinesaturați

1. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Droździk M. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59


2. Nitin Dixit et al, Sylimarin,: A review of pharmacological aspects and bioavailability enhancement approachs
Nivel plasmatic al silibinei ca atare sau în asociere cu fosfatidilcolină

Méndez-Sánchez et al. Superior silybin bioavailability of silybin–phosphatidylcholine complex in oily-medium soft-gel capsules versus conventional silymarin tablets in healthy volunteers. BMC Pharmacology and Toxicology (2019) 20:5
https://doi.org/10.1186/s40360-018-0280-8
Essentiale® - în tratamentul afecțiunilor hepatice

Fosfolipidele esenţiale:
- au concentrație de 76% fosfatidilcolină
- au un mod clar de acţiune,
- au eficacitate clinică dovedită
- sunt lipsite de toxicitate.

Influenţează funcţiile celulare membrano-dependente:


Efect antiinflamator
Efect antioxidant
Efect antifibrogenic
Efect antiapoptotic
Efect de protecţie membranară

Durată tratament: minim 3 – 6 luni

Karl-Josef Gundermann et al, Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update; Clinical and Experimental Gastroenterology 2016:9 105–117
Essentiale® - mecanism de acțiune dovedit în studii clinice

Număr de studii
Refacerea membranei celulare si creșterea fluidității acesteia 5

Îmbunătăţirea funcţiilor metabolice membrano-dependente 18

Reducerea reacţiilor perioxidative prin inhibarea formării de radicali liberi 33


Scăderea citolizei, îmbunătăţirea capacităţii de detoxifiere și de sinteză a
10
ficatului

Ameliorarea proprietăţilor imune 8

Stimularea regenerării 4
Modularea metabolismului lipidic: diminuarea / abolirii infiltrării grase și
19
necrozei hepatocitelor

Inhibarea fibrogenezei 17

Karl-Josef Gundermann – Activity of essential EPL from soybean in liver diseases, Pharmacological Reports 2011, 63, 643-659
Fosfatidilcolina (DLPC) din Essentiale® regenerează
membrana hepatocitară afectată

Reface metabolismul și procesele enzimatice hepatocitare


pentru a restabili funcția hepatică
DLPC Stimulează regenerarea hepatocitară pentru a
reface și menține integritatea hepatică

Protejează ficatul împotriva compușilor toxici restabilind


și menținând capacitatea de reacție a ficatului

Karl-Josef Gundermann – Activity of essential EPL from soybean in liver diseases, Pharmacological Reports 2011, 63, 643-659
Rezumate clinice cu Essentiale®

248 studii clinice:

46 single blind

21 double blind Doza orală: 525-6000 mg/zi, cu preponderență


193 au combinat criteriile subiective, aspecte
1800-2700 mg/zi
chimice si date biochimice
Durata administrării: de la câteva săptămâni – 5 ani
44 studii au redus histologia

5 studii includ si microscopie electronica


18 studii nou-nascuti si copii

Essentiale: doza zilnică aprobată: 1800 mg pe zi (600 mg de 3 ori pe zi)

Karl-Josef Gundermann – Activity of essential EPL from soybean in liver diseases, Pharmacological Reports 2011, 63, 643-659
Essentiale® -Afecțiuni hepatice urmărite în studii clinice

1. Ficatul gras non-alcoolic, steatohepatită non-alcoolică, steatofibroza non-alcoolică

2. Hepatită cronică de diferite etiologii VHB si VHC

3. Hepatite toxice: alcool, tuberculoza, medicamente

4. Ciroza hepatică – encefalopatie hepatică (studii ne-inclusive și studii in desfășurare)

5. Hepatită acută virală A; virală B

Karl-Josef Gundermann – Activity of essential EPL from soybean in liver diseases, Pharmacological Reports 2011, 63, 643-659
Essentiale® - Medicină bazată pe dovezi
Essentiale® - îmbunătățește funcția și structura hepatică

TRANSAMINAZE ECOGRAFIE
Reducerea semnificativă a enzimelor >60% dintre pacienți cu
hepatice îmbunătățirea aspectului ecografic
56.5
ALT
35.2
90.2
39
AST
26.5
51
38.2
Gamma-GT
27.5

0 10 20 30 40 50 60 0 20 40 60 80 100
Dupa tratament Inainte de tratament Treatment Control

Sas et al, 2013; Yin and Kong, 2000; Gonciarz et al, 1988
ESSENTIALE® - îmbunătățește profilul lipidic și structura hepatică

PROFIL LIPIDIC
Îmbunătățirea semnificativă a profilului HISTOLOGIE
lipidic Îmbunătățirea aspectului
histologic
6.61
Colesterol total
5.63

3.33
Trigliceride
2.47 47%

3.88
LDL
2.85
29%
0.83
HDL
1.72

0 1 2 3 4 5 6 7 0% 10% 20% 30% 40% 50%


Inainte de tratament Dupa tratament Essentiale Control

Sas et al, 2013; Yin and Kong, 2000; Gonciarz et al, 1988
Essentiale® - Esenţial în tratamentul NAFLD

EXTRACT
NATURAL
EXTRACT
EXTRACT
NATURAL
NATURAL

2 capsule x 3 ori /zi 1 capsulă x 3 ori /zi


Minim 3 – 6 luni
Refacerea functiei hepatice este un proces de durata, care trebuie sustinut atat de modificarea stilului
de viata cat si de mentinerea tratamentului protector hepatic, pentru a avea rezultate semnificative.1, 2

Steatoză Ficat sănătos

1 3 6 Luni de tratament

ALT ALT steatoză


steatoză
AST AST fibrinogeneză

1. Dajani A, et al. Essential phospholipids as a supportive adjunct in the management of patients with NAFLD. Arab J Gastroenterol. 2015;16:99-104; 2. Patel PJ, et al. Multimorbidity and polypharmacy in diabetic patients with NAFLD. Medicine. 2017;96:26.
Rezultate: după 1 lună de tratament cu Essentiale®

Valori medii ale transaminazelor ALT și AST


• Fosfatidilcolina reduce nivelul ÎNAINTE DE EPL DUPĂ EPL
transaminazelor după prima
100
lună de tratament1 98
80 92
60 †p<0.01

U/L
vs
• S-a observat în continuare Inainte de Essentiale®
40
reducerea transaminazelor,
20 35† 38†
dacă tratamentul este
menținut (până la cel puțin 6 0

luni)2 ALT AST ALT AST


n=30 n=30 n=30 n=30

EPL – fosfolipide esentiale cu conținut de 76% fosfatidilcolină (Essentiale®)

1. Liang H. Discussion of treatment of fatty liver using polyene phosphatidyl choline capsules. Chin Med Factory Mine. 2006;19(3):207–208. 2. Maev IV, et al. Real-world comorbidities and treatment patterns among patients with non-alcoholic fatty liver disease receiving
phosphatidylcholine as adjunctive therapy in Russia. BMJ Open Gastro. 2019;6:e000307.
Rezultate: după 3 luni de tratament cu Essentiale®

Îmbunătățirea imaginii ecografice

EPL CONTROL
• Ecografia a evidențiat reducerea 100
steatozei după 3 luni de tratament cu Îmbunătățire

fosfatidilcolină1 80 la

Total effective rates (%)


90.2%
60
dintre pacienți

• Studiile pe termen lung cu 40


p<0.05 Îmbunătățire
cu
fosfatidilcolină evidențiază faptul că 2 puncte 51%
20
reducerea steatozei este semnificativă Îmbunătățire cu
daca tratamentul este menținut2 0
1 punct

n=125 n=60
EPL – fosfolipide esentiale cu conținut de 76% fosfatidilcolină (Essentiale®)

1. Yin D, Kong L. Observation for curative effects of Essentiale® in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus. Med J Qllu. 2000;15:277-8; 2. Maev I, et al. Effectiveness of phosphatidylcholine in alleviating steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease and
cardiometabolic comorbidities (MANPOWER study). BMJ Open Gastro. 2020;7:e000341.
Rezultate: după 6 luni de tratament cu Essentiale®

Modifcări în ecostructura hepatică și a


semnelor de ficat gras

• Essentiale® a
Valori medii ale
Semne de ficat gras transaminazelor

demonstrat după 6 luni Scădere


Înainte de tratament După tratament
de tratament că: la 81.6% 100
(93/114)
dintre pacienți 80
p=0.02
p<0.05

U/L
– Inhibă fibroza și reduce
60
p=0.04
40 56
steatoza1 Ecostructură hepatică
20
39
35
26
– Reduce nivelul de Îmbunătățire 0

transaminaze1 la 66.4%
ALT AST ALT AST

(101/152)
dintre pacienți
p=0.02

1. Sas E, et al. Beneficial influence of polyunsaturated phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical study. J Hepatol. 2013;58:S549-S566.
Evidențe clinice cu Essentiale® ca tratament adjuvant al NAFLD

Studiu prospectiv, randomizat, controlat


Pacienți (N=324): normoponderali cu NAFLD sau
NAFLD cu comorbidități (T2DM, hiperlipidemie)
Tratament: EPL 1,800 mg/zi primele 6 luni, apoi 900 mg următ 48 săpt
După 18 luni
IU/l După 6 luni Îmbunătățire ecografică la:
 29.2% pacienți cu NAFLD
 23.4% pacienți cu NAFLD + T2DM
 20.2% pacienți cu NAFLD + hiperlipidemie

Îmbunătățire a LSM la: Chol.


 14.2% pacienți cu NAFLD
ALT ALT AST AST AST AST
 26.2% pacienți cu NAFLD + T2DM

NAFLD T2DM Hiper- NAFLD T2DM Hiper-


 20.2% pacienți cu NAFLD + hiperlipidemie
normoponderali lipidemie normoponderali lipidemie

ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate transaminase; EPL, essential phospholipids; LSM, liver stiffness measurement; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; T2DM, type 2 diabetes mellitus
Siguranță pe termen lung.....

În general, tratamentul cu Essentiale® este bine tolerat. Nu s-a observat


necesitatea reducerii dozelor sau a întreruperii tratamentului în urma
administrării pe termen lung

Nu s-au înregistrat efecte toxice în urma utilizării fosfolipidelor esențiale


(fosfatidilcolină) pe termen lung.

Karl-Josef Gundermann et al, Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update; Clinical and Experimental Gastroenterology 2016: 9 105–117; Zhang et al. Chin J Pharmacoepidemiol.1995
TEME DE LUAT ACASĂ

Pacienții cu comorbidități: obezitate, diabet, dislipidemie au și ficat gras în proporție de 60 - 80%

Toţi pacienţii cu afectare hepatică au așteptări terapeutice și nu fac diferența între tipurile de
produse din farmacie

Medicaţia de protecție hepatică cu Essentiale®, corect indicată, prin care se urmărește:

Ameliorarea funcțiilor hepatice: scăderea citolizei, excreție, detoxifiere, sinteză

Stimularea regenerării
Inhibiția procesului fibrogenetic
Modularea metabolismului lipidic, infiltarea grasă a hepatocitului și necroza
diminuată sau abolită