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TRABAJOS DE REVISIÓN
PROTECCIÓN MIOCÁRDICA
DR. ALBERTO P. SABBATINO MANCILLA
A pesar de los grandes avances en biología Durante años se nos ha enseñado la trascen-
molecular y en el entendimiento de los procesos dencia del balance perfecto entre aporte y de-
patológicos que en las últimas dos décadas han manda de O 2 para el miocardio con sus
permitido el desarrollo de más y mejores dro- determinantes clásicas de precarga, poscarga,
gas, la morbimortalidad de origen cardiovascu- frecuencia cardíaca y contractilidad, de manera
lar sigue liderando las cifras, implicando que que el insuficiente aporte de O2 en relación a la
hay todavía un largo camino para traspasar di- demanda debe conducir a isquemia. Así, fueron
cho conocimiento al área clínica. muchos los trabajos que trataron de mostrar la
En EEUU, el 20% del total de las muertes se relación casi directa entre alteraciones hemodi-
debe a enfermedad coronaria y en el Reino Uni- námicas e isquemia o infarto en el perioperato-
do, el 60% de los pacientes que mueren como rio y así también se enfatizó la importancia de
complicación postoperatoria, son portadores de contar con índices clínicos de perfusión miocár-
enfermedad coronaria, lo que nos permite con- dica que nos pudieran advertir del riesgo de is-
cluir que es la isquemia miocárdica la causa más quemia. Ninguno de ellos desafortunadamente
importante de producción de daño cardíaco1. tuvo buena correlación clínica.
La importancia de limitar el daño isquémico La enfermedad ateroesclerótica genera dos ti-
y/o de reperfusión, es conocida desde hace más pos de obstrucción coronaria, fijas y dinámicas.
de tres décadas. Braunwald en 1971, propuso la Más del 75% de todas las estenosis coronarias
idea de que se podía limitar la extensión del in- corresponden a lesiones excéntricas y de com-
farto miocárdico2,3, dado que éste no está prede- portamiento dinámico, en las cuales la función
terminado al momento de la oclusión coronaria y endotelial juega un papel preponderante a través
que podía ser modificado por manipulaciones te- de la liberación de sustancias vasoactivas regu-
rapéuticas. Desde esa fecha innumerables estra- lando de éste modo, el tono vascular y la coagu-
tegias, pre y posisquemia, han sido desarrolladas labilidad local en relación a la placa. Son éstas
y probadas en cientos de estudios para “prote- las causantes principales de angina inestable e
ger” al miocardio del daño isquémico, casi siem- IAM, constituyendo un tipo de angina que po-
pre evaluado como limitación del tamaño del dríamos llamar por déficit de aporte de O2 y en
infarto. Pocas de ellas, sin embargo, han demos- las que sin que exista obstrucción coronaria críti-
trado efectividad y reproducibilidad durante el ca permanente, la caída del flujo es súbita y por
episodio isquémico, a excepción de la reperfu- complicación aguda y trombosis de la placa ate-
sión precoz, siendo hoy la meta estándar del tra- romatosa. Las estenosis coronarias fijas en cam-
tamiento intrahospitalario. bio, son fundamentalmente concéntricas y son
responsables de la angina estable o de ejercicio y
en las que la aparición de isquemia se debe fun-
damentalmente al aumento de la demanda de O2
en presencia de un flujo constante (Figura 1).
En el corazón sano, el estímulo simpático
Hospital DIPRECA cardíaco resulta en aumento de contractilidad,
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frecuencia cardíaca y presión sanguínea, llevan- vaso del que depende un territorio amenazado
do a un marcado aumento de flujo coronario por 15 minutos o más, donde se manipula drás-
mediado metabólicamente por el endotelio, ticamente la presión arterial y la frecuencia car-
compensando el efecto directo del estímulo díaca y se altera la geometría ventricular
simpático que es de vasoconstricción. Por otra modificando precarga y poscarga, no se produz-
parte, la estimulación vagal lleva a la bradicar- ca un infarto de este territorio.
dia, disminución de contractilidad y caída de la
presión sanguínea resultando en una disminu-
ción del consumo de O2 y subsiguiente dismi- RESPUESTA MIOCÁRDICA A LA ISQUEMIA
nución del flujo coronario por vasoconstricción.
Sin embargo, de mantenerse el metabolismo Isquemia
miocárdico constante, se produce vasodilata-
ción coronaria al igual que durante inyección La extensión y grado de injuria producida
coronaria directa de acetilcolina cuando el en- por un episodio isquémico es altamente varia-
dotelio está intacto. ble, dependiendo de la temperatura, demanda
La disfunción endotelial producto de la en- energética y flujo colateral a la región afectada,
fermedad ateroesclerótica, con su depósito de sin embargo, los eventos que ocurren al interior
lipoproteínas y calcio, junto con la inflamación del miocito y el comportamiento mecánico del
crónica, altera completamente la respuesta en- miocardio han sido relativamente bien estable-
dotelial al estímulo neurovegetativo, producién- cidos a través de estudios en preparaciones ex-
dose vasoconstricción excesiva en respuesta perimentales y modelos de corazón intacto.
tanto al estímulo simpático como parasimpáti- El mayor daño y progresión que ocurre du-
co, respuesta que es mediada por receptores rante isquemia regional, comparado con el de
muscarínicos a acetilcolina. isquemia global, se supone debido a las diferen-
Entonces, los conceptos sobre mecanismos cias encontradas en el consumo de O2. El mio-
de producción de isquemia son bastante más cardio afectado regionalmente, aunque tiene un
multifactoriales que la simple relación de aporte consumo de O2 menor que el miocardio normal,
y demanda en el contexto de lesiones coronarias es aproximadamente 4 veces mayor que en el
fijas, y en los que el endotelio es el actor funda- caso de isquemia global (10,2 ml/100 gr de teji-
mental con su actividad modulatoria neuroen- do vs 2,7 ml/100 gr de tejido) lo que tiene im-
docrina. Esto explicaría por qué, en el contexto plicancia directa en el grado de tolerancia a la
de la cirugía de bypass coronario sin circulación isquemia. En corazón intacto, por ejemplo, des-
extracorpórea, en que se opera sobre un corazón pués de 45 minutos de isquemia global seguido
latiendo, en que se ocluye intencionalmente el de reperfusión, se reduce la función sistólica en
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50 a 60% sin evidencias de destrucción celular. Vale la pena hacer notar que aunque se ha
El mismo período de isquemia regional en cam- tratado de correlacionar la disfunción contráctil
bio resulta en un infarto miocárdico con disfun- con el déficit de ATP, numerosos estudios no
ción ventricular significativa. muestran relación directa y más bien apuntan a
Después de la oclusión de una arteria corona- la velocidad de reposición a través de la medi-
ria, se suceden rápidos cambios fisiológicos y me- ción de consumo de O26,7.
tabólicos. Así, sólo bastan 8 segundos de
reducción de flujo, para el cambio de metabolis- Reperfusión
mo energético aeróbico a glicólisis anaeróbica,
tiempo de consumo del O2 almacenado en oxihe- Tan pronto el flujo sanguíneo es restaurado,
moglobina4,5. Simultáneamente la contracción se vuelve al metabolismo aeróbico y al rescate
ventricular se hace menos efectiva, el potencial de de los miocitos amenazados. Se desarrolla in-
membrana disminuye y aparecen los cambios tensa hiperemia, alcanzando su máximo a los 5-
electrocardiográficos. De los fosfatos de alta ener- 7 minutos, retornando a lo normal 15 a 20
gía, el creatinfosfato disminuye rápidamente, re- minutos después8,9, y liberándose, sin embargo,
duciéndose a sólo 10% a los 30 segundos de una gran cantidad de radicales libres de O2 que
isquemia. El ATP tisular disminuye más lentamen- se asocia a importante edema mitocondrial y ce-
te, encontrádose aún el 25 a 30% de los niveles lular (Figura 2B).
iniciales en las últimas etapas de la fase reversible Los cambios electrocardiográficos desapare-
(15 a 30 minutos) y se comienza a acumular ADP. cen 1 a 2 minutos después de la reperfusión y
La glicolisis anaeróbica utiliza sustratos pro- aumenta la cantidad disponible de ATP a partir
ducto de glicogenolisis, generando lactato que de los niveles citoplasmáticos previos de ADP y
junto a H+ se acumulan y son responsables de AMP. El lactato disminuye por remoción y por
la caída del Ph intracelular a 5,8-6, a los 10 mi- oxidación a CO2 y H2O retornando el Ph a lo
nutos de cese de flujo sanguíneo, así como del normal dentro de los 2 minutos siguientes.
aumento de carga osmótica que lleva a edema Los más importantes mecanismos de daño
intracelular. Finalmente las alteraciones de por reperfusión6,7, corresponden a:
membrana se intensifican con la consiguiente a) alteración de la homeostasis del calcio
acumulación de Na+ y aumento del Ca+ intra- intracelular
citoplasmático y mitocondrial con pérdida sig- b) presencia de neutrófilos
nificativa del pool de nucleótidos (ATP, ADP, c) radicales libres y
AMP y Adenosina) (Figura 2A). d) edema
Figura 3.
el grado de protección conferida va desde 25% riormente entre 12 y 24 h y por uno o dos días,
a incluso 90% en la reducción del tamaño del en lo que se ha llamado precondicionamiento
infarto en modelos animales21,24,25. Wu, por tardío, dejando una ventana de “desprotección”
ejemplo, reportó una disminución significativa entre la etapa precoz y ésta última. Ya que am-
de fibrilación ventricular después del declam- bas formas son producidas por el mismo estí-
peo aórtico en by-pass coronario, en pacientes mulo y que en ambas se ha demostrado la
con precondicionamiento isquémico (48,8% vs participación de adenosina, norepinefrina, CPK
79,1%) y una menor incidencia de arritmias y canales de KATP en la cascada de señalización,
ventriculares en el postoperatorio26. es que se ha pensado que el primero sería indu-
Durante angioplastía coronaria, se observa cido por mecanismos de defensa existentes y el
claramente que sucesivas oclusiones causan tardío implicaría la síntesis de nuevas proteínas
menores cambios del segmento S-T y menor como componentes de la cadena de señaliza-
angina. Esto último, junto con el antiguamente ción celular.
descrito fenómeno de “warm up” que consistía
en la aparición de menor angor en pacientes an- Mecanismos de precondicionamiento
ginosos, si estos se ejercitaban previamente, Evidentemente la comprensión del mecanis-
constituyen otra forma clínica de la observación mo molecular intracelular es todavía incomple-
de precondicionamiento isquémico27. to, aunque mucho se ha avanzado (Figura 4). La
El fenómeno de protección por precondicio- presencia de un estímulo isquémico gatilla un
namiento se presenta inmediatamente y dura complejo mecanismo de señalización intracelu-
por alrededor de 2 a 3 horas, apareciendo poste- lar, en la que participan mediadores como ade-
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Figura 4.
Figura 5.
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nario en áreas isquémicas, efecto inótropo nega- nos estudios incluso neurológicas. Los meca-
tivo que disminuye la demanda de oxígeno y el nismos por los cuales este efecto se produce
estímulo de receptores A1 y A3 envueltos en apuntaron originalmente a la conocida capa-
precondicionamiento44. cidad de bajar los niveles de colesterol LDL y
por ende la estabilización de la placa atero-
Opioides matosa, causante de IAM en territorios sin
Morfina, fentanil y remifentanil producen circulación colateral. Sin embargo, se necesi-
precondicionamiento miocárdico mediante re- ta de varias semanas para lograr este efecto,
ceptores ∂ y κ, no teniendo participación los re- por lo que el cambio de composición de la
ceptores µ. De igual forma los antagonistas, placa ateromatosa no explica del todo la me-
revierten este efecto. nor mortalidad en pacientes con ingesta de
corto plazo. Naghavi47,48 mostró que uno de
Otras drogas los factores de desestabilización es la infla-
Calcio, agonistas α1 y β1, e incluso sindena- mación y las estatinas, dentro del llamado
fil, se sabe producen precondicionamiento mio- efecto pleiotrópico, disminuyen la inflama-
cárdico y protección endotelial contra el daño ción al reducir la expresión de citokinas pro-
isquémico. inflamatorias, adhesión molecular y niveles
de PCR. También se ha descrito aumento de
Prevención de isquemia por otras drogas producción endotelial de óxido nítrico que
junto a la disminución de la producción de
Betabloqueadores endotelina-1 y ROS, inducen un estado anti-
Son las únicas que han demostrado reduc- trombótico.
ción del riesgo de isquemia e IAM usadas profi- Faltan sin duda estudios que demostrada-
lácticamente en pacientes con riesgo mente justifiquen el uso agudo preoperatorio de
cardiovascular elevado y disminuyen la mortali- estatinas, pero existe una fuerte tendencia a
dad de origen cardíaco, en el perioperatorio de pensar que no está lejos la demostración de ta-
cirugía no cardíaca. La evidencia hasta ahora les evidencias, tomando en cuenta que es proba-
parece cuestionar su utilidad en pacientes some- ble la potenciación con el uso de
tidos a cirugía general con riesgo bajo. betabloqueadores.
Hasta ahora es claro que la utilización de
Agonistas α2 tanto betabloqueadores como estatinas, no sólo
La clonidina es el ejemplo más conocido de reducen el riesgo cardiovascular y la mortalidad
esta familia de drogas, en que su acción se ejer- perioperatoria sino también pueden mejorar la
ce básicamente reduciendo el nivel de actividad sobrevida a largo plazo50.
simpática por estímulo directo de receptores α2
centrales, produciendo además efectos sedantes Estrategias de protección miocárdica en
con mínima depresión respiratoria como es el Cirugía Cardíaca
caso de dexmedetomidina. Stevens, en un meta-
análisis mostró como mivazerol y clonidina, Las alteraciones fisiológicas que se produ-
disminuyen el riesgo de isquemia y muerte car- cen en el postoperatorio de cirugía cardíaca se
diovascular en forma significativa de 2,3% a deben como consecuencia de la isquemia y re-
1,1%45. Por otro lado, en el estudio multicéntri- perfusión miocárdica que inevitablemente se
co europeo EMIT, mivazerol redujo las compli- ocasionan para poder operar en un campo qui-
caciones cardíacas en pacientes sometidos a rúrgico seco e inmóvil, condiciones elementales
cirugía vascular46. para realizar una cirugía tan precisa en forma
óptima.
Estatinas La circulación extracorpórea, los cambios
Abundante evidencia apunta a que el uso de la geometría cardíaca y principalmente el
de estatinas disminuye complicaciones y paro cardíaco isquémico, hacen que se requie-
muerte de origen cardiovascular49 y en algu- ran métodos y estrategias de protección mio-
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cárdica que minimicen el daño que ocurrirá tico menores de dos horas, indirectamente se
por inflamación, hipoperfusión e isquemia di- observa mejor preservación del miocito y fun-
fusa. ción endotelial53.
Bigelow en 195051, indujo paro cardíaco
sólo con hipotermia. Melrose en 195552, de- Temperatura
mostró que el paro cardíaco en diástole, se po- El gasto energético cardíaco está condicio-
día inducir con potasio en altas concentraciones nado por el trabajo mecánico, el mantenimiento
y que esto disminuía el consumo de O2 durante y reparación celular y la temperatura, siendo el
este período. El concepto de cardioplegia como primero responsable de la mayoría de éste. De
forma de protección miocárdica fue introducido manera que el paro cardíaco con corazón vacío
por Lamb en 1958 y Gay utilizó por primera y en diástole disminuye el consumo de O2 en
vez una solución hiperkalémica en clínica para alrededor de 90%. La adición de hipotermia, 28
proteger el corazón en paro diastólico. Hearse a 30 grados, no condiciona un ahorro extra de
perfeccionó la composición de la cardioplegia, mas de 2 a 3%. Por otra parte, la hipotermia fa-
agregando a la hiperkalemia, magnesio, procaí- vorece la protección contra la isquemia pero
na e hipotermia para minimizar el daño isqué- empeora el daño por reperfusión, además de las
mico64. alteraciones negativas sistémicas.
Buckberg y Weisel, llevaron a cabo en las Lo anterior dio base al planteamiento de que
últimas décadas, líneas de investigación en las podría inducirse el paro con solución hiperkalé-
que pusieron énfasis en el tipo de cardioplegia, mica pero mantenerse con infusión continua de
cristaloídea o sanguínea, la forma de infusión, cardioplegia caliente (32 a 37 grados) en vez de
anterógrada o retrógrada, la temperatura, calien- intermitente y fría. Así, en 1994, se publicó un
te o fría y finalmente en la conveniencia de usar trabajo multicéntrico randomizado54 que de-
aditivos. mostró que aunque la mortalidad no cambiaba,
Los objetivos fisiológicos de la protección había menor IAM no Q y menor alza enzimáti-
miocárdica durante el período de isquemia son ca con cardioplegia caliente continua versus fría
la preservación de los depósitos de ATP, la mi- intermitente, aunque también se reparó en la
nimización de la acidosis y metabolismo anae- importancia de la vía de entrega de cardioplegia
róbico y la disminución del incremento de para evidenciar estas diferencias.
calcio intracelular. Durante la reperfusión en Otros grupos en cambio55, han reportado
cambio, los objetivos son evitar el daño endote- mayor consumo de O2 con aumento de la resis-
lial, la necrosis celular y la apoptosis, producto tencia vascular coronaria y mayor producción
de la aparición de ROS llevados por la sangre de lactato con cardioplegia caliente continua
oxigenada. dada por vía retrógrada versus tibia (28 a 32
grados), de modo que pareciera haber consenso
Tipo de cardioplegia en recomendar inducción caliente o tibia segui-
Podríamos decir que es unánime la opinión da de mantención fría intermitente con clampeo
respecto de la ventaja de cardioplegia sanguí- aórtico largo.
nea sobre cristaloídea. Como ventajas se men-
ciona cierta capacidad buffer, ligeramente Vía de administración
hiperosmolar (menor edema), mejor transporte Esta puede ser anterógrada, en la raíz de la
de O2 y nutrientes y eliminadora de radicales aorta como ocurre durante cirugía coronaria o
libres. La desventaja pudiera ser la aparición directamente en los ostium coronarios derecho e
de obstrucción por aglutinamiento de glóbulos izquierdo cuando se abre la raíz aórtica como
rojos en la microcirculación. La diferencia clí- en el caso de cirugía valvular aórtica. La vía re-
nica se observa en pacientes con mala función trógrada en la que la infusión de cardioplegia se
ventricular, en los que se observa menor IAM hace a través de una cánula en el seno corona-
postoperatorio, menor síndrome de bajo débito rio, se usa cada vez más a menudo y su utilidad
y menor mortalidad. En pacientes con buena es máxima en lesiones de tronco o lesiones muy
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